Коротколанцюгові жирні кислоти як продукти метаболізму мікрофлори кишечника

Численними дослідженями було встановлено, що в процесі травлення за участю мікрофлори товстої кишки утворюються низькомолекулярні метаболіти: гази (Н₂, СО₂, СН₄, NН₃, NО), амінокислоти (ß-аланін, γ-аміномасляна, глутамінова, ɛ-амінокапронова), циклічні нуклеотиди (цАМФ, цГМФ), монокарбонові кислоти (оцтова, пропіонова, ізомасляна, валеріанова, ізовалеріанова, капронова, ізокапронова), дикарбонові кислоти (бурштинова), оксикислоти (молочна) [4, 50, 51, 55].

Із них в кількісному відношенні переважають коротколанцюгові жирні кислоти (КЖК) з довжиною ланцюга С₂-С₆, що можна пояснити низьким вмістом кисню в товстій кишці і невеликою глибиною окиснення моносахаридів та інших субстратів.

Вперше КЖК були виявлені у фекаліях людини в 1878 році. У 1912 році висловлено припущення про їх вплив на скорочувальну здатність і секреторну активність товстої кишки під їх впливом. У 1944 році розпочато вивчення всмоктування КЖК з кишечника тварин. Однак, тільки протягом останніх 20 років були вивчені процеси всмоктування і метаболізму КЖК у людини.

В даний час КЖК відносять до біохімічних маркерів симбіозу мікроорганізмів, що населяють кишечник, і організм людини [2, 51].

В результаті численних досліджень було встановлено, що КЖК утворюються при зброджуванні вуглеводів (крохмаль, олігосахариди) анаеробними бактеріями, як головної так і умовнопатогенної мікрофлори (біфідобактерії, пропіонобактерії, бактероїди, фузобактерії, клостридії, пептострептококи, лактобацили, еубактерії та ін.).

При розщепленні вуглеводів утворюються оцтова (ацетат), пропіонова (пропіонат) і масляна (бутират) кислоти [68]. Ізобутират, ізовалеріат і 2-метилбутират утворюються з амінокислот (валін, лейцин та ізолейцин, відповідно), які також є важливим джерелом КЖК для людини. Слід відзначити, що 30% білків у кишечнику перетворюються в КЖК. Вони утворюються також при розпаді ліпідів і нуклеїнових кислот. Вихідними субстратами бродіння є також глікопротеїди слизу, речовини глікокаліксу клітин епітелію, відмерлих і відокремлених від основного шару клітин епітелію і «залишкові» білки.

Важливо відзначити, що кожна КЖК утворюється при зброджуванні субстрату бактеріями певного виду, що дозволяє судити про функціональну активність конкретних представників кишкової мікрофлори (табл.1.1) [2, 13].

В даний час ступінь продукування КЖК в кишечнику людини і фактори, що впливають на цей процес, остаточно не з'ясовані. Ряд досліджень продемонстрували, що ступінь утворення КЖК залежить від типу субстрату (особливостей харчового раціону), часу транзиту харчової маси по шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Так, найбільша кількість КЖК утворюється при зброджуванні важко перетравлюваних харчових волокон, наприклад, пшеничних висівок. Встановлено також, що для отримання 200-400 ммоль КЖК в кишечнику людини при вживанні їжі європейської кухні повинно розщеплюватись 30-60 г вуглеводів і 10 г білків. Виявлено, що утворення КЖК в порожнині кишечника має регіонарні відмінності. Утворення КЖК з нерозгалуженим ланцюгом найінтенсивніше відбувається в проксимальних відділах товстої кишки, де концентрація поживних речовин, а, отже, і розвиток, і ферментативна активність мікрофлори, максимальні.

Таблиця 1.1

Мікроорганізми кишечника, які утворюють коротколанцюгові жирні кислоти

Близько 95% КЖК, які продукуються в кишечнику абсорбуються колоноцитами і використовується самим організмом. Ha сьогоднішній момент існують дві основні гіпотези трансепітеліального транспорту КЖК: існування КЖК / НСО₃ каналів (аніонний обмін) або пасивна дуфузія КЖК після гідрування їх аніонів протонами водню.

КЖК забезпечують багатофакторний вплив на фізіологію клітин кишечника. Всмоктуючись і утилізуючись в епітеліоцитах в рамках циклу Кребса, КЖК беруть участь у кількох метаболічних процесах [11]:

- утворення СО₂ з бутирату;

- пропіонат як субстрат для глюконеогенезу;

- ацетат та бутират субстрати для ліпогенезу та кетогенезу;

- участь у синтезі амінокислот;

- інгібування синтезу холестеролу.

КЖК значною мірою забезпечують енергетичні потреби клітин епітелію товстої кишки (до 95% в дистальних відділах кишки): бутират є основним нутрієнтом епітеліоцитів товстої кишки і забезпечує їх киснем більше, ніж глюкоза і глютамін через мікроциркуляторне русло. При цьому з бутирату утворюється основна частина СО₂, який є важливим регулятором абсорбції натрію на мембранному рівні. В проксимальних відділах товстої кишки останній процес є КЖК-залежним, а в дистальних відділах абсорбція натрію регулюється альдостероном.

КЖК включаються в процеси ліпогенезу і кетогенезу, утворення амінокислот в колоноцитах. Зменшуючи ефективний осмотичний тиск кишкового вмісту, підвищуючи всмоктування води та електролітів, КЖК сприяють збереженню калорій. КЖК (в основному бутират) відносяться до важливих факторів росту і диференціювання колоноцитів: пригнічують проліферацію і стимулюють диференціювання. Бутират впливаючи на експресію генів і змінюючи ультраструктуру клітин кишечника, впливає на молекулярні і клітинні маркери диференціювання клітин. Численні дослідження показали, що масляна кислота може запобігати появі і розвитку ракової пухлини товстого кишечника [61].

Останніми дослідженнями було встановлено, що КЖК впливають на гастроінтестинальну моторику. Встановлено, що низькі концентрації КЖК мають стимулюючий вплив на гладком'язові клітини кишечника через холінергічний рефлекс, а високі концентрації інгібують моторику товстої кишки.

Деякими авторами показано, що КЖК мають антибактеріальну активність. Завдяки цьому вони можуть відігравати важливу роль у підтримці балансу мікробної екосистеми. КЖК можуть, як перешкоджати колонізації кишечника патогенними мікроорганізмами, наприклад, шигелами і сальмонелами, так і служити промоторами росту деяких анаеробних бактерій. Таким чином, КЖК є одним з факторів, що забезпечують колонізаційну резистентність травного тракту.

В останні роки проведено достатню кількість досліджень, які показують, що КЖК - активні модулятори діяльності імунної системи макроорганізму. Численні дослідження вказують на те, що КЖК - активні імуносупресивні молекули бактеріального походження. Вони є важливими регуляторами антибактеріального захисту в полімікробних запальних процесах, що протікають з участю анаеробів, "прикриваючи" класичних збудників від захисних реакцій макроорганізму. Botta G. з співавт. (1994) вказують, що КЖК є одним з факторів вірулентності таких умовно-патогенних анаеробів, як Bacteroides, Prevotella та ін.

Досліджується роль КЖК у патогенезі різних патологічних станів: колоректальної аденоми, анемії, артеріальної гіпертензії, антибіотик-асоційованої діареї, інтоксикаційного синдрому, хвороби оперованого кишечника, синдрому мальабсорбції, раку яєчників, розвиток яких пов'язують з нестачею КЖК. Ведуться численні розробки методів лікування вище вказаних захворювань з використанням безпосередньо КЖК або дієтичної стимуляції мікрофлори рослинною клітковиною.

В даний час в літературі є дані про дослідження КЖК в фекаліях і сироватці крові в нормі і при деяких патологічних станах і захворюваннях ШКТ. Виявлено характерні (специфічні) зміни КЖК методом ГPХ-аналізу (газово-рідинна хроматографія) в калі і сироватці периферичної крові у хворих з синдромом подразненого кишечника (із запором і діареєю), хронічний коліт різної етіології (медикаментозний, радіаційний, ішемічний, постінфекційний та ін.) [2], неспецифічним виразковим колітом, хронічним гепатитом (вірусної, алкогольної та змішаної етіології) і хронічним гепатитом на стадії цирозу печінки [2, 45], жовчнокам'яною хворобою. Отримані дані показали можливість використання дослідження КЖК в комплексному обстеженні пацієнтів з цими захворюваннями, що дозволило пришвидшити і спростити їх діагностику. Крім того, це дало можливість своєчасно та індивідуально підібрати терапію і використовувати даний метод в якості тест-контролю ефективності проведеного лікування.

Особливий інтерес мають роботи, присвячені використанню дослідження КЖК як експрес-діагностику збудників гнійної ранової інфекції і швидкої оцінки ефективності лікування в гнійній хірургії [3].

Таким чином, взаємовідносини господар-мікробіота носять складний характер, який реалізується на метаболічному, регуляторному, внутрішньоклітинному і генетичному рівнях.