Реферат Курсовая Конспект
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОЕ ЗВЕНО ГЕМОСТАЗА. - раздел Медицина, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА С АКТИВНОСТЬЮ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА Сосудисто-Тромбоцитарное Звено Гемостаза Активируется При Повреждении Мелких ...
|
Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза активируется при повреждении мелких сосудов. Основная функция его – обеспечение процессов агрегации-дезагрегации форменных элементов крови. Агрегация – это способность форменных элементов склеиваться между собой и образовывать конгломераты (агрегаты частиц). Процесс агрегации заканчивается формированием тромба. Первоначально формируется белый – тромбоцитарный тромб, а затем за счет присоединения эритроцитов он трансформируется в красный. Дезагрегация – обратный процесс перехода форменных элементов из агрегата во взвешенное состояние и способность находиться в этом состоянии неопределенно долго. Средства, которые ускоряют агрегацию называются проагрегантами, средства, которые препятствуют агрегации называют дезагрегантами.
Физиология сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза представлено эндотелием и тромбоцитами.
Форменные элементы поддерживаются в дезагрегированном состоянии во многом благодаря активности эндотелия. Эндотелий – слой клеток, который выстилает поверхность сосудов изнутри. Поверхность эндотелия имеет избыточный отрицательный заряд, который обеспечивают сульфатные группы молекул гепарина, гепарана и дерматана сульфата, покрывающих эндотелий непрерывным слоем. Благодаря этому слою форменные элементы крови не способны длительно удерживаться на поверхности эндотелия или прилипать к ней. Кроме того, на внешней мембране эндотелия экспрессирована АДФ-аза – фермент, который разрушает АДФ до АМФ. АМФ блокирует Р2Y-пуриновые рецепторы на поверхности тромбоцитов и тормозит тем самым их агрегацию. Благодаря активности цитозольных ферментов эндотелий выделяет в кровь ряд эндогенных антиагрегантов – простациклин (PgI2), оксид азота (NO) и проагрегантов – эндотелины.
Узловым компонентом сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза являются тромбоциты. Тромбоциты – это безъядерные обломки (фрагменты) мегакариоцитов – клеток красного костного мозга. В 1 литре крови в норме находится 240.000-320.000´109 этих клеток. Средняя длительность жизни тромбоцита составляет 7-10 сут. Агрегация тромбоцитов протекает в 2 этапа: 1) обратимая агрегация тромбоцитов, которая завершается сборкой интегриновых рецепторов на поверхности тромбоцита и 2) необратимая агрегация – завершается формированием тромбоцитарного тромба.
Схема 1. Основные этапы агрегации тромбоцитов. ФЛ – фосфолипиды (фосфатидилхолин), ФлА2 – фосфолипаза А2, АхК – арахидоновая кислота, ЦОГ – циклооксигеназа, PgG2 – простагландин G2, PgH2 – простагландин H2, PgI2 – простациклин, ТхА2 – тромбоксан А2, АТФ – аденозинтрифосфорная кислота, АДФ – аденозиндифосфорная кислота, АМФ – аденозинмонофосфорная кислота, АС – аденилатциклаза, ФДЭ – фосфодиэстераза, цАМФ – циклический 3’5’-аденозинмомнофосфат, ФлС – фосфолипаза С, PIP2 – фосфатидил инозитол бифосфат, IP3 – инозитол трифосфат, IIb/IIIa – интегриновый рецептор, ФАТ – фактор активации тромбоцитов.
Обратимая агрегация тромбоцитов протекает по трем путям:
Циклооксигеназо-зависимый путь. При травме сосуда происходит нарушение целостности эндотелиальной выстилки и исчезновение избыточного отрицательного заряда на поверхности клеток. Прекращается электростатическое отталкивание форменных элементов от стенок сосуда, обнажаются адгезивные белки коллагенового субэндотелиального слоя – фибронектин, ламинин, витронектин и фактор Виллебранда. Эти белки являются центрами притяжения тромбоцитов. На поверхности тромбоцитов экспресированы интегриновые рецепторы – гликопротеины Ia и Ib, которые распознают адгезивные молекулы и связываются с ними. Связь тромбоцитов с адгезинами повышает активность фосфолипазы А2, которая расщепляет фосфатидилхолин мембран до арахидоновой кислоты и лизоФАТ. Арахидоновая кислота циклооксигеназой окисляется до нестабильных эндоперекисей – PgH2, PgG2, которые в свою очередь под влиянием тромбоксан-синтазы конвертируются в тромбоксан А2 (ТхА2) – один из мощнейших проагрегантов. Связываясь с тромбоксановыми рецепторами на поверхности тромбоцитов, ТхА2 повышает активность связанной с рецептором фосфолипазы С, которая гидролизует фосфатидил инозитол бифосфат (PIP2) до инозитол трифосфата (IP3) и диацилглицерола. IP3 воздействует на рецепторы плотной тубулярной системы (ПТС), которая представляет сосбой сеть внутриклеточных канальцев и трубочек, хранящих запасы ионов кальция. Активация IP3-рецепторов открывает рН-чувствительные Са2+-каналы и уровень ионов кальция в цитоплазме возрастает. Ко-фактором активации канала является АТФ, которая при этом подвергается гидролизу до АДФ. Повышение внутриклеточной концентрации Са2+ активирует транспорт и встраивание компонентов интегринового рецептора – IIb и IIIа в клеточную мембрану тромбоцитов, там происходит сборка рецептора IIb/IIIa, который распознает на поверхности a-цепей фибриногена так называемые RDG-участки (-arg-gly-asp-). Эти RDG-участки выступают в роли лигандов интегриновых рецепторов и тромбоциты прочно фиксируются на поверхности фибриногена, формируя при этом конгломерат.
В эндотелии сосудов также присутствует циклооксигеназная система. Однако, в отличие от тромбоцитов, здесь эндоперекисные соединения PgH2 и PgG2 простациклинсинтазой преобразуются в простациклин (PgI2) – мощный антиагрегант. Взаимодействуя с простациклиновыми рецепторами на поверхности тромбоцита, простациклин повышает активность связанной с ним аденилатциклазы и в клетке происходит интенсивный синтез цАМФ. При этом цАМФ-зависимые протеинкиназы фосфорилируют белки, обеспечивающие процессы элиминации кальция из цитоплазмы (Na+/Ca2+-обменник мембраны и Са2+/Мg2+-АТФ-азу плотной тубулярной системы). Фосфорилированная форма этих белков является активной, транспорт кальция из цитоплазмы возрастает и внутриклеточное содержание ионизированного кальция понижается. При снижении уровня ионизированного кальция прекращается процесс транспорта и сборки интегриновых рецепторов IIb/Ша, а уже собранные комплексы подвергаются диссоциации и агрегация тромбоцитов нарушается.
ФАТ-зависимый путь.ЛизоФАТ, который образуется в результате действия фосфолипазы А2 на предыдущем этапе, подвергается конверсии в ФАТ (см. схему 1) ферментом ацетил-трансферазой. ФАТ является лигандом PAF-рецепторов 2 типов – PAF1 и PAF2, которые характеризуются соответственно высоким и низким аффинитетом к ФАТ. РАF2-рецепторы локализованы, главным образом, на макрофагах и их активация приводит к повышению активности пентозофосфатного цикла и индукции кислородного взрыва в макрофагах, усиливает экспрессию антигенов HLA-II, рецепторов IL-2, стимулирует синтез ФНО, IL-1,6 и колониестимулирующих факторов. PAF1-рецепторы локализованы, главным образом, на тромбоцитах и их активация вызывает повышение ферментативной активности фофолипазы С, что в конечном итоге (см. выше) приводит к сборке интегриновых рецепторов Пb/IIIа и запускает агрегацию тромбоцитов. ФАТ-зависимый путь не имеет супрессивного контроля со стороны эндотелия.
АДФ-зависимый путь.АДФ-зависимый путь связан с активностью пуриновых рецепторов тромбоцитов.
В настоящее время описаны 2 семейства пуринорецепторов: P1 и Р2-типа. P1-пуринорецепторы сопряжены с G-белками и агонизм к этим рецепторам в ряду адено-зин>АМФ>АДФ>АТФ ослабевает. Данный тип рецепторов разделяют на 4 семейства – А1-А4 рецепторы. Антагонистами А1 и А2-рецепторов являются метилксантины, тогда как А3 и А4-рецепторы не блокируются этими соединениями. А1-рецепторы, расположенные в гладкомышечных клетках, миокарде и скелетных мышечных волокнах, напрямую активируют калиевые каналы мембраны клетки, блокируют ее аденилатциклазную систему. Открытие калиевых каналов и выход калия из клетки сопровождается гиперполяризацией ее мембраны, что приводит к нарушению процесса возбудимости и сократимости мышечной ткани (проявляется отрицательное инотропное действие на миокард). А1-рецепторы, расположенные в тромбоцитах сопряжены с Gi-белком, который угнетает активность мембранной аде-нилатциклазы и Gs-белком, который стимулирует фосфолипазу С. В конечном итоге это приводит к понижению образования в клетке цАМФ и увеличению содержания в ней инозитол-трифосфата. В условиях избытка IP3 стимулируется поступление кальция внутрь клетки, а из-за недостатка цАМФ – удаление ионов кальция из клетки затруднено. Т.о. активация А1-рецепторов сопровождается повышением уровня ионов Са2+ в тромбоцитах и сборкой под влиянием этих ионов интегринового рецепторного комплекса.
А2-рецепторы располагаются в мембранах тромбоцитов, лимфоцитов и клетках коры головного мозга. Стимуляция этих рецепторов приводит к повышению уровня активности аденилатциклазы (через Gs-белок) и содержания в клетке цАМФ. Под влиянием цАМФ происходит фосфорилирование белков переносчиков Са2+ и он начинает активно удаляться из клетки. Недостаток кальция в клетке приводит к затруднению синаптической передачи в нервной системе, нарушению кооперации иммунокомпетентных клеток и агрегации тромбоцитов.
Функция А3 и А4 рецепторов остается невыясненой.
Р2-пуринорецепторы обладают иной чувствительностью к агонистам, среди производных аденозина агонизм нарастает в ряду АТФ>АДФ>АМФ>аденозин. В этой группе рецепторов также выделяют 2 семейства Р2X-рецепторы, сопряженные с ионными каналами и Р2Y-рецепторы, которые связаны с G-белками. Функции этих рецепторов изучены крайне слабо, однако установлено, что в агрегации тромбоцитов весьма существенную роль играют именно Р2Y-рецепторы.
При активации ЦОГ- или ФАТ-зависимого путей агрегации тромбоцитов, выброс кальция из внутриклеточного депо сопряжен с гидролизом АТФ до АДФ (см. выше). АДФ, которая образуется в ходе этого процесса, является агонистом пуриновых Р2Y-рецепторов, которые непосредственно стимулируют процессы транспорта и сборки интегриновых IIb/IIIa рецепторов на поверхности тромбоцитов. В обычных условиях эндотелий экспресирует на своей мембране АДФ-азу – фермент, который гидролизует АДФ до АМФ. АМФ – антагонист Р2Y-рецепторов, который препятствует стимулирующему влиянию АДФ на процессы сборки интегринов и индукции агрегации тромбоцитов.
– Конец работы –
Эта тема принадлежит разделу:
Отныне загадочная функция гипофиза мозгового придатка разъяснена Он определяет человеческий облик Его гормоны можно назвать важнейшими в... М А Булгаков Собачье сердце... Гипофиз один из отделов промежуточного мозга который выполняет нейроэндокринные функции Анатомически и...
Если Вам нужно дополнительный материал на эту тему, или Вы не нашли то, что искали, рекомендуем воспользоваться поиском по нашей базе работ: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОЕ ЗВЕНО ГЕМОСТАЗА.
Если этот материал оказался полезным ля Вас, Вы можете сохранить его на свою страничку в социальных сетях:
Твитнуть |
Новости и инфо для студентов