Препараты, с активностью гормонов задней доли гипофиза

Аналоги фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Урофоллитропин (Urofollitropin, Metrodin). Представляет собой человеческий ФСГ, выделенный из мочи женщин находящихся в периоде менопаузы. Его активность составляет около 4% активности обычного ФСГ. Является гликопротеиновым гормоном, который продуцируется передней долей гипофиза. Состоит из 2 субъединиц a и b. a-субъединица является общей с другими гормонами этого семейства (лютеинизирующим гормоном, хорионическим гонадотропином), а b-субъединица определяет характер биологической актиности гормона.

Механизм действия и фармакологические эффекты. ФСГ действует на специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток-мишеней репродуктивной систеы. Активация рецепторов через систему G_s-белка передает сигнал на аденилатциклазу. Увеличение активности аденилатциклазы сопровождается синтезом цАМФ, активацией цАМФ-зависимых протеинкиназ в клетке, которые обеспечивают транскрипцию ряда генов и реализацию действия гормона:

У мужчин:

· Стимулирует сперматогенез;

· Увеличивает синтез андрогенсвязывающих белков клетками Сертоли. Эти клетки окружают растущие сперматозоиды и за счет андрогенсвязывающего белка обеспечивают фиксацию больших количеств тестостерона и дигидротестостерона вблизи сперматозоидов. В итоге, вокруг растущих сперматозоидов сосздаются высокие концентрации андрогенов, которые необходимы для нормального сперматогенеза.

У женщин функции ФСГ более многогранны:

· ФСГ в первую половину цикла способствует росту и развитию фолликулов;

· Обеспечивает синтез на поверхности фолликулов рецепторов для ЛГ;

· Обеспечивает синтез фермента ароматазы в клетках оболочки фолликула. Этот фермент необходим для конверсии андрогенов в эстрогены;

· Во время пика секреции ФСГ в 11-14 дни цикла он способствует овуляции (выходу яйцеклетки).

Показания для применения и режимы дозирования: ФСГ используют для стимуляции роста фолликулов с целью последующей овуляции или экстракорпорального оплодотворения при лечении женского бесплодия. Существует 2 схемы введения: а) возможно ежедневное введение внутримышечно по 75-150 МЕ в течение 7-12 дней (инъекции начинают в один из семи первых дней цикла); б) иногда применяют введение через день в дозе 225-375 МЕ также в течение 7-12 дней. Одновременно с проведением инъекций при помощи УЗИ или мониторирования уровня эстрогенов следят за созреванием фолликула. Как только фолликул созреет, введение ФСГ прекращают и выполняют инъекцию ЛГ.

При отсутствии эффекта от лечения через каждые 7-14 дней возможно увеличение разовой дозы на 37,5-75 МЕ. Если после 5 недельной терапии эффект отсутствует, лечение необходимо прекратить.

Нежелательные эффекты.

· Боли в месте введения, растройства ЖКТ;

· Образование кист яичников;

· Многоплодная беременность;

· Синдром «гиперстимуляции яичников». Возникает на 7-10 день после овуляции и характеризуется резким системным увеличением проницаемости сосудов. Если беременность не наступает, то после менструальной реакции он подвергается обратному развитию. Риск развития синдрома высок, если уровень 17b-эстрадиола в крови женщины выше 3000 пмоль/л. Синдром характеризуется вздутием живота и резкими болями. Появляется тошнота и рвота, увеличивается масса тела (за счет отеков), развивается асцит, скопление жидкости в полостях тела (перикарде, плевральной полости). Все это сопровождается гемоконцентрацией и снижением ОЦК. Яичники резко увеличиваются в размере (более 12 см). Повышается свертываемость крови и появляются тромбоэмболические осложнения. Помощь заключается в проведении мероприятий, направленных на восстановление ОЦК и коррекцию водно-электролитных нарушений. Не следует удалять жидкость из полостей тела без абсолютных показаний, т.к. в период обратного развития синдрома она будет подвергаться обратной абсорбции в кровяное русло (в это время следует применять мочегонные средства).

Форма выпуска: порошок 75 и 150 МЕ в амп.

Фоллитропин (Follitropin, Puregon, Gonal-F). Представляет собой ФСГ, полученный рекомбинантным путем. По активности в 25 раз превосходит урофоллитропин и сопоставим с активностью естественного ФСГ. Применяют по тем же показаниям, что и урофолитропин.

Форма выпуска: порошок 50, 75, 100 и 150 МЕ в ампулах.

Аналоги лютеинизирующего гормона (ЛГ).

Гонадотропин хорионический (Chorionic gonadotropin, Pregnyl, Profasi). Гормон, который синтезирует плацента человека и лошадей (у других животных он не обнаружен). Является гликопротеином a- и b-цепи которого практически идентичны ЛГ (за исключением последовательности из 30 аминокислот на С-конце b-цепи).

Фармакокинетика. После внутримышечного введения оказывает длительный эффект, т.к. его периодполуэлиминации около 8 часов (тогда как у ЛГ всего 30 минут). Полагают, что замедление элиминации гонадотропина хорионического связано с высоки содержанием в нем сиаловых кислот.

Механизм действия и фармакологические эффекты. ЛГ и хорионический гонадотропин активируют специфические рецепторы на поверхности клеток мишеней, которые подобно рецепторам ФСГ также через G_s-белки связаны с аденилатциклазой. Синтез цАМФ и активация зависимых от него протеинкиназ обуспечивает действие гормона.

У мужчин увеличивается продукция тестостерона клетками Лейдига яичек.

У женщин гормон вырабатывается в пульсовом режиме, синхронно с секрецией гонадолиберина и участвует в ряде эффектов:

· Во время пика секреции в 11-14 дни цикла гормон обеспечивает овуляцию;

· Во вторую половину цикла стимулирует клетки желтого тела (бывший фолликул) и индуцирует выработку прогестерона и андрогенов;

· Способствует имплантации яйцеклетки и поддерживает развитие плаценты.

Показания для применения и режим дозирования:

· Дифференциальная диагностика крипторхизма и задержки опущения яичек (псевдокрипторхизма). Вводят внутримышечно по 500-1000 МЕ детям до 6 лет и 1500 МЕ детям старше 6 лет 2 раза в неделю. При псевдокрипторхизме происходит постепенное опущение яичек в мошонку.

· Лечение гипогонадотропного гипогонадизма (задержка полового развития, связанная с недостаточностью функции гипофиза) у мужчин. Вводят внутримышечно по 1000-2000 МЕ 2-3 раза в неделю.

· Индукция овуляции у женщин с бесплодием после курса лечения ФСГ. Выполняют однократную инъекцию 5000-10000 МЕ внутримышечно через 24-48 часов после выполнения последнего введения ФСГ.

· Для поддержания функции желтого тела у женщин с невынашиванием беременности. Введение начинают сразу же после диагностики беременности (но не позднее 8 недель) и продолжают до 14 недели беременности включительно. Первая инъекция 10.000 МЕ, затем по 5.000 МЕ 2 раза в неделю.

Нежелательные эффекты. Введение хорионического гонадотропина может вызвать изменения со стороны ЦНС в виде усталости, раздражительности, головных болей, депрессии. Возможны аллергические реакции. Подобно ФСГ вызывает «синдром гиперстимуляции яичников» у женщин и его аналог у мужчин в виде отеков, гинекомастии и болей в области промежности.

Форма выпуска: порошок 500, 1000, 1500, 2000 и 5000 МЕ в ампулах.

Средства, с активностью ФСГ иЛГ.

Менотропин (Menotropins, Pergonal, Humegon). Представляет собой смесь ФСГ и ЛГ (1:1) выделенных из мочи женщин, находящихся в постменопаузальном периоде. Введение менотропина человеку воспроизводит эффекты каждого из гормонов, которые описаны выше.

Применение и режим дозирования:

· Лечение бесплодия у женщин, обусловленного гипоталамо-гипофизаной патологией. Существует 2 схемы введения: а) возможно ежедневное введение внутримышечно по 75-150 МЕ в течение 7-12 дней (инъекции начинают в один из семи первых дней цикла); б) иногда применяют введение через день в дозе 225-375 МЕ также в течение 7-12 дней. Одновременно с проведением инъекций при помощи УЗИ или мониторирования уровня эстрогенов следят за созреванием и овуляцией фолликула. Как только фолликул созреет, введение прекращают.

· Стимуляция сперматогенеза у мужчин с гипоталамо-гипофизарным гипогонадизмом. Менотропин применяют только в том случае, если предшествующая терапия человеческим хорионическими гонадотропином вызвала лишь андрогенную реакцию без признаков сперматогенеза. При этом, на фоне продолжающегося введения хорионического гонадотропина (2000 МЕ 2 раза в неделю) одновременно вводят менотропин по 75 МЕ 3 раза в неделю (их можно смешивать в одном шприце). Лечение продолжают в течение 4 месяцев, если эффект не достигнут дозу менотропина можно повысить в 2 раза и продолжать курс лечения еще в течение 3 месяцев. При отсутствии положительных результатов дальнейшее лечение прекращают.

Нежелательные эффекты. Аналогичны эффектам ФСГ и ЛГ.

Форма выпуска: порошок 150 и 300 МЕ в ампулах.

Ингибиторы секреции гонадотропинов.

Даназол (Danazol, Danol, Danodiol). Производное 17a-этинилтестотерона. Механизм действия. Даназол является парциальным агонистом андрогеновых и гестагеновых рецепторов. Т.е. он активирует свободные рецепторы к этим гормонам, но в том случае, если они уже заняты эндогенными гормонами, даназол вытесняет их из связи с рецепторами и оказывает «блокирующее действие».

В норме регуляция продукции гонадотропинов осуществляется по механизму отрицательной обратной связи. Под влиянием гонадотропных гормонов образуются половые гормоны, которые связываются с рецепторами на поверхности гипоталамуса и гипофиза и тормозят синтез и секрецию гонадотропинов и гонадолиберина. При снижении концентрации половых гормонов рецепторы гипофиза и гипоталамуса освобождаются и уровень гонадотропных гормонов вновь повышается.

Даназол связывается с рецепторами на поверхности гипофиза и гипоталамуса, стимулирует эти рецепторы и в результате повышенная секреция гонадолиберина и гонадотропных гормонов уменьшается. В то же время, на рецепторы на поверхности периферических органов мишенией (репродуктивный тракт) даназол практически не влияет. Даназол не влияет на процессы нормальной секреции гонадотропных гормонов.

Фармакологические эффекты.

1. Снижается патологически повышенный уровень ФСГ и ЛГ, при отсутствии влияния на нормальные уровни гонадотропинов. Эффект достигает максимума через 60-90 дней регулярного приема.

2. Подавляет функцию половых желез. Отчасти это вызвано снижением уровня гонадотропинов, отчасти же прямым влиянием на стероидогенез. Даназол снижает активность ферментов, осуществляющих конечные этапы синтеза половых стероидов: 17a-гидроксилазы, 21-гидроксилазы, 11b-гидроксилазы. Кроме того, он блокирует активность ключевого фермента стероидогенеза – P_450SCC. В итоге, происходит снижение уровня глюкокортикостероидов, прогестеронов и андрогенов.

3. Метаболит даназола – этистерон обладает слабым гестагенным и андрогенным эффектом.

4. Тормозит рост и развитие эндометриоидной ткани, вызывает атрофию нормального эндометрия.

Показания к применению и режимы дозирования:

· Эндометриоз. Применение даназола подавляет как нормальную ткань эндометрия, так и патологические эндометриоидные разрастания, лишая их гормональной поддержки. Лечение начинают с 1-го дня менструального цикла в дозах 400-800 мг/сут, разделенных на 2-4 приема. Длительность курса – 6 месяцев. По эффективности даназол сопоставим с аналогами гонадолиберина (выздоровление в 80% случаев), он несколько уступает им по переносимости (частоте нежелательных эффектов), но сопряжен с меньшими финансовыми затратами.

· Диффузная матопатия, предменструальный синдром у женщин и гинекомастия у мужчин. Назначают по 100-400 мг/сут в 2-4 приема в течение 3 месяцев.

· Преждевременное половое созревание у детей. Даназол применяют по 100-400 мг/сут в 2-4 приема. Использование даназола позволяет задержать половое развитие на сколь угодно большой срок, продолжительность которого определяется лишь длительностью применения даназола.

Нежелательные эффекты.

1. У женщин возможно возникновение симптомов вирилизации, обусловленных метаболитом даназола – угри, отеки, рост волос на теле по мужскому типу (усики, бакенбарды, бородка, белая линия живота), гипертрофия клитора, мутация голоса, атрофия половых желез.

2. Возможны нервозность, головные боли, эмоциональная нестабильность.

3. Горячие «приливы» и снижение либидо.

4. Достаточно редко возникают боли в спине, мышечные спазмы, алопеция.

5. Гепатотоксическое действие, обострение порфирии.

Форма выпуска: капсулы по 100 и 200 мг.

Гестринон (Gestrinone, Nemestran). Производное 19-норстероидов. Механизм действия. В отличие от даназола имеет более селективное действие, является парциальным агонистом андрогеновых и антагонистом эстрогеновых и гестагеновых рецепторов.

В гипофизе и гипоталамусе женщин, за счет активации андрогеновых рецепторов, тормозит секрецию гонадолиберина, ФСГ и ЛГ. В периферических органах-мишенях (ткани репродуктивного тракта) блокирует эстроегновые и гестагеновые рецепторы, лишая ткани гормональной регуляции.

Фармакокинетика. В отличие от даназола всасывается более полно и быстро, практически не подвергается пресистемной элиминации в печени, как и все другие 19-норстероиды. Метаболизм протекает медленно, период полуэлиминации около 27 часов, поэтому даже при назначении не чаще 2 раз в неделю можно поддерживать постоянную концентрацию лекарства в организме. Элиминация осуществляется в равной степени почками и печенью (тогда как у даназола преимущественно гепатическая элиминация).

Фармакологические эффекты.

· Тормозит рост и развитие эндометриоидной ткани, вызывает атрофию нормального эндометрия.

· Снижает продукцию и уровень гонадолиберина, ФСГ и ЛГ, уменьшает образование прогестерона и эстрогенов. Максимум эффекта наблюдается через 1 месяц регулярного применения.

Показания к применению и режим дозирования: Гестринон применяют для лечения эндометриоза. Назначают внутрь по 2,5 мг в 1 и 4 дни менструальной реакции и в дальнейшем продолжают прием по 2,5 мг 2 раза в неделю в те же дни недели, на которые пришлись первые два приема. Курс лечения 6 месяцев.

Нежелательные эффекты. Аналогичны эффектам даназола, но возникают значительно реже.

Форма выпуска: капсулы по 2,5 мг.