рефераты конспекты курсовые дипломные лекции шпоры

–еферат  урсова€  онспект

Ћ≈ ј–—“¬≈ЌЌџ≈ —–≈ƒ—“¬ј — ј “»¬Ќќ—“№ё √ќ–ћќЌќ¬ √»ѕќ‘»«ј » √»ѕќ“јЋјћ”—ј

Ћ≈ ј–—“¬≈ЌЌџ≈ —–≈ƒ—“¬ј — ј “»¬Ќќ—“№ё √ќ–ћќЌќ¬ √»ѕќ‘»«ј » √»ѕќ“јЋјћ”—ј - раздел ћедицина, Ћекарственные —редства — јктивностью √ормонов √ипофиза » √ипоталамуса ...

Ћ≈ ј–—“¬≈ЌЌџ≈ —–≈ƒ—“¬ј — ј “»¬Ќќ—“№ё √ќ–ћќЌќ¬ √»ѕќ‘»«ј » √»ѕќ“јЋјћ”—ј

ќтныне загадочна€ функци€ гипофиза Ц мозгового придатка Ц разъ€снена. ќн определ€ет человеческий облик. ≈го гормоны можно назвать важнейшими в организме Ц гормонами облика.

ћ.ј. Ѕулгаков —обачье сердце.

√ипофиз Ц один из отделов промежуточного мозга, который выполн€ет нейроэндокринные функции. јнатомически и гистологически в гипофизе выдел€ют 3 доли Ц переднюю, среднюю (промежуточную) и заднюю. ѕередн€€ и средн€€ доли гипофиза содержат гормонпродуцирующие клетки, которые вырабатывают тропные гормоны и поэтому в функциональном плане эти две доли объедин€ют в аденогипофиз. «адн€€ дол€ гипофиза не содержит гормонпродуцирующих клеток, а исполн€ет роль своеобразного депо дл€ гормонов, которые вырабатываютс€ гипоталамусом. ѕоэтому заднюю долю гипофиза обозначают как нейрогипофиз.

√ормональна€ функци€ гипофиза находитс€ под контролем гипоталамуса, в €драх которого вырабатываютс€ гормоны, которые либо стимулируют продукцию гипофизарных гормонов (либерины), либо ее тормоз€т (статины). Ёти гипоталамические гормоны получили название рилизин-факторов.

ѕо своей природе гормоны гипофиза и гипоталамуса €вл€ютс€ белками или небольшими пептидами и оказывают свое действие через рецепторы, расположенные на поверхности мембраны клетки. ѕо своему химическому строению тропные гормоны гипофиза могут быть разделены на 3 семейства:

Ј —емейство соматотропина: представлено гормоном роста (—“√) и пролактином;

Ј —емейство гликопротеинов: представлено тиреотропным гормоном, фолликулостимулирующим (‘—√) и лютеинизирующим гормоном (Ћ√);

Ј —емейство проопиомеланокортина: представлено адренокортикотропным гормоном (ј “√), меланоцит-стимулирующим гормоном (ћ—√) и липотропными гормонами (Ћ“√).

¬ таблице 1 представлены тропные гормоны гипофиза и рилизинг факторы, которые контролируют их продукцию.

“аблица 1. √ормоны аденогипофиза и гипоталамуса, их рилизинг-факторы и мишени

  √ипоталамический гормон √ипофизарный гормон “кани и органы мишени  
Ë  ортиколиберин ј “√, ћ—√, b-Ћ“√  ора надпочечников  
Ë “иролиберин ““√ ўитовидна€ железа  
ѕролактин ћолочные железы  
Ë ѕролактолиберин  
ѕролактостатин  
Ë —оматолиберин —“√ ѕечень  
—оматостатин  
Ë √онадолиберин ‘—√, Ћ√ ѕоловые железы  
Ë ћеланолиберин ћ—√ ѕигментные клетки сетчатки  
ћеланостатин  

 лассификаци€ средств, с активностью гормонов гипофиза и гипоталамуса.

I. —редства, вли€ющие на уровень гормона роста (—“√):

1. јналоги гормона роста: соматропин, соматрем.

2. јналоги соматолиберина: серморелин.

3. јналоги соматостатина: октреотид.

II. —редства, с активностью адренокортикотропного гормона (ј “√): тетракозактид.

III. —редства, вли€ющие на уровень гонадотропных гормонов:

1. јналоги гонадолиберина: гонадорелин, бусерелин, госерелин.

2. јналоги фолликулостимулирующего гормона: фоллитропин, урофоллитропин.

3. јналоги лютеинизирующего гормона: хорионический гонадотропин.

4. —редства, с активностью ‘—√ и Ћ√: менотропин.

5. »нгибиторы секреции гонадотропных гормонов: даназол, гестринон.

IV. —редства, понижающие продукцию пролактина: бромокриптин, перголид, каберголид, хинаголид.

V. ѕрепараты, с активностью гормонов задней доли гипофиза:

1. јналоги вазопрессина: десмопрессин, терлипрессин.

2. јналоги окситоцина: окситоцин, демокситоцин.

—редства, вли€ющие на уровень гормона роста (—“√)

јналоги гормона роста. —оматотропный гормон представл€ет собой полипептидную цепь из 191 аминокислоты и содержит 2 дисульфидные св€зи (Mr=22.000 ƒа).

√ормон роста Ц один из основных гормонов гипофиза, секретирующие его клетки состав€лют до 50% массы аденогипофиза. —екреци€ —“√ протекает в импульсном режиме, при этом пики секреции приход€тс€ на ночное врем€ (и соответствуют фазам 3-4 глубокого сна), а также на период 1,5-2 часов после интенсивной физической нагрузки. —екрецию —“√ усиливает соматолиберин, который образуетс€ в гипоталамусе, а тормоз€т Ц соматостатин, а также сам —“√ и инсулиноподобный фактор роста I (по механизму отрицательной обратной св€зи).  роме того, секрецию —“√ вызывает гипогликеми€, средства, которые стимулируют D2-дофаминовые и a2-адренорецепторы, а тормоз€т - b-адреномиметики.

 
 

—хема 1. –егул€ци€ секреции соматотропного гормона. –√√– Ц рилизинг фактор гормона роста (соматолиберин), »‘–-1 Ц инсулиноподобный фактор роста. «наками Ђ+ї и Ђ-ї указаны стимулирующие и ингибирующие сли€ни€.

¬виду высокой видоспецифичности (гормон роста животных не оказывает практически никакого вли€ни€ на организм человека) с 1958 по 1985 гг. гормон роста получали из гипофизов трупов детей. ¬ 1982 г. было зарегистрировано 3 случа€ смерти от болезни  рейтцфельда-якоба среди лиц получающих терапию гормоном роста, а позже было описано еще 13 подобных случае. Ѕыло установлено, что препараты трупного —“√ были заражены прионными белками. ѕоэтому с 1983 г и по насто€щее врем€ дл€ клинического применени€ используют синтетические аналоги гормона роста.

—оматропин (Somatropin, Genotropin, Norditropin). ѕредставл€ет собой гормон роста полученный ƒЌ -рекомбинантным методом (метод генной инженерии). јктивность гормона иногда выражают в международных единицах, 1ћ≈ соответствует 350-375 мкг сухого вещества гормона.

‘армакокинетика. —оматропин можно вводить только парентерально, при этом его активность сохран€етс€ в течение 36 часов после введени€, а метаболизм и выведение осуществл€етс€ печенью.

ћеханизм действи€. ќсновными органами-мишен€ми дл€ соматропина €вл€ютс€ печень и жирова€ ткань. —оматропин св€зываетс€ со специфическими рецепторами (GHR) дл€ гормона на поверхности клетки. ѕри этом 1 молекула гормона должна св€затьс€ с 2 рецепторами. ќбразовавшийс€ комплекс из гормона и 2 рецепторов сам по себе не обладает никакой ферментативной активностью, но он приобретает способность св€зывать мощнейшую тирозинкиназу цитоплазмы Jak-2 и активировать ее. јктивна€ Jak-2-киназа фосфорилирует тирозиновые остатки р€да факторов транскрипции и активирует тем самым р€д генов в €дре клетки:

Ј ¬озрастает синтез ферментов глюконеогенеза в ткан€х печени и мышц;

Ј ”величиваетс€ синтез липолитических ферментов в жировой ткани;

Ј ¬ ткани печени увеличиваетс€ синтез рецепторов к ЋѕЌѕ и возрастает рецепторный захват этих липопротеинов печенью.

—хема 2. ћеханизм передачи сигнала —“√ в клетке и эффекты, вызываемые им. —“√ Ц соматотропный гормон, дл€ передачи сигнала в клетку должен св€затьс€ с 2-м€ рецепторами; Jak2 Ц Janus-киназа 2 типа, присоедин€юща€с€ к активированным рецепторам —“√; ћј–  Ц митоген-активируема€ протеинкиназа, фосфорилируетс€ под вли€нием Jak-2 и транслоцируетс€ в €дро клетки. IGF-I Ц инсулиноподобный фактор роста, выступает в роли Ђгормонаї, который печень секретирует в кровь под вли€нием —“√.

Ј ¬ ткани печени увеличиваетс€ синтез инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I). Ётот фактор активирует рецепторы расположенные на клетках жировой, мышечной ткани, ткан€х костей и др. органов. –ецепторы к IGF-I также обладают тирозинкиназной активностью и вызывают активацию р€да генов в клетках-мишен€х.

‘армакологические эффекты.

1. јнаболический эффект. ”величение транспорта аминокислот в ткани костей, хр€щей, мышц и печень, а также усиление процессов синтеза в них белка. ƒанный эффект обусловлен действием IGF-I.

2. —тимул€ци€ зон роста костей (эпифизарный хр€щ) и их рост в длину.

3. ћетаболический эффект. ¬ течение 30-40 минут после введени€ соматропин стимулирует липогенез, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими ткан€ми. Ёто приводит к понижению концентрации в крови глюкозы и жирных кислот (инсулиноподобный эффект). „ерез 1-2 часа после введени€ про€вл€етс€ более выраженный и длительный инсулинантагонистический эффект, который обусловлен вли€нием —“√ на процессы транскрипции генов, а также подавлением секреции инсулина. ќн про€вл€етс€ липолитическим действием и усилением глюконеогенеза в печени. ¬ крови повышаетс€ содержание глюкозы и жирных кислот.

ѕоказани€ дл€ применени€ и режим дозировани€:

1. ƒефицит гормона роста у детей (гипофизарный нанизм) и взрослых (пангипопитуитаризм и др.). —оматропин используют как средство заместительной терапии. ƒет€м ввод€т подкожно в дозе 25-50 мкг/кг/сут, что соответствует дозе 300 мкг/кг/нед. ¬ том случае, если ежедневные инъекции соматропина невозможны, допускаетс€ введение недельной дозы в 2-3 инъекции. ¬озможно дозирование в единицах действи€: 0,07-0,14 ћ≈/кг/сут или 2-4 ћ≈/м2/сут. ” детей лечение продолжают до тех пор, пока костный возраст по данным рентгенологического исследовани€ или томографии не составит 15-16 лет у мальчиков и 14 лет у девочек. ¬зрослым соматропин назначают в дозах 6-12 мкг/кг/сут или 0,018-0,036 ћ≈/кг/сут. √одичный курс лечени€ соматропином ребенка составл€ет 10.000-30.000 $.

2. Ћечение синдрома Ўерешевского-“ернера у девочек. —оматропин ввод€т подкожно по 50-100 мкг/кг/сут (0,14-0,28 ћ≈/кг/сут).

3. Ћечение задержки роста у детей с хронической почечной недостаточностью. —оматропин ввод€т в дозе 350 мкг/кг/нед в 2-6 инъекций.

4. ¬ спортивной медицине гормон роста примен€ют как допинг в супрафизиологических дозах с целью улучшени€ спортивных показателей, снижени€ массы тела за счет жира.  роме того, ввиду быстрой элиминации нет надежного способа, который позволил бы доказать использование спортсменом этого средства. ќдним из сдерживающих факторов повсеместного злоупотреблени€ данным видом допинга в спорте €вл€етс€ чрезвычайно высока€ стоимость такого курса (несколько тыс€ч долларов в мес€ц).

Ќежелательные эффекты.

1. ѕовышение внутричерепного давлени€, которое про€вл€етс€ головной болью, нарушением зрени€, тошнотой и рвотой. ƒанный эффект чаще всего развиваетс€ в первые 8 нель применени€ гормона.

2. ѕровокаци€ сахарного диабета у лиц с его скрытым течением или предиабетом.

3. јллергические реакции.

4. –азвитие лейкоза (причины возникновени€ данного эффекта до сих пор не€сны).

5. ќтек и Ђсиндром карпального каналаї - возникает чаще всего у взрослых, про€вл€етс€ сильными бол€ми при движении большого пальца кисти. ¬озможны по€вление артралгий и миалгий.

6. –азвитие псевдоопухолей мозга (данный эффект чаще возникает у детей).

7. Ёпифизеолиз бедра Ц увеличение риска развити€ вывиха бедра, про€вл€етс€ хромотой и бол€ми при ходьбе.

8. ” взрослых возможно по€вление акромегалических черт лица, висцеромегалии (увеличени€ внутренних органов).

‘орма выпуска: порошок в картриджах по 4, 16, 18 и 36 ћ≈; флаконах по 4, 8, 10 и 12 ћ≈; флаконах по 1,8 и 4,8 мг.

—оматрем (Somatrem, Protropin). явл€етс€ синтетическим аналогом естественного гормона роста в котором произведено добавление остатка метионина к N-концу пептидной цепочки. Ёто позволило несколько продлить действие гормона роста и позволить вводить его 1-2 раза в неделю. ¬ остальном соматрем не отличаетс€ от соматропина.

‘орма выпуска: порошок во флаконах по 5 и 10 мг.

—оматотропин-рилизинг гормон. Ѕыл выделен в 1982 г. ѕредставл€ет собой пептиды из 40 или 44 аминокислот. ѕозже было установлено, что дл€ реализации специфического эффекта ключевыми €вл€ютс€ первые 29 аминокислот. ¬ насто€щее врем€ синтезированы все три пептида: —“–√44, —“–√40 и —“–√29.

—ерморелин (Sermoreline, Geref). —интетический пептид —“–√29. ѕримен€етс€ парентерально внутривенно, подкожно или интраназально, при этом, соотношение активности лекарственного средства составл€ет 300:10:1 соответственно.

ћеханизм действи€ и фармакологические эффекты. —тимулирует секрецию единственного гормона Ц гормона роста. ƒействие обусловлено активацией специфических рецепторов на поверхности гипофизарных клеток. Ёффект соматотропинрилизинг гормона не ограничен во времени и при его повторном применении не развиваетс€ привыкани€.

ѕрименение: ¬ насто€щее врем€ используетс€ только с диагностическими цел€ми у детей с отставанием в росте дл€ постановки диагноза дефицита гормона роста (гипофизарного нанизма). ƒл€ этого у пациента берут пробы крови до введени€ серморелина в дозе 1 мкг/кг, а также через 15, 30, 45, 60 и 90 минут после его введени€. ≈сли уровень —“√ после введени€ серморелина составл€ет:

Ј менее 5 нг/мл Ц глубокий дефицит гормона роста;

Ј 5-7 нг/мл Ц дефицит гормона роста;

Ј 7-10 нг/мл Ц относительный дефицит гормона роста;

Ј более 10 нг/мл Ц нормальный уровень гормона роста.

Ќежелательные эффекты: ощущение жара, приливы крови к лицу и боли в месте введени€.

‘орма выпуска: порошок во флаконах по 50 мкг.

јналоги соматостатина. —оматостатин Ц тетрадекапептид (содержит 14 аминокислот), €вл€етс€ гормоном гипоталамуса. —интезируетс€ в виде просоматостатина Ц полипептида из 28 аминокислот, который при активации подвергаетс€ протеолизу и фрагмент 15-28 выполн€ет роль гормона. јктивным центром (доменом) соматостатина €вл€етс€ последовательность ЦPhe-Trp-Lys-Thr- в положении 7-10 полипептидной цепи.

ќктреотид (Octreotide,Sandostatin). —интетический аналог соматостатина, содержит 8 аминокислот (октапептид) и воспроизводит активный домен молекулы соматостатина.

ћеханизм действи€. ¬заимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. ¬сего идентифицировано 5 типов соматостатиновых рецепторов: SSTR1-4 Ц в равной степени активируютс€ соматостатином и просоматостатином, SSTR5 Ц в 15-20 раз сильнее активируетс€ просоматостатином. јктиваци€ рецепторов сопровождаетс€ развитием соответствующих фармакологических эффектов.

‘армакокинетика. —оматостатин при подкожном и внутривенном введении быстро расщепл€етс€ эндо- и аминопептидазами с периодом полуэлиминации всего 2-3 мин. ќктреотид имеет более медленную элиминацию, чем естественный соматостатин. ≈го период полуэлиминации составл€ет 80-90 мин, что в 30 раз превышает аналогичный показатель у природного соматостатина.

‘армакологические эффекты. ‘армакологические эффекты определ€ютс€ локализацией рецепторов соматостатина:

Ј –ецепторы SSTR2 и SSTR5 располагаютс€ на клетках гипофиза. »х активаци€ приводит к снижению синтеза и секреции соматотропного гормона.

Ј –ецепторы SSTR1, SSTR3 и SSTR4 расположены на клетках периферических органов:

] ѕоджелудочна€ железа. —оматостатин вызывает торможение секреции инсулина, глюкагона, пищеварительных ферментов и бикарбонатов.

] ∆елудочно-кишечный тракт. —омастостатин вызывает снижение секреции гастрина, холецистокинина, мотилина, панкреозимина, вазоинтестинального пептида, сол€ной кислоты и желчи. ”казанные гормоны регулируют моторную и секреторную функцию ∆ “.

] —осуды внутренних органов. —оматостатин вызывает сужение венозных сосудов и уменьшаение кровотока через них.

¬ отличие от природного соматостатина октреотид в 45 раз активнее подавл€ет секрецию гормона роста и только в 2 раза активнее подавл€ет секрецию инсулина. Ёто св€зано с тем, что профиль действи€ октреотида на рецепторы несколько отличаетс€ от профил€ соматостатина. —родство рецепторов к соматостатину уменьшаетс€ в р€ду: SSTR1=SSTR2=SSTR3 =SSTR4>>SSTR5, тогда как дл€ октреотида этот р€д имеет вид SSTR2>SSTR5>≠SSTR3>>SSTR1=SSTR4. Ѕлагодар€ такой разнице во вли€нии на секрецию инсулина можно подобрать дозы октреотида, которые бы эффективно подавл€ли секрецию гормона роста и практически не вли€ли на уровень инсулина. ƒл€ естественного соматостатина выполнить такой подбор дозы чрезвычайно трудно, поэтому при его применении угнетение секреции инсулина и диабетогенное действие практически неизбежно.

ѕоказани€ дл€ применени€ и режим дозировани€:

1. јкромегали€, обусловленна€ гормонпродуцирующей опухолью гипофиза при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечени€, лучевой терапии, у неоперабельных пациентов или лиц, отказавшихс€ от хирургического лечени€. ѕервоначальна€ доза 50-100 мкг подкожно с интервалами 8-12 часов. ћаксимально допустима€ доза 1,5 мг/сут. ѕрименение октреотида позвол€ет снизить уровень —“√ на 50% у всех пациентов, у половины больных наблюдаетс€ полна€ нормализаци€ уровн€ гормона роста.  роме того, возможно уменьшение опухоли в объеме, что позвол€ет упростить хирургическое лечение. ¬ последнее врем€ было показано, что даже пероральный прием окстреотида позвол€ет снизить секрецию гормона роста. ќднако, эффективна€ доза при этом превышает 24 мг/сут (что как минимум в 16 раз выше, чем доза при парентеральном введении).

2. √ормонсекретирующие опухоли энтерохромаффинной системы кишечника и желудка Ц карциноид, ¬»ѕомы, гастриномы, глюкагономы, инсулиномы. ¬ данном случае окстреотид назначают подкожно по 50 мкг 1-2 раза в сутки. ѕо мере необходимости дозу можно увеличить до 100-200 мкг 3 раза в день.

3. –ефрактерна€ диаре€ у пациентов, страдающих —ѕ»ƒом. ќкстреотид понижает выделение вазоинтестинального пептида и холецистокинина Ц основных стимул€торов моторной и секреторной функции кишечника. ¬ итоге, понижаетс€ пропульсивна€ моторика и уменьшаетс€ секреци€ пищеварительных соков на фоне повышени€ абсорбции воды. ¬се это способствует обстипационному эффекту. ќкстреотид примен€ют подкожно по 100 мкг 3 раза в день в течение недели. ≈сли интенсивность диареи не уменьшаетс€, дозу увеличивают до 250 мг 3 раза в сутки. ќднако, если в течение недели после этого диаре€ не проходит лечение следует прекратить.

4. Ћечение хронического панкреатита, свищей поджелудочной железы, ведение пациентов после операции на поджелудочной железе. ќктреотид угнетает панкреатическую секрецию, обеспечива€ функциональный покой железе. ѕримен€ют его подкожно по 100 мкг 3 раза в день на прот€жении недели.

5. ќстановка кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. ѕри этом состо€нии провод€т длительную (до 5 дней) инфузию октреотида со скоростью 25-50 мкг/ч.

Ќежелательные эффекты. Ќаиболее часто отмечаютс€ тошнота, боли в животе, метеоризм и стеаторе€. ќбычно в начале лечени€ возможно возникновение преход€щего снижени€ толерантности к глюкозе. ” 18% пациентов после 6 мес€чной терапии октреотидом возникает холестаз и желчнокаменна€ болезнь.

‘орма выпуска: раствор 50 мкг/мл (0,005%); 100 мкг/мл (0,01%) и 500 мкг/мл (0,05%) в ампулах по 1 мл; 200 мкг/мл (0,02%) во флаконах по 5 мл.

—редства, с активностью адренокортикотропного гормона (ј “√)

ј “√ человека представл€ет собой одиночную полипептидную цепь, состо€щую из 39 аминокислот. ƒл€ про€влени€ биологической активности ј “√ достаточно только первых 24 аминокислотных остатков с N-конца молекулы: участок 15-18 отвечает за взаимодействие молекулы с рецептором, а участок 6-10 Ц за активацию рецептора. ќстальные аминокислоты (участок 25-39) определ€ют видовую специфичность гормона.

–анее дл€ клинического применени€ использовали ј “√, полученный из гипофиза свиней. ќн отличалс€ от ј “√ человека только видоспецифичной областью 25-39. ¬ насто€щее врем€ в клинической практике примен€ют только синтетические аналоги ј “√.

“етракозактид (Tetracosactide, Synacten depot). явл€етс€ синтетическим пептидом ј “√1-24. јктивность ј “√ часто выражают биологическим методом по снижению концентрации аскорбиновой кислоты в надпочечниках после подкожной инъекции ј “√. 1≈ƒ ј “√ соответствует приблизительно 10 мкг сухого вещества.

‘армакокинетика. ј “√ используетс€ только парентерально. ƒействие однократной дозы после инъекции продолжаетс€ 6-8 часов. ƒл€ продлени€ эффекта примен€ют лекарственные средства с замедленным всасыванием гормона, которые представл€ют собой комплексы ј “√ с желатином (эффект увеличиваетс€ до 18 часов) или гидроксидом цинка. “етракозактид представл€ет комплекс пептида с гидроксидом цинка, длительность действи€ которого после однократной инъекции продолжаетс€ несколько суток (ї2-3 дн€).

ћеханизм действи€. ј “√ активирует специфические рецепторы расположенные на поверхности клеток коры надпочечников. Ќаибольша€ плотность рецепторов отмечаетс€ на клетках пучковой зоны (зона коры, где происходит синтез глюкокортикостероидов). јктивированные рецепторы через G-белок передают сигнал на аденилатциклазу, котора€ увеличивает уровень цјћ‘ в клетках коры. ѕод вли€нием цјћ‘ повышаетс€ активность зависимых от него протеинкиназ и происходит диссоциаци€ их на каталитические и рецепторные субъединицы.  аталитические субъединицы протеинкиназы активируют р€д ферментов:

Ј ’олестерол-эстеразу Ц фермент, который расщепл€ет эфиры холестерина, наход€щиес€ в депо клеток и поставл€ет свободный холестерин дл€ синтеза стероидных гормонов.

Ј –450SCC Ц фермент, отщепл€ющий боковую цепь холестерина. ƒанный фермент €вл€етс€ ключевым ферментом синтеза стероидных гормонов. ќн обеспечивает отрыв боковой цепи от стероидного €дра холестерина и образование прегненолона.

—хема 3. ћолекул€рный механизм действи€ ј “√. ¬заимодейству€ со специфическим рецептором ј “√ передает сигнал через Gs-белок на аденилатциклазу (ј—), котора€ обеспечивает синтез цјћ‘. ћолекула цјћ‘ соедин€етс€ с рецепторной субъединицей протеинкиназы (r), котора€ поступает в €дро и активирует гены синтеза ’—-перенос€щего белка (StAR), обеспечивающего достатвку ’с из цитоплазмы в митохондрии дл€ синтеза прегненолона (все остальные этапы синтеза проход€т в эндоплазматической сети).  аталитическа€ субъединица протеинкиназы (cPk) активирует фермент холестерол-эстеразу (обеспечивает гидролиз эфиров холестерина депо до холестерина) и фермент, отщепл€ющий боковую цепь ’с (P450SCC, ключевой фермент синтеза прегненолона Ц PGN, предшественника глюкокортикостероидов).

–ецепторна€ субъединица протеинкиназы в комплексе с цјћ‘ поступает в €дро клетки, где активирует гены, отвечающие за синтез StAR-белка (Steroidogenic Acute Regulatory Protein). Ётот белок обеспечивает процесс переноса холестерина от клеточного депо и цитоплазмы клетки в митохондрии, где локализуетс€ –450SCC Ц фермент.  роме того, рецепторна€ субъединица протеинкиназы повышает активность генов, отвечающих за образование ферментов синтеза стероидных гормонов.

‘армакологические эффекты.

1. ј “√ и тетеракозактид стимулируют продукцию в коре надпочечников глюкокортикоидов (кортизон, кортизол), слабых андрогенов (андростендион, дигидроэпиандростерон) и, в меньшей степени, минералокортикостероидов (альдостерон).

2. ¬ высоких дозах способствуют процессам липолиза и кетогенеза (синтеза кетоновых тел).

3. ‘рагмент ј “√1-7, который образуетс€ в процессе ферментативного протеолиза лишен гормональной активности, но выполн€ет роль нейромедиатора и участвует в процессах обучени€ и пам€ти.

4. ‘рагмент ј “√4-9 предотвращает развитие нейропатии, котора€ вызвана приемом некоторых противоопухолевых средств (цисплатин, алкалоиды барвинка).

ѕоказани€:

1. — диагностическими цел€ми тетракозактид не используют. ƒл€ диагностики примен€ют препараты на основе синтетического ј “√ короткого действи€ (косинтропин).  осинтропин примен€ют при диагностике:

a. ƒиагностика скрытых форм надпочечниковой недостаточности. ƒл€ этого провод€т отбор крови до введени€ косинтропина и через 30 и 60 мин после внутримышечного введени€ 25≈ƒ косинтропина. ¬ крови определ€ют уровень кортизола. ¬ норме его концентраци€ не должна быть ниже 7 мкг/дл, а пик концентрации Ц ниже 18 мкг/дл. ≈сли полученные значени€ меньше данных значений, то диагностируют недостаточность коры надпочечников.

b. ƒифференциальна€ диагностика гиперплазии коры надпочечников (адреногенитального синдрома) и €ичниковой гиперандрогении у девочек. ќба этих состо€ни€ характеризуютс€ избыточной продукцией андрогенов. ќднако, в случае адреногенитального синдрома избыточный синтез мужских половых гормонов протекает не в €ичниках, а в коре надпочечников и вызван дефицитом ферментов синтеза кортикостероидов. ” девочек с адреногенитальным синдромом введение косинтропина сопровождаетс€ резким увеличением уровн€ 17-гидрокси≠прогестерона, 17-гидроксипрегненолона или 11-дезоксикортизола.

2. “етракозактид, как средство продленного действи€, используют только с терапевтическими цел€ми. ≈го назначают дл€ предупреждени€ атрофии коры надпочечников, котора€ развиваетс€ после длительной кортикостероидной терапии. — этими цел€ми тетракозактид ввод€т внутримышечно в первые 3 дн€ по 1 мг, а затем переход€т на поддерживающие введени€ по 1 мг каждые 2-8 дней, постепенно увеличива€ интервалы между инъекци€ми.

Ќежелательные эффекты. ¬озникновение нежелательных эффектов и их характер обусловлены избытком эндогенных кортикостероидов, которые образуютс€ при применении тетракозактида.

‘орма выпуска: суспензи€ 1 мг/мл (0,1%) в ампулах по 1 мл.

—редства, вли€ющие на уровень гонадотропных гормонов

√онадорелин (Gonadorelin, Faktrel, Lutrepals). √онадолиберин вырабатываетс€ в гипоталамусе в пульсовом режиме, частота и амплитуда импульсовЕ ћеханизм действи€ и фармакологические эффекты. ” мужчин импульсы секреции гонадолиберина следуют с частотой около 1 импульса в 2 часа. √онадолиберин св€зываетс€ сЕ

—редства, понижающие продукцию пролактина

—екреци€ пролактина находитс€ под подавл€ющим контролем гипоталамуса, который вырабатывает пролактостатин (в насто€щее врем€ полагают, что этоЕ ‘изиологическа€ роль пролактина. ѕролактин выполн€ет в организме человека р€дЕ Ј стимулирует синтез белка, нуклеиновых кислот, гликозаминогликанов в мышцах, хр€щах и соединительной тканиЕ

ѕрепараты, с активностью гормонов задней доли гипофиза

”рофоллитропин (Urofollitropin, Metrodin). ѕредставл€ет собой человеческий ‘—√, выделенный из мочи женщин наход€щихс€ в периоде менопаузы. ≈гоЕ ћеханизм действи€ и фармакологические эффекты. ‘—√ действует на специфическиеЕ ” мужчин:

ѕрепараты, с активностью гормонов задней доли гипофиза

‘изиологи€ и биохими€ вазопрессина. ¬азопрессин синтезируетс€ в пульсирующем ритме в €драх гипоталамуса (супраоптическом и паравентрикул€рном) послеЕ ѕрогомон (провазопрессин) включает три домена: вазопрессин (1-9 аминокислоты),Е Ёффекты вазопрессина реализуютс€ через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток. ¬ыдел€ют 2Е

“аблица 2. “ипы вазопрессиновых рецепторов организма и их эффекты.

“ип Ћокализаци€ ћеханизм действи€ Ёффект
V1a артерии повышение тонуса гладких мышц сужение сосудов, — јƒ
вены и мышцы ∆ “ Ш кровотока в системе вен ∆ “
миокард — экспрессии генов c-fos, c-jun гипертрофи€ миокарда, апоптоз клеток
V1b аденогипофиз синтез и секреци€ ј “√ — кортизола, кортизона
лимбическа€ система ??? социальные формы поведени€
V2 канальцы нефрона синтез аквапоринов-2 в дистальных канальцах, образование каналов и — реабсорбции H2O; синтез белков Na+-K+-2Cl- котранспортера в толстой части петли √енле, — абсорбции солей и осмол€рности интерстици€ почек.  освенно это усиливает пассивную реабсорбцию воды. антидиуретическое действие
макрофаги ¬ыброс »Ћ-1, привод€щий к — синтеза и секреции VIII фактора свертывани€ крови и фактора фон ¬иллербрандта гемостатическое действие

јктиваци€ V2-типа рецепторов передает сигнал через систему Gs-белка на аденилатциклазу и в клетке увеличиваетс€ синтез цјћ‘. ¬озрастание концентрации цјћ‘ приводит к повышению активности цјћ‘ зависимых протеинкиназ и развитию р€да эффектов вазопрессина, которые также представлены в таблице 2.

ƒесмопрессин (Desmopressin, Adiuretin SD, DDAVP). —интетический аналог вазопрессина Ц 1-деамино-8-D-аргинин вазопрессин. ¬ молекуле DDAVP произведено дезаминирование цистеина в положении 1 и заменен L-изомер аргинина на D-изомер. “ака€ модификаци€ привела к резкому изменению профил€ действи€ десмопрессина:

Ј ƒезаминирование резко повышает сродство молекулы к V2-рецепторам без повышени€ сродства к V1-попул€ции рецепторов.

Ј «амена левовращающего изомера аргинина на правовращающий приводит к снижению сродства молекулы к V1-рецепторам, без снижени€ сродства к V2-попул€ции рецепторов.

ћеханизм действи€. ƒесмопрессин активирует преимущественно V2-рецепторы вазопрессина. ≈го селективность в отношении V1:V2-рецепторов составл€ет 1:3.000-4.000. јктиваци€ V2-рецепторов приводит к развитию соответствующих им эффектов.

‘армакокинетика. Ѕлагодар€ наличию D-аргинина DDAVP значительно медленнее расщепл€етс€ пептидазами крови и его период полуэлиминации составл€ет около 2 часов (тогда как период полуэлиминации натурального вазопрессина всего 20 минут).

‘армакологические эффекты. ƒесмопрессин оказывает антидиуретическое действие за счет увеличени€ синтеза аквапориновых каналов и усилени€ реабсорбции воды в дистальных отделах нефрона.  роме того, десмопрессину присуще гемостатическое действие Ц за счет усилени€ секреции VIII фактора свертывающей системы крови и фактора фон ¬иллебрандта.

ѕоказани€ к применению и режимы дозировани€:

1. Ќесахарный диабет, обусловленный поражением гипофиза и гипоталамуса привод€щим к недостаточной выработке эндогенного вазопрессина. ¬вод€т интраназально по 10-40 мкг в 2-3 приема или подкожно по 2-4 мкг в 2-3 приема.

2. Ћечение ночного энуреза. »нтраназально по 10-20 мкг перед сном.

3. Ћечение гемофилии типа ј и болезни ¬иллебрандта.

Ќежелательные эффекты. ѕри интраназальном применении возможно развитие ринита, изъ€звлений слизистой оболочки носа. Ќесмотр€ на относительную селективность десмопрессин может вызвать спазм коронарных сосудов, гипертонический криз. »ногда возможны тошнота и рвота, боли в животе. ѕри передозировке десмопрессина возникает задержка воды в организме (водна€ интоксикаци€) котора€ сопровождаетс€ гипонатриемией и низкой осмол€рностью крови.

‘орма выпуска: раствор дл€ инъекций 4 мкг/мл (0,0004%) в ампулах по 1 мл; капли в нос 100 мкг/мл (0,01%) во флаконах по 5 мл.

“ерлипрессин (Terlypressine, Remestyp) Ц синтетический аналог вазопрессина в котором произведено присоединение трех глициновых остатков к аминогруппе цистеина в положении 1 и замещение аргинина на лизин в положении 8 (т.е. по своей сути это не аргинин-вазопрессин человека, а лизин-вазопрессин свиньи). ќднако, в отличие от вазопрессина, он имеет более высокий аффинитет к V1-вазопрессиновым рецепторам. Ёти рецепторы преобладают в миоцитах сердечно-сосудистой системы и на тромбоцитах.

ћеханизм действи€.

Ј јктивиру€ V-вазопрессиновые рецепторы тромбоцитов, терлипрессин повышает активность фосфолипаз — и ј2, которые сопр€жены с этим рецептором.

Ј ѕод вли€нием фосфолипазы — фосфатидилинозитол бифосфат гидролизуетс€ до инозитол трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG), которые €вл€ютс€ мощными индукторами поступлени€ ионов кальци€ в цитоплазму клеток. ”величение внутриклеточной концентрации кальци€ в тромбоцитах сопровождаетс€ усилением их агрегации, а в гладкомышечных клетках Ц их сокращением и остановкой капилл€рных кровотечений.

Ј ѕод вли€нием фосфолипазы ј2 из фосфатидилхолина образуетс€ арахидонова€ кислота и ‘ј“. ‘ј“ выступает как в роли тромбоцитарного проагреганта, так и сильного митогенного стимул€тора дл€ клеток, образующих стенку сосуда (вызывает пролиферацию эндотели€ и гладкомышечных элементов, что способствует закрытию раневого дефекта).

‘армакологические эффекты. “ерлипрессин оказывает кровоостанавливающее действие при мелких капилл€рных кровотечени€х. ¬ызыва€ вазоспастические реакции со стороны сосудов брюшной полости, терлипрессин снижает давление в портальной системе. “ерлипрессин практически не вли€ет на V2-вазопрессиновые рецепторы нефрона, поэтому практически не обладают антидиуретическим эффектом. ќднако, терлипрессин перекрестно активирует окситоциновые рецепторы миометри€, повышает его тонус и стимулирует сократительную активность матки.

“ерлипрессин примен€ют при лечении кровотечений из варикозно расширеных вен пищевода, желудочно-кишечных и маточных кровотечени€х, кровотечени€х различного генеза из половых путей.

Ќежелательные эффекты. “ерлипрессин повышает артериальное давление, поэтому его не следует примен€ть при гипертонической болезни. ќн может €витьс€ причиной невынашивани€ беременности. ¬ли€€ на вазопрессиновые рецепторы кишечника, терлипрессин усиливает его перистальтику, что может про€витьс€ борборигмами, отрыжкой, рвотой, развитием кишечной колики. “ерлипрессин недопустимо сочетать с утеротоническими средствами, a,b-адреномиметиками, средствами дл€ урежени€ „——, поскольку во всех этих случа€х наблюдаетс€ взаимное усиление действи€ этих лекарств.

¬ случае развити€ гипертонического криза на фоне применени€ терлипрессина следует назначить центральные a2-адреномиметики (клонидин) и ћ-холинолитики (атропин).

–ƒ: “ерлипрессин примен€ют внутривенно, внутримышечно или интрацервикально по 0,2-1,0 мг каждые 4-6 часов.

‘орма выпуска: раствор в ампулах 100 мкг/мл (0,01%) по 2, 5 и 10 мл.

јналоги окситоцина.

ќкситоцин (Oxytocin). ѕептид из 9 аминокислот, который синтезируетс€ в гипоталамусе и депонируетс€ в нейрогипофизе. —труктурно подобен вазопрессину и отличаетс€ от него только 2 аминокислотами. ‘изиологическими стимулами, которые увеличивают продукцию окситоцина €вл€ютс€ импульсы, которые возникают при раздражении шейки матки и влагалища, сосков молочных желез. —екрецию окситоцина увеличивают также эстрогены, а понижают этанол и гормон €ичников релаксин.

ћеханизм действи€. ќкситоцин стимулирует клеточные рецепторы на поверхности цитоплазматической мембраны, которые структурно весьма подобны рецепторам вазопрессина и через Gq-белок св€заны фосфолипазой —. ѕод вли€нием фосфолипазы — происходит расщепление PIP2 до DAG и IP3. ѕод вли€нием этих соединений происходит резкое повышение концентрации внутриклеточного кальци€ как за счет его поступлени€ через —а2+-каналы мембраны клетки (DAG), так и за счет освобождени€ из внутриклеточных депо (IP3). »оны кальци€ активируют кальмодулин и зависимые от него протеинкиназы, в том числе и миозинкиназу, обеспечивающую процесс сокращени€ гладких мышц.

‘армакокинетика. ƒопустимо только парентеральное введение окситоцина, т.к. при его введении внутрь он быстро разрушаетс€ окситоциназой желудочно-кишечного тракта. ѕосле внутривенного введени€ реакци€ матки наступает практически немедленно и сохран€етс€ около 1 часа. ѕри внутримышечном введении эффект развиваетс€ через 3-5 минут и сохран€етс€ от 30 мин до 3 часов.

‘армакологические эффекты.

1. ќкситоцин стимулирует частоту и силу сокращений матки. — увеличением срока беременности чувствительность матки к действию окситоцина резко возрастает (до 3-го мес€ца матка слабо реагирует на окситоцин, а к 9-му мес€цу ее чувствительность возрастает в 30 и более раз).

2. ”величение отделени€ молока. ќбусловлено стимул€цией миоэпителиальных клеток, которые окружают секреторные клетки молочной железы.

3. ќкситоцин нарушает процесс запоминани€ и обучени€.

4. –оль окситоцина в мужском организме недостаточно вы€снена. ѕолагают, что он участвует в акте э€кул€ции, реализации социальных форм мужского поведени€.

ѕрименение и режимы дозировани€:

1. »ндукци€ родов при перенашивании беременности, а также прерывание беременности в поздние сроки по медицинским показани€м (резус-конфликт, токсикоз беременности и др.). ќкситоцин ввод€т внутривенно по одной из следующих методик: а) начина€ с дозы 0,001 ≈ƒ/мин постепенно повышают скорость введени€ на 0,001 ≈ƒ/мин через каждые 30-40 минут до по€влени€ регул€рных схваток (например, развод€т 5≈ƒ окситоцина в 500 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натри€ и ввод€т со скоростью 2 капли/мин, повыша€ на 2 капли/мин через каждые 0,5 часа); б) возможна более быстра€ индукци€ родов, когда начинаю вводить окситоцин со скоростью 0,006 ≈ƒ/мин и увеличивают скорость на 0,002 ≈ƒ/мин через каждые 20 минут (например, развод€т 5 ≈ƒ окситоцина в 500 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натри€ и ввод€т со скоростью 12 капель/мин, повыша€ на 4 капли/мин через каждые 20 мин).

2. —тимул€ци€ родовой де€тельности при слабости родовых сил. ¬вод€т внутривенно в дозе 0,01 ≈ƒ/мин (использу€ указанное выше разведение 5≈ƒ на 500 мл раствора, это соответствует 20 капл€м/мин).

3. Ћечение послеродовой атонии матки и маточного кровотечени€. ¬вод€т внутримышечно 10≈ƒ после выхода последа или внутривенно медленно 5-10 ≈ƒ в разведении на 10-20 мл 40% глюкозы или физиологического раствора в течение 5-10 минут.

4. —тимул€ци€ отделени€ молока. ѕримен€ют интраназально по 1 дозе аэрозол€ за 2-3 минуты до кормлени€.

Ќежелательные эффекты. ѕри использовании окситоцина возможно повышение јƒ обусловленное стимул€цией вазопрессиновых рецепторов при введении лекарства со скоростью более 20 ≈ƒ/мин. ¬озможно возникновение дискоординированной родовой де€тельности и разрыва матки (особенно при наличии на матке рубцов). »ногда возникают кровотечени€, обусловленные афибриногенеемией.

‘орма выпуска: раствор 5 ≈ƒ/мл в ампулах по 1 мл и 2 ≈ƒ/мл в ампулах по 2 мл; аэрозоль назальный 50≈ƒ/мл во флаконах по 5 мл.

ƒемокситоцин (Demoxytocin). ƒезаминоокситоцин. ќтличаетс€ от обычного окситоцина хорошей всасываемостью через слизистые оболочки ротовой полости и относительной устойчивостью к окситоциназе слюны.

ћеханизм действи€ и ‘армакологические эффекты. јналогичны окситоцину.

ѕрименение и режим дозировани€:

1. —тимул€ци€ родовой де€тельности при перенашивании беременности, а также прерывание беременности в поздние сроки по медицинским показани€м. —уббукально по 50 ≈ƒ каждые 30 минут (максимально допустима€ доза 500-900 ≈ƒ) до по€влени€ регул€рной родовой де€тельности.

2. ƒл€ стимул€ции лактации со 2-го по 6-ой дни послеродового периода по 25-50 ≈ƒ за 5 минут до кормлени€ суббукально 2-4 раза в сутки.

Ќежелательные эффекты. јналогичны эффектам окситоцина.

‘орма выпуска: таблетки суббукальные по 50≈ƒ.


ѕ–≈ѕј–ј“џ √ќ–ћќЌќ¬ ў»“ќ¬»ƒЌќ… ∆≈Ћ≈«џ

» јЌ“»“»–≈ќ»ƒЌџ≈ —–≈ƒ—“¬ј

 огда царь ƒавид состарилс€, вошел в преклонные лета, то покрывали его одеждами, но не мог он согретьс€.

“реть€ книга ÷арств, 1: 1

ўитовидна€ железа Ц небольшой железистый орган (размер которого не превышает 2 ногтевых фаланг большого пальца руки человека), располагаетс€ на поверхности щитовидного хр€ща гортани. ќснову щитовидной железы составл€ют фолликулы. ‘олликул представл€ет собой группу эндокринных клеток, основна€ функци€ которых заключаетс€ в секреции тиреоидных гормонов Ц тироксина (“4) и трийодтиронина (“3). ¬нутри фолликулов располагаетс€ коллоид Ц основной субстрат дл€ синтеза и депонировани€ тиреоидных гормонов. «а пределами фолликулов лежат —-клетки, основна€ роль которых заключаетс€ в секреции тиреокальцитонина Ц гормона, регулирующего кальциево-фосфорный обмен.

¬ насто€щей лекции мы остановимс€ только на фармакологической регул€ции функции фолликулов щитовидной железы. ‘армакологи€ тиреокальцитонина будет рассмотрена в лекции, посв€щенной обмену кальци€ и фосфатов.

‘изиологическа€ функций щитовидной железы. √ормоны щитовидной железы “3 и “4 представл€ют собой производное йодированной аминокислоты тирозина, в котором йод составл€ет ї59 и 65% молекул€рной массы гормона соответственно. —интез гормонов и их выделение в организме протекает в несколько этапов (см. схему 1):

—хема 1. —интез и секреци€ тиреоидных гормонов. HOI Ц гипойодна€ кислота, E-OI Ц фермент-св€занный гипойодат, “√ Ц тиреоглобулин, ћ»“ Ц монойодтирозин, ƒ»“ Ц дийодтирозин, “3 Ц трийодтиронин, “4 Ц тироксин. ÷ифрами на схеме показаны основные этапы синтеза гормонов: 1 Ц захват йода в эпителий фолликулов, 2 Ц органификаци€ йода и синтез йодтирозинов, 3 Ц конденсаци€ остатков йодтирозинов в молекулах тиреоглобулина, 4 Ц выделение гормонов из коллоида фолликулов, их протеолитическое освобождение из тиреоглобулина и секреци€ в кровь.

1. «ахват йода. ќбщее количество йода в организме человека ї30-50 мг из которых 1/5 находитс€ в ткан€х щитовидной железы. …од поступает в организм с пищей и водой в виде иодидов (I-), поглощение которых происходит, в основном, в тонком кишечнике. ¬ крови концентраци€ иодидов находитс€ на уровне 0,2-0,4 мкг/дл, тогда как его концентраци€ в ткани щитовидной железы составл€ет 600 мкг/г массы, т.е. более чем в 100 раз превышает плазменную концентрацию иодидов. “ем не менее анионы йода быстро захватываютс€ клетками щитовидной железы при помощи специального иодидного насоса (раюота которого тесно сопр€жена с функционированием Na+/K+-ј“‘азы). –абота данного насоса стимулируетс€ тиреотропным гормоном гипофиза. ѕодобный иодидный насос обнаружен также в коже, слюнных железах, слизистой желудка и кишечника, молочных железах и плаценте, но в этих органах он не способен стимулироватьс€ ““√.

2. ќрганификаци€ йода. ƒанный процесс протекает в цитоплазме эндокринных клеток щитовидной железы из которых образована стенка фолликула. ѕроцесс органификации йода складываетс€ из 2 независимых реакций. ¬ рибосомах клетки происходит синтез тиреоглобулина Ц гликопротеина с молекул€рной массой ї660 кƒа, содержащего около 10% полисахарида и 115 остатков тирозина. ¬ цитоплазме клетки всосавшийс€ иодид подвергаетс€ восстановлению ферментом йодпероксидазой. ƒо насто€щего времени окончательные продукты этой реакции не установлены. ѕолагают, что ими €вл€ютс€ ион йодини€ (I+), гипойодна€ кислота (HOI) и фермент-св€занный гипойодат (E-OI). ѕосле образовани€ этих активных форм йода йодпероксидаза включает их в молекулы тирозиновых остатков тиреоглобулина. ѕри этом образуютс€ монойодтирозины (ћ»“) и дийодтирозины (ƒ»“) Ц остатки тирозина, йодированные в 3- или 3-,5- положени€х соответственно, а тиреоглобулин выдел€етс€ клеткой внутрь фолликула в коллоид.

3.  онденсаци€. ѕосле образовани€ ћ»“ и ƒ»“ конформаци€ молекулы тиреоглобулина мен€етс€ таким образом, чтобы произошло сближение гидроксила фенильного кольца одного остатка с метиленовым мостиком фенила другого йодтирозина. Ёто приводит к спонтанной конденсации молекул. ≈сли в конденсацию вступают моно- и дийодтирозин образуетс€ трийодтиронин (ћ»“+ƒ»“=“3), а если конденсируютс€ 2 молекулы дийодтирозина образуетс€ тироксин (ƒ»“+ƒ»“=“4). ¬ процессе конденсации образуетс€ обычно в 5 раз больше “4, чем “3 и отношение “4/“3 внутри тиреоглобулина составл€ет примерно 5:1.

4. ¬ыделение гормонов. »одированный и конденсированный тиреоглобулин сохран€етс€ в коллоиде щитовидной железы. ѕо мере надобности капли коллоида путем эндоцитоза (резорбции) захватываютс€ клетками фолликула и в их цитоплазме сливаютс€ с лизосомами. ‘ерменты лизосом выполн€ют протеолиз молекулы тиреоглобулина и выдел€ют “3 и “4 из него. —вободные “3 и “4 секретируютс€ в кровь. ѕомимо тиреоидных гормонов при протеолизе тиреоглобулина образуетс€ небольшое количество свободных молекул ћ»“ и ƒ»“. Ёти молекулы подвергаютс€ дейодированию и затем свободный йод вновь включаетс€ в процесс органификации, а остатки тирозина Ц в синтез тиреоглобулина.

–абота щитовидной железы находитс€ под контролем гипоталамуса и гипофиза. √ипоталамические нейроны вырабатывают тиреолиберин, который св€зываетс€ с рецепторами на поверхности аденогипофиза и через аденилатциклазу (цјћ‘-зависимый путь) стимулирует синтез и секрецию ““√. “иреостатина гипоталамус не вырабатывает. ≈го роль выполн€ют отчасти соматостатин (который синтезируетс€ в гипоталамусе), допамин и кортикостероиды. ““√ воздействует на специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток фолликулов щитовидной железы и через фосфолипазу — (IP3/DAG-зависимый путь) стимулирует рост фолликулов, резорбцию коллоида, выделение “3 и “4, усиливает васкул€ризацию (рост сосудов) железы.

—екреци€ щитовидной железой “3 и “4 приводит к тому, что эти гормоны св€зываютс€ с рецепторами гипофиза и гипоталамуса и по механизму отрицательной обратной св€зи тормоз€т синтез и секрецию тиреолиберина и ““√.

«а сутки щитовидна€ железа здорового человека секретирует ї70-90 мкг “4 и ї5-10 мкг “3 (соотношение “4/“3=15:1). ќднако, в дальнейшем в ткан€х оргнизма “4 подвергаетс€ Ђпериферической конверсииї. ќсновными ферментами, которые обеспечивают конверсию “4 €вл€ютс€ дейодазы. ¬ насто€щее врем€ обнаружено 3 типа дейодаз:

Ј D1-тип Ц 5Т-дейодаза печени, почек и щитовидной железы. Ётот фермент обеспечивает удаление йода в 5Т положении внешнего кольца “4 и превращение его в “3. ѕроцесс протекает в плазме крови. ƒанный фермент €вл€етс€ регулируемым и имеет относительно низкое сродство к тироксину.

Ј D2-тип Ц 5Т-дейодаза мозга, сердца и скелетных мышц. ќна обеспечивает конверсию “4 в “3 внутри клетки. Ётот фермент €вл€етс€ нерегулируемым и его активность зависит лишь от наличи€ в клетке продукта реакции (при снижении уровн€ “3 активность фермента резко возрастает). »меет очень высокое сродство к “4.

Ј D3-тип Ц 5-дейодаза, обеспечивает дейодирование внутреннего кольца “4. ѕри этом образуетс€ неактивный обратный или реверсный “3 (rT3). ‘ермент локализуетс€ в клетках плаценты, кожи и мозга и обеспечивает их защиту от избытка “4 при гипертиреозе.

“.о. метаболизм “4 включает в себ€ превращение около 50% гормона в неактивный rT3 (фермент D3), около 30% в “3 (ферменты D1 и D2). ќставшиес€ ї20% “4 подвергаютс€ минорному метаболизму до неактивных компонентов путем конъюгации в печени.

‘армакологическа€ регул€ци€ функции щитовидной железы. ѕроблема коррекции сниженной функции щитовидной железы в насто€щее врем€ решаетс€ 2 принципиальными пут€ми:

1. ≈сли гормонсекретирующие возможности железы сохранены, то дефицит “3 и “4 можно восполнить ввод€ в организм малые дозы иодидов. ѕри этом они будут стимулировать продукцию собственных тиреоидных гормонов.

2. ≈сли гормонсекретирующа€ функци€ щитовидной железы утрачена, вследствие ее аутоиммунного, радиационного, инфекционного, механического или иного повреждени€, то прибегают к заместительной гормональной терапии искусственными гормонами щитовидной железы.

«начительно более сложна проблема фармакологической коррекции патологически повышенной функции щитовидной железы. ќсновные подходы к решению этой проблемы изложены в таблице 1.

“аблица 1. ‘армакологические подходы к коррекции патологически повышенной функции щитовидной железы.

‘армакологический подход Ћекарственные средства
Ќарушение поглощени€ иодидов железой ѕерхлораты, тиоцианаты
Ќарушени€ органификации йода и конденсации йодтирозинов (синтеза “4 и “3) ѕропилтиоурацил, тиамазол
Ќарушение резорбции коллоида и поступлени€ тиреоглобулина в лизосомы щитовидной железы  олхицин, ионы Li+, высокие дозы иодидов
Ќарушение протеолиза тиреоглобулина и высвобождени€ “3 и “4 ¬ысокие дозы иодидов
Ќарушение периферической конверсии “4 в “3 ѕропилтиоурацил, йопаноева€ кислота, b-адреноблокаторы, глюкокортикостероиды, амиодарон
”величение синтеза белков крови, способных св€зать активный “4 и “3 Ёстрогены, тамоксифен, метадон, героин
”ничтожение эндокринного эпители€ щитовидной железы –адиоактивный 131I (b-излучение)

 лассификаци€ лекарственных средств, вли€ющих на функции щитовидной железы

I. ѕрепараты тиреоидных гормонов:

1. ћонокомпонентные: лиотиронин, левотироксин натри€;

2.  омбинированные: тиреотом

II. јнтитиреоидные средства:

1. “иоамиды: пропилтиоурацил, тиамазол;

2. јнионные ингибиторы: кали€ перхлорат;

3. –ентгенконтрастные средства: йопаноева€ кислота;

4. –адиоактивный йод (131I)

III. ѕрепараты иодидов: иодид кали€, Ћюгол€ раствор

ѕрепараты тиреоидных гормонов

Ћевотироксин натри€ (Levothyroxine sodium, L-Thyroxinum, Euthyrox 100) ѕредставл€ет собой полученный синтетическим путем тироксин.

ћƒ: ѕосле введени€ в организм левотироксин проникает через мембрану клеток-мишеней и подвергаетс€ периферическому дейодированию. ѕод вли€нием D1 и D2-типов дейодаз из него образуетс€ “3. ƒалее, часть “3 св€зываетс€ цитоплазматическим тироксинсв€зывающим белком (“—Ѕ) и образует т.н. стабильный внутриклеточный пул (депо) “3. ƒруга€ часть “3 взаимодействует с тиреоидными рецепторами (TR), которые располагаютс€ на мембране клетки, в митохондри€х и €дре.

“иреоидные рецепторы относ€тс€ ко второму классу цитозольных рецепторов (гетеродимерным рецепторам). ¬ покое они св€заны с белком теплового шока hsp90, который удерживает их в Ђсвернутомї (неактивном) состо€нии. “3 св€зываетс€ с активным центром рецептора и выталкивает hsp90 белок. «атем, под вли€нием конформационных изменений рецептор открывает свои функциональные группировки и переходит в активную форму. ѕосле этого, комплекс “3-TR присоедин€ет RXR-ретиноевый рецептор, св€занный с 9-цис-ретиноевой кислотой, и образуетс€ полноценный конгломерат из 2 рецепторов “3-TR/RXR-RA, который способен передавать сигнал на эффекторные системы клетки:

—хема 2. ћеханизм действи€ тиреоидных гормонов. “—Ѕ Ц тироксин св€зывающий белок, TR Ц тиреоидный рецептор, RA Ц 9-цис-ретиноева€ кислота, RXR Ц рецептор ретиноевой кислоты, hsp90 Ц белок теплового шока, экранирующий €дерные рецепторы тиреоидных гормонов и обеспечивающий репрессию транскрипции генов, PP Ц проксимальный промотор, после активации тиреоидных рецепторов (лева€ часть схемы) белок теплового шока выталкиваетс€ из €дра, а проксимальный промотор вместе с комплексом “3-TR/RXR-RA активирует синтез генов; ј  Ц аминокислоты.

Ј ћембранные рецепторы. јктивируют транспортеры глюкозы и аминокислот, которые обеспечивают транспорт этих веществ в клетку, активируют Na+/K+-ј“‘азу клетки и обеспечивают тем самым поддержание мембранного потенциала, его восстановление после депол€ризации.

Ј ћитохондриальные рецепторы. јктивируют синтез в митохондри€х белков-ферментов дыхательной цепи, обеспечивают синтез и работу Ќ+-ј“‘азы, котора€ необходима дл€ синтеза ј“‘. ¬ высоких дозах вызывают разобщение процессов окислени€ и фосфорилировани€ (так как синтез ферментов цепи переноса электронов гормон усиливает больше, чем синтез ј“‘аз).

Ј ядерные рецепторы. –абота данной группы рецепторов сама€ сложна€. ¬ покое TR €дра св€заны с рецепторным участком ƒЌ  Ц последовательностью AGGTCA, повторенной 4 раза. ѕри этом, в отсутствие “3 рецептор вызывает репрессию транскрипции генов.  ак только рецептор активируетс€ “3 и образуетс€ гетеродимерный комплекс Ђтиреодный рецептор Ц рецептор ретиноевой кислотыї (“3-TR/RXR-RA) вблизи этого комплекса к ƒЌ  присоедин€етс€ еще один белок Ц т.н. Ђпроксимальный промоторї (––). ¬ результате активированный “3 тиреоидный рецептор вместе с ––-белком инициируют транскрипцию р€да генов:

[ √енов транспортных ј“‘аз: Na+/K+-ј“‘азы, —а2+-ј“‘азы и др;

[ –ецепторных генов: b-адренорецепторов, рецепторов к ЋѕЌѕ;

[ √енов лабильных белков клетки: легких цепей миозина, ферментов гликолиза и липолиза.

¬ насто€щее врем€ описано 3 изоформы тиреоидных рецепторов: TRa, TRb1, TRb2.

TRa Ц в равной степени активируетс€ “3 и “4 (т.е. способен работать и без конверсии “4 в “3). Ћокализуетс€ в митохондри€х и мембранах клеток органов-мишеней.
TRb1 Ц в 10 раз более чувствителен к “3, чем к “4 (т.е. требует об€зательной конверсии “4 в “3). Ћокализуетс€ в €дре органов-мишеней, которые высокочувствительны к действию гормонов щитовидной железы: печень, почки, миокард, скелетные мышцы, легкие и кишечник.
TRb2 Ц в 10 раз более чувствителен к “3, чем к “4. Ћокализуютс€ в €дре органов-мишеней, которые умеренно чувствительны к действию гормонов щитовидной железы: ткани головного мозга. ќтвечают за регул€цию синтеза и секреции ““√ по принципу обратной св€зи.

‘ : ѕосле приема внутрь абсорбци€ левотироксина составл€ет ї80% и происходит в основном в двенадцатиперстной и тощей кишке. ¬сасывание левотироксина уменьшаетс€ при применении высокобелковой диеты. ѕолагают, это св€зано с тем, что тирозин пищи конкурирует с левотироксином за белки-переносчики.

¬ крови левотироксин практически полностью св€зан с белком, только 0,03-0,08% гормона остаютс€ в свободном состо€нии и обеспечивают его биологическую активность. ¬ насто€щее врем€ известно 3 белка, которые принимают участие в транспорте левотироксина:

Ј “ироксинсв€зывающий глобулин (“—√) Ц самый аффинный в отношении “4, св€зывает гормон в эквимол€рном количестве. ѕод вли€нием эстрогенов синтез этого белка увеличиваетс€, а под вли€нием глюкокортикостероидов Ц понижаетс€.

Ј “ранстеритин (тироксинсв€зывающий преальбумин) Ц олигомерный белок, состоит из 4 субъединиц. »з них “4 св€зывает только одна. »меет меньшую аффинность к “4, чем тироксинсв€зывающий глобулин (приблизительно в 100 раз).

Ј јльбумин Ц имеет наименьшее сродство к левотироксину. ѕереносит “4 только в том случае, когда предыдущие белки-переносчики насыщены.

ѕомимо белков в транспорте “4 принимают участие Ћѕ¬ѕ.

ћетаболизм “4 протекает в печени, почках и скелетных мышцах. ѕредварительно дейодазы удал€ют атомы йода из молекул “4, а затем он конъюгируетс€ с глукуроновой кислотой или остатком серной кислоты. ѕериод полуэлиминации “4 составл€ет от 6 до 8 дней.

‘Ё: “иреоидные гормоны[17] отвечают за рост и развитие организма, основной обмен, выполнение специфических функций в отдельных органах и ткан€х.

ј. ¬ли€ние на рост и развитие организма. ¬ эмбриональном периоде тиреоидные гормоны обеспечивают правильное формирование легких и конечностей. »грают критическую роль в развитии нервной системы:

Ј јктивируют гены синтеза ламинина Ц белка межклеточного матрикса. Ћаминин обеспечивает процесс миграции нейронов в определенные пол€ головного и спинного мозга.

Ј ќбеспечивают синаптогенез (формирование синапсов между отдельными клетками нервной системы).

Ј ќбеспечивают процесс миелинизации нервных волокон.

ѕосле рождени€ ребенка тиреоидные гормоны обеспечивают формирование скелета, энхондральный рост костей (рост кости в длину), развитие и дифференцировку мышечных волокон в скелетных мышцах.

¬. ¬ли€ние на основной обмен. “иреоидные гормоны вмешиваютс€ во все виды обмена веществ и в термогенез:

Ј ќбмен липидов. ѕод вли€нием тиреоидных гормонов увеличиваетс€ синтез b3-адренорецепторов в жировой ткани, которые активируют периферические липазы и обеспечивают липолиз жиров до глицерина и жирных кислот. «а счет вли€ни€ на рецепторы митохондрий “3 стимулирует b-окисление жирных кислот. “3 ускор€ет все фазы метаболизма холестерина и стимулирует его трансформацию в желчные кислоты. ѕод действие тиреоидных гормонов повышаетс€ синтез рецепторов дл€ ЋѕЌѕ на поверхности гепатоцитов и увиличиваетс€ захват ЋѕЌѕ из крови в клетки печени. ¬ конечном итоге, тиреоидные гормоны вызывают снижение массы тела за счет активного липолиза, понижают уровень общего холестерина и холестерина в ЋѕЌѕ (антиатерогенный эффект).

Ј ќбмен углеводов. ѕод вли€нием тиреоидных гормонов увеличиваетс€ синтез ферментов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. Ёто приводит к повышению уровн€ глюкозы в крови. ¬ то же самое врем€ под вли€нием “3 облегчаетс€ поступление глюкозы в клетку и ее окисление.

Ј ќбмен белков. Ќебольшие (физиологические) дозы тиреоидных гормонов увеличивают синтез т.н. Ђлабильных белковї и тормоз€т синтез мукополисахаридов (протеогликанов) в соединительной ткани. ѕотер€ протеогликанов снижает способность соединительной ткани удерживать воду (1 молекула протеогликана имеет гидратную оболочку в 10 раз превосход€щую ее размеры) и наблюдаетс€ своеобразное Ђусыханиеї - дегидратаци€ тканей на фоне роста мышечной массы. ѕри введении в организм больших (супрафизиологических) доз тиреоидных гормонов наблюдаетс€ распад белков вначале лабильного, а затем и стабильного пула.

Ј “ермогенез. ѕод вли€нием тиреоидных гормонов повышаетс€ основной обмен и увеличиваетс€ теплопродукци€. ¬ больших дозах тиреоидные гормоны вызывают разобщение фосфорилировани€ и окислени€ в результате чего энерги€ окислени€ питательных веществ выдел€етс€ в виде тепла. ѕотребление кислорода и продукци€ тепла под вли€нием гормонов щитовидной железы возрастают во всех ткан€х, за исключением головного мозга, половых желез, селезенки, тимуса и кожи.

—. ¬ыполнение ткан€ми и органами специфических функций.

Ј “иреоидные гормоны усиливают моторную функцию ∆ “.

Ј ѕод вли€нием тиреоидных гормонов увеличиваетс€ сила сердечных сокращений, почечный кровоток и клубочкова€ фильтраци€ (т.к. возрастает число b1-адренорецепторов в миокарде и b2-адренорецепторов в сосудах почек и повышаетс€ их чувствительность к катехоламинам). Ёто приводит к повышению систолического артериального давлени€, „—— и возрастанию диуреза.

Ј ”величиваетс€ выделение эритропоэтина почками и стимулируетс€ кроветворение.

Ј —тимулируетс€ синтез сурфактанта в ткан€х легких.

¬иды терапии левотироксином и показани€ к ее применению. —уществует 2 вида терапии тиреоидными гормонами.

ј. «аместительна€ терапи€. ѕроводитс€ с целью восполнить дефицит тиреоидных гормонов в организме. ѕоказани€ми к ее применению €вл€ютс€:

Ј √ипотиреоидные состо€ни€. –азличают врожденный гипотиреоз Ц кретинизм и приобретенный гипотиреоз Ц микседему. ѕричинами микседемы могут быть хирургическое удаление щитовидной железы, ее лучевое поражение или аутоиммунное повреждение ткани железы (зоб ’ашимото) Ц т.н. первичный гипотиреоз, возможет вторичный гипотиреоз, вызванный поражением гипофиза и прекращением синтеза ““√.

Ћечение кретинизма следует начинать как можно раньше. ƒоказано, что если лечение начато в первые 2 недели после рождени€ ребенка, развитие его нервной системы не страдает. ѕромедление с лечением в течение 5-6 мес€цев грозит по€влением неустранимых аномалий функционировани€ нервной системы у ребенка. Ћечение начинают с введени€ левотироксина в дозе 6-8 мкг/кг веса (25-50 мкг/сут) 1 раз в день. ¬ последующем левотироксин назначают по 100-150 мкг/м2.

” взрослых лечение начинают с введени€ минимальной дозы левотироксина 25 мкг/сут (при наличии патологии сердечно-сосдуистой системы Ц аритмий, »Ѕ— Ц 12,5 мкг/сут). ¬ последующем каждые 3-4 недели (при патологии сердечно-сосудистой системы каждые 6-8 недель) дозу увеличивают на 12,5-25 мкг до достижени€ оптимальной компенсации микседемы.  ак правило, средние эффективные дозы составл€ют 125-250 мкг/сут.

ѕри лечении левотироксином следует помнить, что его действие про€вл€етс€ только через 24-48 ч (это св€зано с необходимостью насыщени€ транспортных белков крови и дейодировани€ в периферических ткан€х). ќднако, вследствие такого же медленного метаболизма и наличи€ плазменного депо эффект левотироксина сохран€етс€ 2-3 недели после прекращени€ его применени€.

Ј Ћечение микседематозной комы. ћикседематозна€ кома Ц состо€ние которое обусловлено резким дефицитом тиреоидных гормонов в организме. ¬озникает у пациентов с длительно недиагностируемым гипотиреозом.  лючевыми признаками комы €вл€ютс€:

[ √лубока€ гипотерми€ (температура тела может понижатьс€ до 34∞—);

[ ”гнетение дыхани€, брадикарди€;

[ ќслабление рефлексов, макроглосси€, суха€ шершава€ на ощупь кожа;

[ ќтсутствие сознани€

ћикседематозна€ кома очень т€желое состо€ние, даже при своевременно оказанной помощи летальность составл€ет ї60%. —читаетс€, что левотироксин менее подход€щее средство дл€ терапии комы, чем лиотиронин (“3), но некоторые клиницисты рекомендуют использовать именно его, т.к. он реже вызывает осложнени€ со стороны сердечно-сосудистой системы. ƒопускаетс€ 2 режима введени€:

[ ¬нутривенное введение нагрузочной дозы 200-300 мкг с последующим введением 100 мкг внутривенно через 12 часов.

[ ¬ведение через назогастральный зонд или клизму в дозе 500 мкг.

¬. —упрессивна€ терапи€. ќсновна€ цель этой терапии заключаетс€ в подавлении синтеза ““√ под вли€нием низких доз левотироксина (75-150 мкг/сут) по принципу обратной св€зи. ѕоказани€ми к ее применению €вл€етс€:

Ј Ёндемический эутиреоидный зоб. Ёндемический зоб обусловлен дефицитом поступлени€ йода в организм с пищей и водой в определенных географических регионах (одним из таких регионов €вл€етс€ территори€ Ѕеларуси). Ќедостаток йода приводит к нарушению синтеза тиреоидных гормонов и по принципу обратной св€зи в гипофизе начинает вырабатыватьс€ большое количество ““√, который стимулирует эндокринные клетки щитовидной железы, вызывает рост сосудов и фолликулов. ¬ итоге, размер железы увеличиваетс€ и по€вл€етс€ зоб. ћалые дозы экзогенного “4 не вли€ют значительно на процесс обмена веществ, но достаточны дл€ того, чтобы активировать рецепторы гипофиза и прекратить синтез ““√. ѕоэтому на фоне применени€ левотироксина рост железы у таких пациентов прекращаетс€. ќднако, следует отметить, что супрессивна€ терапи€ левотироксином способна замедлить рост зоба, но не вли€ет на его причину, поэтому такие пациенты все равно нуждаютс€ в заместительной терапии препаратами йода.

Ј Ћечение узлового эутиреоидного зоба. »ногда в щитовидной железе по€вл€етс€ группа интенсивно растущих клеток, котора€ формирует узел. ѕод вли€нием ““√ этот узел непрерывно растет, т.к. гормон стимулирует клетки и провоцирует их деление. ћалые дозы левотироксина подавл€ют выработку ““√ и могут остановить рост узла.

¬ то же самое врем€, следует учитывать тот факт, что узловой зоб Ц потенциально предраковое заболевание (малигнизируетс€ в 8-10% случаев) поэтому следует строго учитывать критерии отбора пациентов дл€ консервативного лечени€ узлового зоба левотироксином:

[ –азмер узла от 1,0 до 3,0 см в диаметре;

[  линических и цитологических признаков опухоли щитовидной железы нет;

[ ”ровень ““√ более 1,0 м≈ƒ/мл[18].

ƒозы левотироксина дл€ супрессивной терапии подбирают индивидуально, с таким рассчетом, чтобы снизить уровень ““√ до 0,1-0,5 м≈ƒ/мл. Ћечение считаетс€ эффективным, если за 6 мес€цев рост узла составил менее 5 мм. ќбща€ продолжительность лечени€ должна составл€ть 6-12 мес с последующим 6 мес перерывом. ≈сли за врем€ перерыва рост узла не возобновл€етс€ лечение прекращают, если же узел продолжает расти Ц цикл лечени€ повтор€ют.

Ј ѕрофилактика рецидива рака щитовидной железы после ее резекции по поводу папилл€рной карциномы. ѕапилл€рна€ карцинома Ц форма рака щитовидной железы, рост которой находитс€ под контролем ““√. ѕосле резекции щитовидной железы (даже если выполн€лась не полна€, а субтотальна€ резекци€) уровень тиреоидных гормонов резко снижаетс€ и гипофиз начинает вырабатывать повышенные количества ““√. ѕод вли€нием избытка ““√ могут активироватьс€ Ђдремлющиеї клетки карциномы в региональных лимфоузлах и вызвать рецидив рака. ¬ св€зи с этим, введение левотироксина пациентам после резекции щитовидной железы по поводу папилл€рной карциномы не только восполнение дефицита “3 и “4, но и профилактика рецидива рака.

ЌЁ:

1. ” пациентов с »Ѕ— возможно возникновение обострени€ заболевани€ Ц учащение приступов стенокардии, по€вление мерцательной аритмии. ƒанный эффект левотриксина св€зывают с усилением вли€ни€ симпатической системы на сердце при его применении.

2. «а счет увеличени€ глюконеогенеза и гликогенолиза под вли€нием левотироксина возможна провокаци€ сахарного диабета у пациентов со скрытым течением инсулиновой недостаточности.

3. ѕередозировка левотироксина про€вл€етс€ классической картиной гипертиреоза в виде сочетани€ 4 симптомокомплексов:

[ Ќейрогенного: повышенна€ возбудимость, бессонница, колебани€ настроени€, мелкий тремор рук;

[ јлиментарного: снижение массы тела на фоне повышенного аппетита;

[  ардиального: тахикарди€, мерцательна€ аритми€, повышенный уровень систолического давлени€ при нормальном или сниженном диастолическом давлении.

[ ¬егетативного: потливость, повышение температуры тела.

¬ажно отметить, что гипертиреоиз вызванный левотироксином никогда не сопровождаетс€ экзофтальмом, как гипертиреоз при диффузном токсическом зобе (болезни √рейвса).

‘¬: таблетки по 25, 50 и 100 мкг

Ћиотиронин (Liothyronine, Triiodothyronine) ѕредставл€ет собой полученный синтетическим путем “3. ѕо механизму действи€ аналогичен левотироксину. ќн не требует периферического дейодировани€ и сразу активирует цитозольные рецепторы клетки-мишени. ѕо своей активности в 3-4 раза превосходит левотироксин.

‘армакологические эффекты лиотиронина качественно полностью аналогичны эффектам левотироксина и отличаютс€ от последних только количественной характеристикой. ѕосле введени€ лиотиронина эффект развиваетс€ уже через 4-8 часов, но сохран€етс€ всего лишь 1 неделю, в отличие от эффектов левотироксина.

Ќаиболее значимые отличи€ лиотиронина и левотироксина св€заны с их фармакокинетикой. ¬ таблице 2 представлена сравнительна€ характеристика фармакокинетических параметров лиотиронина и левотироксина.

ѕрименение и режимы дозировани€. Ћиотиронин примен€ют как средство заместительной терапии у лиц моложе 55 лет, не страдающих патологией сердечно-сосудистой системы. ѕрименение его у пожилых пациентов и людей с заболевани€ми сердца часто сопр€жено с возникновением серьезных нежелательных эффектов, риск которых значительно превышает ожидаемую пользу от применени€ лиотиронина.

ќсновным показанием дл€ применени€ лиотиронина €вл€етс€ оказание неотложной помощи при микседематозной коме. Ёто св€зано с тем, что после введени€ лиотиронина эффект развиваетс€ более быстро, чем при введении левотироксина. ѕациенту с комой ввод€т лиотиронин внутривенно по 10-25 мкг каждые 8 часов, либо прибегают к внутрижелудочному введению через назогастральный зонд в тех же дозах. »спользовать более высокие дозы (>75 мкг/сут) дл€ лечени€ микседематозной комы не рекомендуетс€. ¬ насто€щее врем€ четко установлено, что при введении более 75 мкг/сут лиотиронина число благопри€тных исходов не увеличиваетс€, а смертность достоверно повышаетс€.

ƒл€ лечени€ гипотиреоза при кретинизме и микседеме лиотиронин примен€ют в дозе 5-10 мкг/сут, разделенной на 2-3 приема.  райне осторожно (риск развити€ аритмий!) дозу лиотиронина постепенно увеличивают до оптимальной на 5-10 мкг каждые 2-3 недели.  ак правило. ѕоддерживающа€ доза составл€ет 50-75 мкг/сут.

 ак средство супрессивной терапии при лечении узлового зоба, профилактики рецидивов папилл€рной карциномы щитовидной железы лиотиронин практически не используют, т.к. разница между супрессивными и тиреотоксическими дозами лиотиронина настолько мала, что практически невозможно вызвать подавление продукции ““√ без создани€ тиреотоксикоза.

ЌЁ: Ћиотиронин вызывает такие же осложнени€, как и левотироксин.

‘¬: таблетки по 50 мкг.

“аблица 2. —равнительна€ характеристика средств с активностью тиреоидных гормонов

ѕараметр Ћевотироксин Ћиотиронин
јктивность Ѕиодоступность ¬ли€ние белка на абсорбцию —вободна€ фракци€ в крови “ранспортные белки ќбъем распределени€ ѕериод полуэлиминации 80% снижает 0,03-0,08% “—√>транстеритин>альбумин 10 л 6-8 сут 3-4 95% не вли€ет 0,2-0,5% “—√ 40 л 1 сут
Ћатентный период действи€ ƒлительность эффекта  ратность назначени€ 24-48 ч 2-3 недели 1 раз в день 4-8 ч 1 недел€ 2 раза в день

“иреотом (Thyreotom)  омбинированный препарат, содержит в каждой таблетке 40 мкг левотироксина и 10 мкг лиотиронина. “акое соотношение гормонов близко к физиологическому их соотношению в тиреоглобулине.

— клинической точки зрени€ он не имеет преимуществ перед чистыми моногормональными препаратами “3 и “4. ќтличаетс€ от них лишь тем, что сочетает в себе быстрое начало действи€ (латентный период 8 часов) с большой продолжительностью эффекта (ї2-3 недели).

ѕримен€ют по тем же показани€м, что и левотироксин. ќбычно лечение начинают с ½-1 таблетки в день, после чего дозу увеличивают на ½ таблетки каждый мес€ц. ѕоддерживающа€ эффективна€ доза составл€ет от 2 до 6 таблеток в день.

‘¬: таблетки

ќтдельно хотелось бы остановитьс€ на препаратах высушенной щитовидной железы. Ќаибольшее распространение у нас получил “иреоидин (Thyreoidinum), который получают из щитовидных желез убойного скота. ќн содержит “4 и “3 в соотношении 2-4,5:1, а также тиреоглобулин и др. белки коллоида. —тандартизацию тиреоидина провод€т по содержанию органически св€занного йода (от 0,17 до 0,23% в препарате). ¬ большинстве стран мира тиреоидин и подобные ему препараты уже не примен€ютс€ вследствие 2 причин:

Ј Ќевозможно точно стандартизировать содержание тиреоидных гормонов в разных парти€х препарата, поэтому состо€ние пациента при переходе на новою упаковку препарата может колебатьс€ от субклинического гипотиреоза до гипертиреоза.

Ј јнтигенные белки коллоида, вход€щие в состав тиреоидина могут вызвать сенсибилизацию организма к коллоиду собственной железы и спровоцировать развитие аутоиммунного тиреоидита.

“иреоидин выпускаетс€ в таблетках по 50, 100 и 200 мг, а также в виде порошка.

јнтитиреоидные средства

јнтитиреоидными называют лекарственные средства, которые снижают уровень гормонов щитовидной железы в организме и перевод€т его состо€ние эу- или гипотиреоза. —ледует помнить, что антитиреоидные средства снижают не только повышенный, но и нормальный уровень тиреоидных гормонов, поэтому их применение без надлежащего контрол€ может приводить к развитию глубокого гипотиреоза и микседематозной комы.

“иамазол (Thiamazole, Methimazole, Mercazolil) ќтноситс€ к производным тиомочевины. ћƒ: ѕолагают, что тиамазол нарушает процесс органификации йода и конденсации йод-тирозинов в коллоиде. ѕосле введени€ в организм тиамазол захватываетс€ ткан€ми щитовидной железы и св€зываетс€ с гемом пероксидазы, стабилизиру€ его в окисленном состо€нии. ѕри этом йодпероксидаза тер€ет способность восстанавливать йодиды и включать йод в остатки тирозина.

 роме того, под вли€нием тиамазола нарушаетс€ объединение монойодтирозинов и дийодтирозинов в молекулы “3 и “4. Ётот эффект про€вл€етс€ в дозах значительно меньших, чем те, что подавл€ют активность йод-пероксидазы. “аким образом, под вли€нием тиамазола синтез новых тиреоидных гормонов прекращаетс€. ќднако, выделение гормонов из железы продолжаетс€ до тех пор, пока сохран€ютс€ запасы ранее синтезированного коллоида. Ќачало действи€ тиамазола становитс€ заметным через 1 неделю. ѕолный тиреостатический эффект развиваетс€ через 3-4 недели Ц за это врем€ истощаютс€ запасы коллоида в железе.

‘ : “иамазол €вл€етс€ высоколипофильным веществом, поэтому после введени€ внутрь всасываетс€ практически полностью. ќднако, он быстро подвергаетс€ пресистемной элиминации и поэтому биодоступность тиамазола всего 60-80%. ¬ крови тиамазол практически не св€зываетс€ с белками и хорошо проникает через гистогематические барьеры: гематотиреоидный, гематоплацентарный, гематомаммарный.

ѕериод полуэлиминации тиамазола составл€ет ї6 часов, однако, он мало вли€ет на продолжительность фармакологического эффекта тимазола, действие которого сохран€етс€ до 12-24 часов. Ёто св€зано с тем, что тиамазол концентрируетс€ в ткан€х щитовидной железы и сохран€ет активность даже после того, как плазменный пул лекарства будет разрушен.

‘Ё: “иамазол оказывает тиреостатическое действие. —нижает уровень тиреоидных гормонов и переводит пациента с гипертиреозом в эутиреоидное состо€ние.

“иамазол оказывает слабое иммуномодулирующее действие Ц он снижает избыточно повышенную функцию Th-лимфоцитов и повышает избыточно сниженную функцию Ts-лимфоцитов у больных диффузным токсическим зобом.

ѕоказани€ к применению и режим дозировани€. “иамазол примен€ют дл€ консервативного лечени€ тиреотоксикоза и возвращени€ пациента к эутиреоидному состо€нию. —индром тиреотоксикоза возникает, как правило, при следующих состо€ни€х:

Ј ƒиффузный токсический зоб (болезнь √рейвса) Ц это аутоиммунное заболевание при котором в организме вырабатываютс€ антитела к рецепторам ““√ на поверхности щитовидной железы. ѕо своей структуре эти антитиреоидные антитела напоминают активный центр ““√ и при св€зывании с рецепторами железы воздействуют на нее подобно гормону гипофиза Ц они стимулируют рост фолликулов, синтез и секрецию “3 и “4, увеличение размеров железы. ¬есьма характерным признаком болезни √рейвса помимо тиреотоксикоза €вл€етс€ офтальмопати€. ќфтальмопати€ св€зана с тем, что антитиреоидные антитела вли€ют на рецепторы, расположенные в ткани глазодвигательных мышц и ретроорбитальной клетчатки (жирова€ ткань, выстилающа€ дно глазницы). ѕод вли€нием этих антител начинаетс€ синтез гликозаминогликанов и рыхлой соединительной ткани, которые легко удерживают воду и постепенно выталкивают глазное €блоко Ц по€вл€етс€ пучеглазие, отек и припухлость век.

Ј “оксическа€ аденома щитовидной железы (узловой токсический зоб). Ёто заболевание, при котором в ткан€х железы по€вл€етс€ группа быстрорастущих клеток (узел), котора€ посто€нно вырабатывает “3 и “4 и не подчин€етс€ контролю со стороны ““√ гипофиза. “.е. не зависимо от того, есть или нет ““√ клетки узла посто€нно секретируют в кровь тиреоидные гормоны. ќсновное отличие токсической аденомы от болезни √рейвса заключаетс€ в том, что при аденоме увеличиваетс€ не вс€ железа, а только кака€-либо ее часть.  роме того, при аденоме щитовидной железы не наблюдаетс€ тиреотоксической офтальмопатии.

¬ насто€щее врем€ сформировались четкие критерии назначени€ тиамазола дл€ консервативного лечени€ тиреотоксикоза:

 ритерии назначени€ консервативной терапии  ритерии, исключающие консервативное лечение (показани€ к операции):
[ ћолодой возраст (менее 35 лет); [ ”величение железы небольшое (менее 45 см3 по данным ”«»); [ “иреотоксикоз умеренный или среднет€желый. [ —очетание диффузного зоба с узлами; [ ќбъем железы более 45 см3 (большой зоб); [ «агрудинное расположение зоба; [ јллергические реакции на тиреостатики; [ ќтсутствие эффекта от консервативного лечени€ более 1 года.

ќриентировочна€ доза тиамазола определ€етс€ исход€ из степени т€жести тиреотоксикоза (см. таблицу 3).

“аблица 3. —тепени т€жести тиреотоксикоза и доза антитиреоидных средств.

 ритерий “иреотоксикоз
Ћегкий —редний “€желый
„——, уд/мин ћерцательна€ аритми€ ѕохудание, кг —јƒ, мм.рт.ст. ƒјƒ, мм.рт.ст. “рудоспособность 80-100 нет незначительное 100-129 80-84 сохранена 100-120 нет менее 10 130-150 80-84 снижена более 120 есть более 10 более 150 менее 80 утрачена
“иамазол, мг/сут ѕропилтиоурацил, мг/сут 30-40 300-400 50-60 400-600

по √. ћельниченко, Ќ. ѕетровой, 1997

¬ начале терапии тиамазол примен€ют 2 раза в день. ¬ последующем, при достижении эутиреоидного состо€ни€ (как правило к 10-12 неделе) его дозу понижают на ½-⅓ и принимают в один прием в сутки. ≈сли ремисси€ сохран€етс€ в течение 2-3 дней, то пациента можно перевести на поддерживающую дозу, котора€ составл€ет 5-15 мг/сут тиамазола.  урс лечени€ продолжаетс€ 6-12 мес€цев, как правило, у 50% пациентов удаетс€ при этом достигнуть стойкой ремиссии, котора€ продолжаетс€ при отмене тиамазола от 1 года до 17 лет.

“иамазол принимают также по специальным показани€м:

Ј ƒл€ подготовки пациентов с диффузным токсическим зобом или узловым зобом к хирургическому лечению. ƒело в том, что механическое воздействие на железу в процессе операции может привести к колоссальному выбросу гормонов и вызвать тиреотоксический криз. ѕоэтому в процессе подготовки к операции пациентам назначают тиамазол в течение 6 недель до операции дл€ достижени€ эутиреоидного состо€ни€.

Ј ƒл€ оказани€ неотложной помощи пациенту с тиреотоксическим кризом. “иамазол не €вл€етс€ при этом средством выбора, но может примен€тьс€ при отсутствии пропилтиоурацила. ¬вод€т тиамазол внутрь по 40-60 мг каждые 8 часов. ≈сли пациент находитс€ в коме можно прибегнуть к ректальному введению или введению через назогастральный зонд.

ЌЁ: “иамазол вызывает нежелательные реакции у 3-12% пациентов. Ќаиболее частыми и серьезными €вл€ютс€:

Ј  ожные высыпани€ иногда сопровождающиес€ лихорадкой, васкулитами, артралги€ми, лимфаденопати€ми.

Ј ’олестатическа€ желтуха, гепатит, нефрит.

Ј √ипотиреоидные состо€ни€ (вплоть до комы).

Ј «обогенный эффект. ѕри лечении тиамазолом, несмотр€ на достижение эутиреоидного состо€ни€, объем щитовидной железы продолжает увеличиватьс€. Ёто св€зано с тем, что под вли€нием тиамазола в железе прекращаетс€ синтез тиреоидных гормонов, и, как следствие снижени€ их уровн€ в крови, в гипофизе начинаетс€ интенсивный синтез и секреци€ ““√. ѕод вли€нием ““√ происходит рост фолликулов железы, развитие в ней сосудов и соединительной ткани. ƒл€ подавлени€ зобогенного эффекта тиамазола после достижени€ эутиреоза пациенту назначают малые дозы левотироксина. ќни не способны вызвать гипертиреоз, но достаточны дл€ подавлени€ синтеза ““√ в гипофизе. ќбычно доза левотироксина составл€ет 12,5-25 мкг/сут.

Ј “оксический агранулоцитоз. ѕод вли€нием тиамазола может нарушатьс€ лейкопоэз у 1 пациента из каждых 500-1.000. ƒанное осложнение наиболее часто возникает у пожилых пациентов, принимающих тиамазол в дозе более 40 мг/сут. јгранулоцитоз обратим и при отмене тиамазола кроветворение вновь возобновл€етс€. “ем не менее, несвоевременно диагностированный агранулоцитоз может привести к т€желым инфекционным осложнени€м. ѕри лечении тиамазола рекомендуют контролировать периферическую кровь 1-2 раза в мес€ц.

Ј “иамазол вызывает перекрестную сенсибилизацию к другим тиоамидам. ѕоэтому у пациентов с аллергическими реакци€ми на тиамазол применение пропилтиоурацила противопоказано.

‘¬: таблетки по 5 мг.

ѕропилтиоурацил (Propylthiouracil, Propycil, PTU) явл€етс€ производным тиомочевины. ѕо своим свойствам пропилтиоурацил (ѕ“”) напоминает тиамазол, но, в то же врем€, имеет и несколько принципиальных отличий.

ћƒ: ѕодобно тиамазолу ѕ“” блокирует процесс органификации йода, конденсации ћ»“ и ƒ»“. ¬ то же самое врем€ ѕ“” нарушает работу дейодаз периферических тканей и предотвращает процесс периферической конверсии “4 в “3. ѕоэтому ѕ“” ослабл€ет вли€ние тиероидных гормонов на клетки-мишени.

‘Ё: ѕодобно тиамазолу ѕ“” оказывает тиреостатический эффект, однако, он не вли€ет на иммунный статус и лишен иммуномодулирующего действи€, которым обладает тиамазол.

 ардинальные отличи€ ѕ“” от тиамазола заключаютс€ в особенност€х его фармакокинетики. ѕ“” подобно тиамазолу хорошо всасываетс€ и подвергаетс€ пресистемной элиминации. ќднако, в отличие от тиамазола он интенсивно св€зываетс€ с белками плазмы крови и поэтому плохо проникает через гематоплацентарный и гематомаммарный барьеры.

ѕ“” имеет очень короткий период полуэлиминации (1,0-1,5 часа) и его эффект сохран€етс€ в течение 7-8 часов после введени€.

ѕрименение и режим дозировани€. ѕропилтиоурацил примен€ют дл€ лечени€ тиреотоксических состо€ний подобно тиамазолу. — фармакологической точки зрени€ нет определенных преимуществ у одного из этих лекарств перед другим. ќднако, в силу исторически сложившихс€ традиций немецка€ терапевтическа€ школа широко примен€ет именно пропилтиоурацил, тогда как англо-саксонска€ Ц тиамазол.

“аблица 4. —равнительна€ характеристика производных тиомочевины (тиоамидов).

ѕараметр ѕропилтиоурацил “иамазол
јктивность Ќарушение периферической конверсии “4 в “3 »ммуномодулирующее действие —в€зывание с белками плазмы ќбъем распределени€ ѕериод полуэлиминации ѕроникновение через плаценту ƒлительность действи€ вызывает не оказывает ї75% 20 л 1,0-1,5 ч плохо 4-8 ч 3-5 не вызывает оказывает следы 40 л 4-6 ч хорошо 12-24 ч

ѕри лечении ѕ“” лекарство принимают 2-3 раза в сутки как в начале терапии, так и после достижени€ эутиреоза. ¬еличину дозы ѕ“” определ€ют исход€ из степени т€жести тиреотоксикоза (см. таблицу 3). ќтдаленные результаты терапии ѕ“” таковы же, как при лечении тиамазолом, однако, частота рецидивов может быть незначительно выше. ѕолагают, что это может быть св€зано с отсутствием у ѕ“” иммуномодулирующей активности, котора€ усиливает терапевтическое действие тиамазола.

ѕ“” считаетс€ средством выбора при консервативной терапии тиреотоксикоза у беременных. ѕоскольку тиамазол легко проникает через гематоплацентарный барьер его применение во врем€ беременности может привести к внутриутробному повреждению щитовидной железы плода и развитию врожденного гипотиреоза. ¬следствие высокого св€зывани€ с белками крови, ѕ“” плохо проникает через плаценту и в молоко матери и поэтому относительно безопасен дл€ применени€ у беременных.

“иреотоксический криз. Ѕлагодар€ способности блокировать периферическую конверсию тироксина ѕ“” считаетс€ средством выбора дл€ проведени€ тиреостатической терапии во врем€ криза. ≈го следует предпочесть введению тиамазола. ќбычно ѕ“” ввод€т внутрь (или внутрижелудочно, ректально если пациент находитс€ без сознани€). Ќагрузочна€ доза составл€ет 600-800 мг, после чего лекарство ввод€т по 200-400 мг каждые 4 часа.

ЌЁ: ƒл€ ѕ“” характерны те же нежелательные эффекты, что и при использовании тиамазола.

‘¬: таблетки по 50 мг.

 али€ перхлорат (Potassium perchlorate) Ќекоторые моновалентные ионы, гидратна€ форма которых по своему диаметру подобна гидратной форме иодида, могут св€зывать активные центры транспортеров щитовидной железы и нарушать транспорт йода из крови в эпителий железы. Ќедостаток йода в ткани железы влечет за собой снижение синтеза “4 и “3.

…одный транспортер блокируют нитраты (NO3-), тиоцианаты (SCN-) и перхлораты (ClO4-), причем активность перхлоратов сама€ высока€: NO3- : SCN- : ClO4- = 1 : 30 : 300.

–анее ингибиторы транспорта иодидов в железу широко примен€лись в клинической практике при лечении гипертиреоза. ¬ насто€щее врем€, в св€зи с серьезными нежелательными эффектами, которые они вызывают эти средства практически не используютс€:

Ј Ќитраты Ц вследствие слабого действи€ требуют введени€ высоких доз, которые сопровождаютс€ резким падением артериального давлени€, метгемоглобинемией.

Ј “иоцианаты Ц оказывают нефро-, нейро- и гепатотоксическое действие.

Ј ѕерхлораты Ц часто вызывают т€желые необратимые апластическую анемию и агранулоцитоз. Ќаиболее часто анеми€ развиваетс€ при использовании высоких доз (более 2,0-3,0 г/сут).

ќднако, следует отметить, что в последние несколько лет интерес к применению перхлоратов возобновилс€. Ќизкие дозы перхлората кали€ (750 мг/сут) рекомендуют принимать дл€ лечени€ гипертиреоза, обусловленного приемом йодсодержащего антиаритмического средства амиодарона.

‘¬: таблетки по 250 мг.

…опанова€ кислота (Iopanoic acid, Telepaque) –ентгенконтрастное средство, содержит 333 мг элементарного йода в 1 таблетке.

ћƒ: ѕолагают, что йопанова€ кислота подавл€ет активность дейодаз периферических тканей и нарушает тем самым конверсию “4 в “3.  роме того, возможно за счет высвобождени€ йода из молекул йопановой кислоты, подавл€етс€ секреци€ тиреоидных гормонов щитовидной железой.

‘Ё:

1. ѕодавл€ет конверсию “4 в “3 в ткан€х печени, почек, гипофиза и нервной системы в результате чего, ослабл€етс€ воздействие “3 на рецепторы этих тканей. »нтересно, что в отличие от других иодидов йопанова€ кислота не нарушает захват йода щитовидной железой и поэтому может примен€тьс€ на фоне лечени€ радиоактивным йодом.

2. «адерживает рентгеновское излучение и обеспечивает контрастирование м€гких тканей.

ѕрименение и режимы дозировани€.

Ј Ћечение гипертиреоидных состо€ний. …опановую кислоту примен€ют, как правило, в двух случа€х Ц при непереносимости тиоамидов, либо как вспомогательное средство при лечении тиреотоксического криза. ѕринимают внутрь по 500-1000 мг/сут.

Ј ѕроведение рентгенконтрастной холеграфии. Ќазначают внутрь по 1500-3000 мг на ночь. —нимки выполн€ют через 12-14 часов до и после назначени€ желчегонных средств. …опанова€ кислота из ∆ “ всасываетс€ и с током крови поступает в печень, после чего выдел€етс€ в желчь. —нимок до назначени€ желчегонных позвол€ет оценить как концентрируетс€ йопанова€ кислота в желчных пут€х, а снимок после применени€ желчегонных Ц позвол€ет дать оценку процессу освобождени€ желчного пузыр€ от желчи, вы€вить наличие стриктур или камней в желчных пут€х.

ЌЁ: Ќепри€тный вкус во рту, тошнота, иногда рвота и понос. ¬озможно развитие псевдоаллергических реакций, обусловленных выбросом гистамина из тучных клеток.

‘¬: таблетки по 500 мг.

–адиоактивный йод …од имеет стабильный изотоп 127I, а также 4 радиоактивных изотопа:

Ј 131I Ц период полураспада 8 дней;

Ј 123I Ц период полураспада 13 часов;

Ј 125I Ц период полураспада 60 дней;

Ј 132I Ц период полураспада 2 часа.

— терапевтическими цел€ми чаще всего используют 131I, излучение которого на 90% представлено b-частицами и на 10% g-лучами. ѕри введении в организм 131I быстро проникает в ткань железы и аккумулируетс€ в фолликулах. ѕоскольку проникающа€ способность b-частиц всего 0,5-2 мм, то под их вли€нием происходит повреждение исключительно тканей железы, окружающие железу клетки (например, паращитовидные железы) остаютс€ неповрежденными.

b-частицы вызывают пикноз €дер и некроз клеток фолликулов щитовидной железы с последующим замещением ее ткани фиброзным рубцом. ¬ результате количество железистых клеток уменьшаетс€ и синтез гормонов ослабевает. Ёффект радиоактивного йода развиваетс€ медленно и про€вл€етс€ лишь через 1 мес€ц после введени€, достига€ максимума к 3-му мес€цу.

ѕрименение и режим дозировани€:

Ј Ћечение гипертиреоидных состо€ний (диффузный токсический зоб и аденома щитовидной железы). –адиотерапи€ гипертиреоза широко распространена в —Ўј. ” нас ее примен€ют значительно реже. ѕоказани€ми €вл€ютс€, как правило, возраст пациента старше 35 лет, либо сочетание гипертиреоза с т€желой формой »Ѕ— или хронической сердечной недостаточности.

ќптимальные дозы радиоактивного йода определ€ют исход€ из размеров щитовидной железы (по данным ”«») и скорости поглощени€ йода (по данным введени€ тестовой дозы). Ёффективные дозы йода составл€ют 80-150 мк и/г железы (4-15 м и всего) внутрь. Ќа следующие сутки рекомендуетс€ назначить солевое слабительное дл€ очищени€ кишечника и снижени€ риска повреждающего воздействи€ оставшегос€ в кишечнике йода на клетки ∆ “.

Ј Ћечение метастазирующей карциномы щитовидной железы. ƒанный метод примен€ют в основном дл€ высокодифференцированных форм рака Ц фолликул€рной карциномы щитовидной железы. Ёффективность лечени€ повышаетс€, если введение йода сочетать с назначением ““√.  ак правило эрадикационна€ доза составл€ет 30-150 м и.

ЌЁ:

Ј ¬озможно развитие острых реакций на йод у лиц с гиперчувствительностью.

Ј –азвитие лейкоза и рака колоректальной зоны. ¬ последнее врем€ четко показано, что лечение радиоактивным йодом не повышает риск развити€ этих состо€ний.

Ј –азвитие гипотиреоза. ¬ первый год после проведенного лечени€ гипотиреоз развиваетс€ у 6-15% пациентов, а в последующем еще у 2-3% пациентов ежегодно. “ем не менее, это весьма хороший показатель, т.к., например, при хирургическом лечении тиретоксикоза (субтотальной субкапсул€рной тиреоидэктомии) гипотиреоз развиваетс€ у 50% пациентов. »менно высока€ частота неудачных исходов: 50% рецидивов заболевани€ при лечении тиоамидами и 50% развити€ гипотиреоза при хирургическом лечении позволила органам здравоохранени€ —Ўј рекомендовать радиойодтерапию дл€ лечени€ гипертиреоза.

Ј –адиойодтерапи€ противопоказана при беременности, т.к. 131I может захватыватьс€ железой плода и приводить к ее внутриутробному повреждению.

‘¬: …одотоп (Iodotop) капсулы.

ѕрепараты иодидов

…одиды примен€ютс€ дл€ лечени€ патологии щитовидной железы с 1920 г. Ёто одно из старейших средств консервативной терапии заболеваний щитовидной железы. Ќа прот€жении 20 лет они €вл€лись единственным средством нехирургического лечени€ тиреотоксикоза. ¬ насто€щее врем€ они редко используютс€ как средства монотерапии.

ћƒ: Ќесмотр€ на то, что в малых дозах иодиды способны стимулировать функцию щитовидной железы, в больших дозах они оказывают тиреостатическое действие. “иреостатическое действие св€зано с перегрузкой клеток щитовидной железы йодом, при которой его концентраци€ внутри клетки превышает внеклеточную более чем в 1.000 раз. —читаетс€, что тиреостатическое действие йода обусловлено:

Ј нарушением транспорта иодидов в клетки щитовидной железы;

Ј нарушением конденсации ћ»“ и ƒ»“, а также органификации йода (эффект Wolff-Chaikoff);

Ј нарушением протеолиза тиреоглобулина и высвобождени€ “4 и “3 из ткани железы (фактически, иодиды Ц единственные средства, которые первично снижают секрецию тиреоидных гормонов железой);

Ј подавлением реакции железы на ““√ (полагают, что иодиды нарушают работу цјћ‘ и в результате сигнал от рецепторов ““√ не передаетс€ на эффекторные системы).

‘Ё:

1. ¬ малых дозах (менее 1,5 мг/сут) иодиды стимулируют синтез гормонов щитовидной железой, особенно у пациентов с гипо- и эутиреоидными состо€ни€ми.

2. ¬ дозах более 6 мг/сут про€вл€етс€ тиреостатический эффект. Ќачало действи€ отмечаетс€ в течение 1-2 суток.   5-7 суткам эффект достигает максимума: снижаетс€ секреци€ и синтез тиреоидных гормонов, уменьшаетс€ всакул€ризаци€ железы, ее размеры. “кани железы станов€тс€ менее чувствительны к механическим воздействи€м.

  сожалению, тиреостатический эффект непродолжителен.  о 2-8 неделе наблюдаетс€ феномен Ђотказа щитовидной железыї, когда ее ткань перестает отвечать не терапию высокими дозами йода и гипертиреоидное состо€ние возникает вновь, часто в более т€желой форме. ѕричина ускользани€ железы из-под действи€ иодидов не€сна. ѕолагают, это св€зано с тем, что в клетках железы прекращаетс€ синтез йодных транспортеров и транспорт йода в клетку останавливаетс€. ¬ итоге, концентрационный градиент иодидов внутри и вне клетки снижаетс€ и синтез гормонов возобновл€етс€.

—ледует помнить, что препараты иодидов снижают скорость поглощени€ щитовидной железой радиоактивного йода, поэтому их используют иногда профилактически дл€ защиты ткани железы от радиационного повреждени€. “ак, например, в ѕольше сразу после аварии на „ернобыльской јЁ— была организована йодна€ профилактика среди населени€ дл€ защиты от изотопов радиоактивного йода, выброс которого произошел в атмосферу.   сожалению, на территории ———– така€ профилактика не была организована вообще, либо проводилась несколько недель спуст€ после аварии, когда бóльша€ часть радиоактивного изотопа уже успела поглотитьс€ железой. –езультатом такого разного подхода в 1986 году к проведению радиозащитной терапии €вл€етс€ резкое увеличение случаев радиационно-индуцированного рака щитовидной железы в насто€щее врем€ на территории —Ќ√ по сравнению с ѕольшей.

ѕрименение:

ј. ћалые дозы. ѕримен€ют дл€ восполнени€ дефицита йода при лечении эндемического зоба. ¬осполнение йодного дефицита должно строго соответствовать суточным нормам потреблени€ йода. ¬ 1996 г. ¬ќ« утвердила нормы потреблени€ йода (таблица 5.), действующие и в насто€щее врем€.

“аблица 5. —уточна€ потребность в иодидах и ее восполнение современными средствами

√руппа пациентов —уточна€ потребность, мкг  али€ иодид 100 мкг Ђјнтиструминї
√рудные дети ƒети 2-6 лет ƒети 7-12 лет ¬зрослые Ѕеременные ½ таблетки 1 таблетка 1 таблетка 1½ таблетки 2 таблетки 1/20 таблетки 1/10 таблетки 1/10 таблетки 3/20 таблетки 1/5 таблетки

ƒл€ лечени€ чаще всего примен€ют препараты иодида кали€. ¬ насто€щее врем€ таблетированные препараты содержат 100 или 200 мкг иодида кали€. –анее с целью восполнени€ йодного дефицита принимали таблетки Ђјнтиструминї, которые содержали 1000 мкг иодида кали€, поэтому их следовало принимать 1 раз в неделю, либо делить таблетку на 5-10 частей. ќба способа применени€ были нерациональны: в первом случае пациент часто пропускал прием лекарства и вводимые дозы были близки к супрессивным, а во втором случае Ц технически трудно было провести деление таблетки.

“ерапию препаратами иодидов продолжают в течение 6 мес€цев, после чего провод€т повторное обследование пациента. ≈сли улучшени€ не отмечаетс€, то его перевод€т на лечение тиреоидными гормонами.

¬. Ѕольшие дозы. ѕримен€ют дл€ получени€ быстрого, но кратковременного тиреостатического эффекта при следующих ситуаци€х:

Ј ѕредоперационна€ подготовка пациентов к хирургическому лечению диффузного токсического зоба или токсической аденомы щитовидной железы. Ќазначением йодидов хирурги добиваютс€ уменьшени€ васкул€ризации железы, снижени€ ее чувствительности к механическим воздействи€м. “.е. такое лечение обеспечивает снижение риска кровотечени€ во врем€ операции, развити€ тиреотоксического криза, вследствие выброса гормонов из травмированной железы. ќбычно примен€ют раствор Ћюгол€, который назначают за 7-10 дней до операции по 5 капель 2-3 раза в день.

Ј ќказание неотложной помощи при тиреотоксическом кризе. ¬вод€т внутривенно 10% раствор иодида натри€ по 10 мл каждые 8 часов, либо раствор Ћюгол€ по 8-10 капель каждые 6 часов внутрь.

ЌЁ:

1. ќстрые реакции Ц возникают через несколько минут после введени€ иодидов и св€заны с индивидуальной непереносимостью йода. ѕро€вл€ютс€ отеком губ, век, гортани (вплоть до асфиксии). ¬ т€желых случа€х возможно повышение температуры, лимфаденопати€, увеличение уровн€ эозинофилов в крови, тромбоцитопеническа€ пурпура.

2. ’роническа€ передозировка йода (йодизм). ѕервыми симптомами йодизма €вл€ютс€ по€вление непри€тного металлического вкуса во рту, жжени€ в горле и во рту, повышенной чувствительности зубов и десен к перепадам температур. ќтмечаетс€ повышенное слюноотделение. «атем по€вл€ютс€ признаки, напоминающие простудное заболевание: чихание, кашель с выделением слизистой мокроты, конъюнктивит и припухлость век. ¬есьма характерным €вл€етс€ отек, увеличение и болезненность околоушных и подчелюстных слюнных желез. Ќаблюдаютс€ кожные поражени€ в виде себореи, acne и различных сыпей. —о стороны ∆ “ часто отмечаетс€ развитие диареи.

3. »одиды нельз€ примен€ть у беременных, т.к. они проникают через гематоплацентарный барьер и могут вызвать развитие зоба у ребенка.

‘¬:  али€ иодид (Potassium iodide, Jodid, Iodomarin) таблетки по 100 и 200 мкг;

“аблетки Ђјнтиструминї (Tabulettam ЂAntistruminumї) содержат 1 мг иодида кали€;

–аствор Ћюгол€ (Solutio Lugoli) раствор, содержащий 5% йода и 10% иодида кали€ (1 мл содержит 130 мг элементарного йода, 1 капл€ Ц 6,5 мг);

Ќатри€ иодид (Natrii iodidum) порошок.

 


—–≈ƒ—“¬ј, –≈√”Ћ»–”ёў»≈ ќЅћ≈Ќ  јЋ№÷»я » ‘ќ—‘ј“ќ¬.

ќсновы физиологии кальциево-фосфорного гомеостаза.  альций и фосфаты Ц основные минеральные составл€ющие костной ткани, €вл€ютс€ наиболее важнымиЕ Ќормальный уровень ионов кальци€ составл€ет 2,21-2,76 ммоль/л, из которыхЕ »онизированный кальций выполн€ет в организме р€д важных биологических функций:

 лассификаци€ лекарственных средств, вли€ющих на процессы обмена кальци€ и фосфатов.

јнтирезорбтивные средства —тимул€торы синтеза и минерализации
1. ѕрепараты кальцитонина: a. человеческие: сибакальцин; b. ксеногенные: миакальцик, кальцитрин. 2. Ѕисфосфонаты: a. I поколение: этидронат; b. II поколение: памидронат; c. III поколение: ибандронат. 1. ѕрепараты фторидов: натрий фтористый. 2. јнаболические стероиды. 3. Ёстрогены.
—редства, вли€ющие на процессы резорбции и минерализации.
1. јналоги паратиреоидного гормона: паратиреоидин, терипаратид. 2. ѕрепараты витамина D: a. јналоги витамина D2: эргокальциферол; b. јналоги витамина D3: холекальциферол, кальцитриол. 3. ќссеин-гидроксиаппатитный комплекс: остеогенон. 4. ѕрепараты кальци€: кальци€ хлорид, кальци€ лактат, кальци€ цитрат.

јналоги паратиреоидного гормона.

ѕаратиреоидный гормон (паратгормон) Ц одноцепочечный полипептид из 84 аминокислот. ¬ырабатываетс€ в паращитовидной железе в виде препропаратгормона.Е –егулирует секрецию гормона кальциевый рецептор, который расположен наЕ ѕомимо кальциевого рецептора на поверхности и в цитоплазме клеток паращитовидных желез лежат и другие рецепторы,Е

ѕрепараты витамина D

¬итамин D2 содержитс€ в продуктах растительного происхождени€, грибах, €ичном желтке, сливочном масле, молоке, икре. ¬итамин D3 поступает в организмЕ ‘ : ¬сасывание витамина D, поступающего с пищей, происходит в дистальномЕ ѕоступа€ в печень, витамин D ферментом 25-гидроксилазой переводитс€ в основную транспортную форму витамина ЦЕ

“аблица 1. ‘акторы, вли€ющие на активность 1a-гидроксилазы почек.

‘акторы, снижающие активность ‘акторы, повышающие активность
Ј ѕожилой возраст; Ј Ќизкие дозы паратгормона; Ј ¬ысокий уровень кальци€ и фосфатов плазмы крови. Ј ћолодой возраст; Ј ¬ысокие дозы паратгормона; Ј Ќизкий уровень кальци€ и фосфатов плазмы крови; Ј Ёстрогены; Ј ѕролактин; Ј √ормон роста (—“√).

ћƒ: ¬ ткан€х-мишен€х витамин D (кальцитриол) св€зываетс€ с цитозольными рецепторами (VDR), которые принадлежат ко II классу цитозольных рецепторов (гетеродимерные рецепторы).  омплекс гормон-рецептор €вл€етс€ неактивным до тех пор, пока не присоединит RXR-рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты, что вызывает активацию всего макромолекул€рного комплекса (Ђвитамин D+VDR/RXR+9-цис-ретинатї).

јктивированный комплекс VDR/RXR-рецепторов поступает в €дро клетки, где св€зываетс€ с рецепторным участком ƒЌ  (в качестве такого рецептора выступает последовательность AGGTCA, котора€ повторена 3 раза) и активирует р€д генов.

–ецепторы к витамину D обнаружены более чем в 30 различных ткан€х. ќсновными €вл€ютс€ следующие ткани:

1.  летки слизистой оболочки кишечника. ¬ этих клетках расположены рецепторы, которые активируютс€ только кальцитриолом (1,25-(ќЌ)2D). ¬итамин D увеличивает синтез щелочной фосфатазы, котора€ необходима дл€ захвата ионов кальци€ из просвета кишечника, и особого белка кальбидина (кальций-св€зывающего белка), который обеспечивает перенос кальци€ в кровь.

2.  летки эпители€ канальцев нефрона. Ќесут рецепторы, которые активируютс€ кальцидиолом (25-(ќЌ)D) и кальцитриолом (1,25-(ќЌ)2D). ѕод вли€нием витамина D увеличиваетс€ синтез щелочной фосфатазы, котора€ обеспечивает захват ионов кальци€ из просвета канальца и кальбидина, который обеспечивает реабсорбцию ионов кальци€ обратно в кровь.  роме того, активаци€ этих рецепторов вызывает увеличение реабсорбции ионов натри€, фосфатов, аминокислот, цитрата.

—хема 5. ¬ли€ние витаминаD на процессы синтеза и распада костной ткани. ќЅ - остеобласты, ќ  Ц остеокласты, vit D Ц витамин D, OPG Ц остеопротегерин (остеокластингибирующий фактор), TGF-b - трансформирующий фактор роста b, IGF-I Ц инсулиноподобный фактор роста I. ¬итамин D активирует остеобласты по механизму аутоактивации или положительной обратной св€зи и опосредовано, через остеобласты тормозит активность остеокластов.

3.  летки костной ткани (остеобласты) и хр€ща (хондробласты). Ќесут рецепторы к кальцитриолу (1,25-(ќЌ)2D) и кальцифедиолу (24,25-(ќЌ)2D). ¬итамин D повышает синтез щелочной фосфатазы, котора€ обеспечивает захват ионов кальци€ из крови в костный матрикс и снижает растворимость гидроксиаппатита. ѕовышаетс€ синтез коллагена и остеокальцина (неколлагенового белка, который €вл€етс€ матрицей дл€ минерализации кости). ¬итамин D усиливает синтез трансформирующего фактора роста b (TGF-b) и рецепторов к IGF-I, которые по принципу положительной обратной св€зи повышают активность остеобластов.

4.  летки паращитовидных желез. ¬итамин D понижает синтез паратгормона, косвенно это приводит к снижению активности остеокластов.

5. —келетные мышцы. ¬итамин D увеличивает синтез фактора роста нервов, способствует заключительным этапам дифференцировки произвольных мышц. ѕовышает активность кальциевых каналов мембраны клетки.

6. ћакрофаги и T-лимфоциты. ¬итамин D повышает синтез IL-1 и снижает синтез IL-2, что способствует увеличению соотношени€ “h/Ts.

‘Ё: ƒл€ витамина D характерны следующие эффекты, которые развиваютс€ через 1-2 недели регул€рного применени€ витамина:

1. ѕовышает уровень кальци€ и фосфатов в плазме крови.

2. ”скор€ет процессы формировани€ костной ткани, дифференцировку мышц у ребенка, подавл€ет процессы резорбции костей.

3. —нижает уровень паратгормона.

4. ”величивает клеточный иммунитет и несколько понижает гуморальный иммунитет. Ёто действие про€вл€етс€ только при регул€рном применении витамина на прот€жении более чем 2 мес€цев.

Ёргокальциферол (Ergocalciferol, Vitamin D2). ѕоказани€ к применению и режимы дозировани€:

Ј ѕрофилактика алиментарного рахита (гиповитаминоза D). ѕровод€т у детей до года примен€€ витамин в дозе 400-500 ћ≈/сут. ѕри склонности ребенка к запору следует использовать масл€ные растворы, а при наклонности к диарее предпочесть спиртовые.

Ј Ћечение алиментарного рахита. ѕримен€ют витамин D в дозе 5.000-10.000 ћ≈/сут.  урсова€ доза составл€ет при рахите I степени 500.000-600.000 ћ≈; при рахите II степени Ц 600.000-800.000 ћ≈; при рахите III степни Ц 800.000-1.000.000 ћ≈.  урс лечени€ 30-60 дней.

Ј Ћечение гипопаратиреоза (идиопатической или постхирургической недостаточности функции паращитовидных желез). ќбычно достаточно применени€ витамина D в дозе 25.000-100.000 ћ≈ 3 раза в неделю на фоне примемени€ кальциевых добавок к пище.

Ј ”скорение консолидации костей при переломах. ѕримен€ют по 500-1000 ћ≈/сут совместно с кальциевыми добавками к пище.

ЌЁ: ќсновным нежелательным эффектом витамина D €вл€етс€ его передозировка (гипервитаминоз). √ипервитаминоз приводит к резкому увеличению концентрации ионов кальци€ в плазме крови, усиленной абсорбции кальци€ в ∆ “, резорбции костей и кальцификации м€гких тканей, сосудов и клапанов сердца. ѕроисходит массивный выброс лизосомальных ферментов из клеток и генераци€ свободных радикалов кислорода, которые вызывают повреждение ткани печени и почек. –азличают 3 степени гипервитаминоза:

Ј Ћегкую Ц анорекси€, потливость, нарушение сна, жажда, полиури€, замедление набора веса (у детей);

Ј —реднет€желую Ц по€вление рвоты, снижение массы тела, тахикарди€, в крови повышен уровень кальци€, фосфатов, цитрата и холестерина и снижен уровень магни€.

Ј “€желую Ц упорна€ рвота, обезвоживание, адинами€, гипотони€ мышц, сонливость с периодическими тонико-клоническими судорогами, глухие тоны сердца и систолический шум, на Ё √ Ц расщепление комплекса QRS и уменьшение сегмента ST.

ћеры помощи при гипервитаминозе D: 1) прекратить прием витамина D; 2) назначить низкие дозы глюкокортикостероидов (снижают всасывание витамина в кишечнике, ускор€ют его катаболизм, увеличивают синтез транспортных белков дл€ витамина D); 3) проведение внутривенных вливаний физиологического раствора и введени€ фуросемида (фуросемид увеличивает выведение кальци€); 4) введение кальцитонина (уменьшает резорбцию костей и увеличивает выведение кальци€ почками); 5) внутривенное введение растворов фосфатов Ц ин-фос, гипер-фос-  (следует выполн€ть крайне осторожно, т.к. происходит быстрое понижение концентрации ионов кальци€ и возможно развитие гипокальциемии).   введению фосфатов прибегают только в случа€х т€желой интоксикации, инфузию провод€т медленно, со скоростью 50 ммоль (1,5 г элементарного фосфора) в течение 8 часов под контролем уровн€ кальци€ и фосфатов.

‘¬: драже по 500 ћ≈, раствор спиртовой 0,5% во флаконах по 5 мл (1 капл€ = 4.000 ћ≈), раствор масл€ный 0,0625% (1 капл€ = 625 ћ≈), 0,125% (1 капл€ = 1250 ћ≈) и 0,5% (1 капл€ = 5.000 ћ≈) во флаконах по 10 мл.

’олекальциферол (Colecalciferol, Vigantol, Vitamin D3). ѕримен€ют по тем же показани€м и в таких же дозах, что и эргокальциферол. ќтличаетс€ от витамина D2 более медленным метаболизмом: он медленнее переходит в кальцитриол и медленнее элиминируетс€ (поскольку его св€зь с витамин D-перенос€щим белком более прочна€ и он медленно подвергаетс€ конъюгации с глюкуроновой кислотой).

‘¬: раствор масл€ный 20.000 ћ≈/мл флаконы по 10 мл (1 капл€ = 500 ћ≈); раствор масл€ный 200.000 ћ≈ в ампулах по 1 мл.

 альцитриол (Calcitriol, Rocaltrol). явл€етс€ активной формой витамина D3, не нуждаетс€ в активации 1a-гидроксилазой почек, поэтому его фармакологические эффекты развиваютс€ уже через 1-2 дн€ регул€рного применени€.

ѕрименение и дозирование:

1.  лимактерический остеопороз. ќстеопороз Ц патологическа€ потер€ костной массы, разрыхление структуры костной ткани и предрасположенность к переломам. ” пожилых людей активность 1a-гидроксилазы почек снижена, поэтому лечение остеопороза обычными формами витамина D малоэффективно. ѕрием кальцитриола позвол€ет замедлить скорость потери костной массы и увеличить ее образование. ѕримен€ют по 0,25 мкг 2 раза в день.

2. ѕочечна€ остеодистрофи€ у пациентов с хронической почечной недостаточностью. ” лиц с ’ѕЌ нарушаетс€ снитез 1a-гидроксилазы, поэтому активные формы витамина D не образуютс€.  роме того, у них нарушен процесс выведени€ фосфатов из организма. ¬се это приводит к снижению концентрации ионов кальци€ и компенсаторному усилению синтеза паратгормона. ѕод вли€нием паратгормона происходит локальное разрушение костей (остеомал€ци€) и разрастание соединительной ткани (фиброзный остит). Ќачальна€ доза кальцитриола составл€ет 0,25 мкг/сут. ≈сли через 2-4 недели не наступает улучшени€, то дозу увеличивают со скоростью 0,25 мкг/нед. ќптимальные дозы 0,5-1,0 мкг/сут.

3. ¬итамин D-резистентный рахит. Ќаследственное X-сцепленное заболевание, при котором нарушена реабсорбци€ фосфатов в почках. ќрганизм тер€ет фосфаты и уровень фосфатов в крови снижаетс€ (гипофосфатеми€). Ќа этом фоне нормальна€ минерализаци€ костей невозможна. ¬озникает рахит или остеомал€ци€, которые не поддаютс€ лечению обычным витамином D (т.к. у таких пациентов нарушен его метаболизм и активаци€).  альцитриол в дозе 0,5-1,0 мкг/сут примен€ют в сочетании с фосфатами (1,0-3,0 г/сут).

4. ¬итамин D-зависимый рахит I типа. ќбусловлен наследственной недостаточностью фермента 1a-гидроксилазы, поэтому у таких людей не образуютс€ активные формы витамина D. ѕримен€ют кальцитриол по 0,5-3,0 мкг/сут.

5. ¬итамин D-зависимый рахит II типа. —в€зан с наследственным дефектом рецепторов к кальцитриолу. ƒл€ лечени€ примен€ют высокие дозы кальцитриола 10-25 мкг/сут совместно с препаратами солей кальци€.

‘¬: капсулы по 0,25 и 0,5 мкг; раствор 1 мкг/мл (0,0001%) во флаконах по 10 мл.

“аблица 2. —равнительна€ характеристика действи€ препаратов витамина D.

Ћекарственное средство јктивность Ќачало действи€, сут ƒлительность действи€, сут
Ёргокальциферол 10-14 30-60
’олекальциферол 10-14 30-60
ƒигидротахистерол 5-10 4-7
 альцифедиол 10-15 7-10 30-60
 альцитриол 1-2 2-3

ѕрепараты кальцитонина

—ибакальцин (Cibacalcin). —интетический кальцитонин человека. √ормон представл€ет собой полипептид из 32 аминокислот. ќн секретируетс€ парафолликул€рными клетками клетками щитовидной железы. ¬ молекуле между остатками 1-7 имеетс€ дисульфидна€ св€зь, котора€ играет важную роль в реализации активности гормона.

ћƒ: —ибакальцин св€зываетс€ с рецепторами на поверхности клеток-мишеней и активирует их. Ёто приводит к р€ду эффектов:

Ј ¬ кишечнике: кальцитонин снижает секрецию гастрина и сол€ной кислоты в желудке, увеличивает секрецию в кишечник ионов натри€, кали€, хлоридов и воды, уменьшает всасывание кальци€.

Ј ¬ почках: кальцитонин снижает реабсорбцию и увеличивает выведение ионов кальци€, натри€, кали€, магни€ и фосфатов.

Ј ¬ костной ткани: угнетает де€тельность остеокластов и снижает резорбцию костной ткани. ќднако, кальцитонин не вли€ет на активность остеобластов, поэтому не увеличивает остеогенез (не способствует синтезу органического матрикса и его минерализации).

‘Ё:

1. —ибакальцин снижает уровень кальци€ в плазме крови, т.к. снижает его резорбцию из костей, увеличивает его выведение почками.

2. «амедл€ет скорость потери костной ткани при остеопорозе.

3. јнальгетический эффект.

4. —нижение желудочной секреции и секреции поджелудочной железы, анорекси€ (потер€ аппетита). ѕолагают, что вли€ние кальцитонина на ∆ “ и воспри€тие боли св€зано с его действием на дофаминергические и серотонинергические системы, а также способностью кальцитонина активировать m-опиоидные рецепторы.

ѕоказани€ к применению и режимы дозировани€.

Ј Ѕолезнь ѕеджета (деформирующа€ остеодистрофи€) Ц локальное заболевание костей, характеризуетс€ неконтролируемой их резорбцией и последующим аномальным костеобразованием. ѕациенты низкорослые с искривленными деформированными кост€ми. ѕримен€ют сибакальцин подкожно или внутримышечно по 250-500 мкг/сут.

Ј √иперкальциеми€ (увеличение уровн€ кальци€ плазмы) различного происхождени€, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 250-500 мкг/сут подкожно на ночь.

Ј ќстеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 250-500 мкг/сут подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 2 недель, затем через день.  урсы по 2 мес€ца выполн€ют 3 раза в год.

Ј ‘антомные боли после ампутации конечности. 250-500 мкг/сут подкожно.

Ј язвенна€ болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. ѕримен€ют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 1500 мкг/сут на прот€жении 1-6 суток.

ЌЁ: возможны аллергические реакции, гипереми€ лица, диспепсические расстройства (поташнивание, дискомфорт в животе, запор и др.), полиури€, озноб.

‘¬: порошок 500 мкг в амп.

 альцитрин (Calcitrin). ѕредставл€ет собой кальцитонин свиньи. ѕо механизму действи€ и фармакологическим эффектам идентичен кальцитонину человека. ѕрименение:

Ј Ѕолезнь ѕеджета ѕодкожно или внутримышечно по 45-90 ≈ƒ/сут.

Ј √иперкальциеми€ различного происхождени€, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 45-90 ≈ƒ/сут подкожно на ночь.

Ј ќстеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 45-90 ≈ƒ/сут подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 2 недель, затем через день.  урсы по 2 мес€ца выполн€ют 3 раза в год.

Ј ‘антомные боли после ампутации конечности. 45-90 ≈ƒ/сут подкожно.

Ј язвенна€ болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. ѕримен€ют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 270 ≈ƒ/сут на прот€жении 1-6 суток.

ЌЁ: ѕри длительном применении (более 2 лет) кальцитрин у 30-60% пациентов вызывает формирование антител к гормону и у 15-20% пациентов возможно развитие толерантности, котора€ св€зана как с образование антител, так и со снижением числа рецепторов к кальцитонину. ѕеревод пациентов с толерантностью на сибакальцин позвол€ет восстановить чувствительность к гормону.

‘¬: порошок 15 ≈ƒ во флаконах.

ћиакальцик (Miacalcic). явл€етс€ синтетическим кальцитонином лосос€. ѕо активности с 20-40 раз превосходит кальцитонин человека. ћетаболизируетс€ медленнее, чем гормон человека и оказывает более длительное действие. Ѕиологическую активность миакальцика выражают в международных единицах. 1ћ≈ эквивалентна 0,2 мкг сухого вещества.

ѕо механизму действи€ и фармакологическим эффектам аналогичен гормону человека. ѕримен€етс€ по тем же показани€м, что и сибакальцин. »нтраназальное введение миакальцика требует в 2 раза более высоких доз, чем подкожное, но при этом анальгетический эффект выражен в 10-20 раз сильнее.

Ј Ѕолезнь ѕеджета. ѕодкожно или внутримышечно по 50-100 ћ≈/сут.

Ј √иперкальциеми€ различного происхождени€, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 50-100 ћ≈/сут подкожно или интраназально по 100-200 ћ≈/сут на ночь.

Ј ќстеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 50-100 ћ≈/сут подкожно или внутримышечно, 100-200 ћ≈/сут интраназально ежедневно в течение 2 недель, затем через день.  урсы по 2 мес€ца выполн€ют 3 раза в год.

Ј ‘антомные боли после ампутации конечности. 100-200 ћ≈/сут интраназально.

Ј язвенна€ болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. ѕримен€ют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 300 ћ≈/сут на прот€жении 1-6 суток.

Ј Ќеотложна€ помощь при гиперкальциемическом кризе. ¬вод€т внутривенно 5-10 ћ≈/кг/сут в виде 6 часовой инфузии или болюсных введений 2-4 раза в сутки.

‘¬: раствор 50 и 100 ћ≈ в амипулах по 1 мл; аэрозоль интраназальный 14 доз (1 доза = 50, 100 или 200 ћ≈).

Ѕисфосфонаты

Ѕисфосфонаты €вл€ютс€ химическими аналогами неорганического пирофосфата (эндогенного регул€тора костного обмена). —ам пирофосфат в медицинской практике не примен€етс€, т.к. практически мгновенно расщепл€етс€ пирофосфатазами крови и тканей. ¬ молекулах бисфосфонатов св€зь –-ќ-– замещена на св€зь –-—-–, благодар€ чему молекулы бисфосфонатов приобрели высокую устойчивость к действию пирофосфатаз.

Ётидронат (Etidronic acid, Xydifonum). ћƒ: после введени€ в организм бисфосфонаты быстро проникают в костную ткань и депонируютс€ в ней в виде комплексов с гидроксиаппатитами. јктиваци€ бисфосфонатов происходит во врем€ попыток резорбции кости, когда они переход€т в свободную форму:

Ј Ѕисфосфонаты нарушают процесс перехода гидроксиаппатита в растворимые фосфаты (т.е. процесс деминерализации кости), а в более высоких дозах способны нарушить и процесс минерализации (св€зывани€ растворимого кальци€ костным матриксом).

Ј Ѕисфосфонаты проникают в остеобласты и увеличивают синтез в них остеопротегерина (остеокласт-ингибирующего фактора) и снижают синтез IL-1 и Ц6 (которые нобходимы дл€ стимул€ции остеокластов). ¬ итоге, снижаетс€ активность остеокластов и их способность к резорбции костной ткани.

Ј Ѕисфосфонаты проникают в остеокласты и нарушают активность тирозинкиназ (ферментов, необходимых дл€ внутриклеточной передачи сигналов от рецепторов на поверхности клетки). ¬ итоге, запускаютс€ процессы апоптоза остеокластов и снижаетс€ образование новых остеокластов из предшественников.

Ј Ѕлокируют 1a-гидроксилазу почек и замедл€ют скорость образовани€ кальцитриола (активной формы витамина D). Ёто способствует нарушению всасывани€ кальци€ в кишечнике и увеличению его выделени€ с мочой.

Ј —нижают синтез щелочной фосфатазы в эпителии кишечника, котора€ необходима дл€ процесса захвата свободного кальци€ из просвета кишки и его транспорта в кровь.

—хема 6. ¬ли€ние бисфосфонатов на процессы синтеза и распада костной ткани. Ѕ‘ Ц бисфосфонаты, ќЅ Ц остеобласт, ќ  Ц остеокласт,  ќ≈-ќ Ц колониеобразующие клетки остеона, OPG Ц остеопротегерин (остеокластингибирующий фактор), IL-1 Ц интерлейкин 1, IL-6 Ц интерлейкин 6. —иними блоками показаны процессы, которые нарушают бисфосфонаты. ¬ результате действи€ бисфосфонатов увеличиваетс€ апоптоз остеокластов, снижаетс€ их образование и активаци€ под вли€нием интерлейкинов; в то же врем€ стимулируетс€ образование остеобластов и синтез ими основных компонентов костной ткани.

‘Ё:

1. —нижают уровень ионов кальци€ и фосфатов в сыворотке крови.

2. «амедл€ют процесс резорбции костной ткани. ѕолагают, что величина данного эффекта определ€етс€ характером заместител€ в молекуле бисфосфоната.

3. ¬ высоких дозах замедл€ют процесс минерализации и органификации костной ткани. Ётот эффект в целом €вл€етс€ негативным. —читают, что он обусловлен св€зью –-—-–, котора€ лежит в основе бисфосфонатов. ¬ молекуле этидроната замедление резорбции костной ткани наступает в дозах, которые лишь незначительно меньше, чем дозы нарушающие минерализацию. ¬ св€зи с этим подобрать такую дозу, котора€ бы замедл€ла разрушение костной ткани, но не преп€тствовала ее образованию чрезвычайно сложно.

‘ : ѕри пероральном приеме всасываетс€ только 3,5% этидроната. ѕо существу всасывание блокируетс€, если его примен€ют вместе с кальцием или содержащей его пищей, поэтому бисфосфонаты следует принимать натощак (за 1 час до или через 2 часа после приема пищи) запива€ их простой водой. ”же через 12-24 часа от 20 до 50% всосавшегос€ лекарства депонируетс€ в костной ткани, где оно обнаруживаетс€ даже спуст€ 1 год после прекращени€ лечени€. Ётидронат метаболизируетс€ в незначительной степени, но его основной метаболит способен замещать пирофосфатный остаток в молекуле ј“‘, при этом образуетс€ аномальна€ ј“‘, с которой св€зывают нефротоксическое действие этидроната.

ѕоказани€ к применению и режим дозировани€: ќсновными показани€ми к применению этидроната €вл€ютс€ болезнь ѕеджета и остеопороз различного генеза (стероидный, менопаузальный, иммобилизационный и др.). ќптимальна€ доза 400 мг/сут в 1 прием.

ЌЁ:

Ј –аздражающее действие на слизистые оболочки ∆ “: боли при глотании, изжога, €звы пищевода и желудка. ƒл€ профилактики возникновени€ €звенного поражени€ пищевода после применени€ бисфосфонатов не рекомендуют ложитьс€ в течение 30 мин.

Ј јллергические реакции.

Ј Ќефротоксическое действие (полагают, что оно св€зано с продуктами метаболизма этидроната).

Ј ѕри приеме в высоких дозах возможна остеомал€ци€, обусловленна€ деминерализующим действием этидроната. ƒл€ снижени€ риска остеомал€ции при длительном приеме этидроната рекомендуют перейти на его циклическое применение с перерывами между циклами в 2-3 мес€ца.

Ј √ипокальциеми€ и гипофосфатеми€ Ц про€вл€ютс€ возникновением мышечных болей, парестезий, резкой мышечной слабости, нарушени€ми стула (запор, диаре€).

‘¬: раствор дл€ приема внутрь 1,0 г/5 мл (20%) флаконы по 50 мл; таблетки по 200 и 400 мг.

ѕамидронат (Pamidronic acid, Aredia). ћеханизм действи€ аналогичен другим бисфосфонатам. ѕо антирезорбтивной активности в 100 раз превосходит этидронат при сохранении прежнего по величине деминерализующего действи€ (т.е. антирезорбтивные доза в 100 раз меньше тех, которые могут вызвать остеомал€цию). ѕолагают, что такое резкое увеличение антирезорбтивной активности памидроната св€зано с введением в молекулу аминоалифатического заместител€, что привело к усилению действи€ памидроната на остеокласты и их предшественники.

Ѕлагодар€ изменению соотношени€ эффектов можно подобрать дозы памидроната, которые будут эффективно предупреждать потерю костной ткани и крайне редко вызывать остеомал€цию.

ѕрименение и режимы дозировани€:

Ј √иперкальциеми€ при отравлении витамином D, метастазировании злокачественных опухолей в кости и др. формы гиперкальциемии. ѕри уровне кальци€ плазмы менее 3 ммоль/л примен€ют 15-30 мг в 1-4 приема в виде медленной внутривенной инфузии в течение не менее чем 2 часов. ѕри уровне кальци€ плазмы 3-3,5 ммоль/л доза памидроната составл€ет 30-60 мг, а при уровне кальци€ 3,5-4 ммоль/л Ц 90 мг тем же способом.

Ј Ѕолезнь ѕеджета. ¬ течение 3 дней провод€т внутривенное капельное введение памидроната в течение 4 часов в дозе 30 мг/сут.  урс повтор€ют ежегодно.

Ј ќстеопороз различного генеза. ѕримен€ют в дозе 150 мг/сут внутрь в течение не менее чем 2 лет.

ЌЁ: ¬ целом аналогичны эффектам этидроната. —читают, что памидронат реже чем все другие бисфосфонаты вызывает повреждение слизистой оболочки ∆ “, практически не оказывает нефротоксического действи€. ѕамидронат реже, чем средства I поколени€ (этидронат) вызывает остеомал€цию.

‘¬: порошок 15 и 30 мг во флаконах.

»бандронат (Ibandronic acid, Bondronat). ѕо антирезорбтивной активности в 10.000 раз превосходит этидронат, поэтому в обычных дозах практически не оказывает деминералирующего действи€ и не вызывает остеомал€цию (превосходит средства I и II поколений). »меет крайне медленную элиминацию и длительное действие, превосход€ все прочие бисфосфонаты более ранних поколений.

ѕримен€ют главным образом дл€ лечени€ гиперкальциемии у пациентов с метастазами злокачественных опухолей в кости, при гиперпаратиреозе, передозировке витамина D. ¬вод€т 1 раз в 18-19 дней при уровне кальци€ менее 3 ммоль/л в дозе 2мг, при уровне кальци€ более 3 ммоль/л в дозе 4 мг в виде медленной внутривенной инфузии в течение 2 часов.

ЌЁ: ¬озникают крайне редко, по частоте возникновени€ нежелательных эффектов не отличаетс€ достоверно от плацебо. „аще всего нежелательное действие ограничиваетс€ дискомфортом в желудке и возникновением гриппоподобного синдрома.

‘¬: раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

 


“аблица 3. —равнительна€ активность бисфосфонатов

Ћекарственное средство јнтирезорбтивна€ активность
I поколение Ј Ётидронат Ј  лодронат Ј “илудронат  
II поколение Ј ѕамидронат Ј јлендронат   500-1.000
III поколение Ј –изедронат Ј »бандронат Ј CGP 42 446   1.000-5.000 10.000 >10.000

ѕрепараты фторидов

Ќатрий фтористый (Sodium fluoride, Ossin). ћƒ:

Ј ‘торид ион замещает гидроксильную группу в молекуле гидроксиаппатита, образу€ монофтористый аппатит [—а10(–ќ4)6(ќЌ)F´Ќ2ќ].  ристаллы монофтористого аппатита более крупные и устойчивые к резорбции, чем гидроксиаппатиты.

Ј ‘торид проникает внутрь остеобластов и стимулирует их митогенную активность (стимулиру€ тем самым синтез костной ткани).

Ј ‘ториды проникают в толщу эмали зубов и фиксируютс€ на анионных центрах, обменива€сь с гидроксильными или цитратными группировками эмали. ¬ итоге прочность эмали резко возрастает.

Ј ‘ториды тормоз€т процессы анаэробного гликолиза в клетках микроорганизмов, насел€ющих полость рта (в т.ч. Streptococcus mutans Ц одного из факторов риска развити€ кариеса). —нижаетс€ выработка микроорагнизмами органических кислот, в итоге, рЌ ротовой полости смещаетс€ в более щелочную сторону и это растворимость минеральной составл€ющей эмали резко падает.

‘Ё: ‘ториды повышают прочность костной ткани и стимулируют синтез губчатого вещества кости.   сожалению, они практически не вли€ют на процессы синтеза компактного вещества, поэтому при их применении прочность губчатых костей (позвонки, ребра, кости таза) возрастает, тогда как трубчатые кости конечностей, которые содержат преимущественно компактное вещество, по-прежнему остаютс€ хрупкими и их хрупкость во врем€ лечени€ может даже возрасти.

‘ториды стимулируют созревание и прочность эмали зубов.

‘ : ‘ториды хорошо всасываютс€ из ∆ “ (абсорбци€ составл€ет 97-98%), однако, следует помнить, что одновременный прием солей кальци€ и магни€ может снизить их абсорбцию в 2,0-2,5 раза, поэтому рекомендуетс€ не менее чем часовой интервал между их применением. ѕосле абсорбции 50% фторида депонируетс€ в костной ткани и эмали зубов. Ќе участвующий в минерализации фторид удал€етс€ почками.

ѕоказани€ и режим дозировани€:

1. Ћечение и профилактика остеопороза. ѕримен€ют внутрь по 15-20 мг 3-4 раза в день в виде курсов по 3 мес€ца с последующим 2-3 мес€чным перерывом. Ћечение продолжают до 4 лет.   сожалению, нет единого мнени€ по поводу целесообразности применени€ фторидов, поскольку они защищают только губчатые кости и не снижают риск переломов плечевой, лучевой и бедренной костей и пациентов с остеопорозом.

2. ѕрофилактика кариеса в эндемичных районах (районы с содержанием фтора в воде менее 0,6 мкг/мл). Ќазначают внутрь по 1,1 мг дет€м и 2,2 мг взрослым в виде длительных курсов.

ЌЁ: ¬озникают примерно у 9% пациентов, которые принимают фториды:

Ј ƒиспепсические растройства: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, кровотечени€ из желудочно-кишечного тракта, понос.

Ј јртралгии и артриты (обычно проход€т при 3-4 недельном перерыве в лечении).

Ј ѕереломы кортикальных костей (шейки бедра, лучевой и плечевой костей и др.). ƒл€ уменьшени€ риска переломов рекомендуетс€ одновременно принимать препараты кальци€ и витамин D.

Ј ‘луороз (хроническа€ передозировка фторидов) Ц про€вл€етс€ остеомал€цией (локальным разм€гчением костей), экзостозами (по€влением костных выростов), кальцификацией св€зок, артралги€ми, нейротоксическими про€влени€ми, возникновением темных п€тен на эмали зубов, гипокальциемией и гипогликемией.

‘¬: таблетки по 1,1 и 2,2 мг; драже по 40 мг

ќссеин-гидроксиаппатитный комплекс

ќстеогенон (Osteogenon). ѕредставл€ет комплекс, содержащий около 444 мг гидроксиаппатита с физиологическим соотношением ионов кальци€ и фосфата (2:1), что обеспечивает максимально эффективную абсорбцию ионов кальци€ из ∆ “.  роме того, в состав остеогенона входит основной компонент органического матрикса кости Ц оссеин. ќссеин представлен коллагеном I типа и неколлагеновыми белками, среди которых трансформирующий фактор роста b, IGF-I и II, остеокальцин.

ћƒ: ќказывает регулирующее действие на обмен костной ткани:

Ј  оллаген I типа включаетс€ в органическую матрицу кости, а кальций обеспечивает ее минерализацию.

Ј ќстеокальцин св€зывает циркулирующий в крови кальций и облегчает его включение в состав гидроксиаппатита.

Ј IGF-I и II оказывают стимулирующее вли€ние на остеобласты и продукцию ими коллагена.

Ј “рансформирующий фактор роста b оказывает тормоз€щее действие на функцию остеокластов.

‘Ё: ќстеогенон стимулирует образование и минерализацию костной ткани, тормозит резорбцию костей. ѕри применении остеогенона увеличиваетс€ уровень ионов кальци€ и фосфатов в крови.

ѕоказани€ к применению и режимы дозировани€: ќстеогенон примен€ют дл€ лечени€ и профилактики остеопороза различного генеза (постменопаузального, стероидного, гепаринового, остеопороза беременных и др.). Ќазначают по 2-4 таблетки 2 раза в день. ƒлительность курса составл€ет от 2 мес€цев до 2 лет.

ЌЁ: Ќежелательные эффекты не отмечены, описаны единичные случаи диареи.

‘¬: таблетки по 800 мг.

ѕрепараты кальци€

ќ физиологической роли ионов кальци€ и их поступлении в организм человека уже было рассказано выше. ¬ медицинской практике дл€ коррекции нарушений уровн€ кальци€ используют р€д его органических и неорганических солей. ¬ таблице 4 показано содержание элементарного кальци€ в некоторых из них.

“аблица 4. —одержание кальци€ в некоторых его сол€х.

соль кальци€ содержание элементарного кальци€ количество таблеток, содержащее 1,5 г —а2+
в мг на 1 грамм соли в 1 таблетке, мг
 арбонат ’лорид ‘осфат двуосновной ÷итрат 230-290    
√лицерофосфат Ћактат √люконат 95,5

ѕоказани€ к применению:

1. √ипокальциеми€ (снижение уровн€ кальци€ в крови) любого генеза. ѕри т€желой гипокальциемии следует использовать внутривенное введение хлорида или глюконата кальци€ в дозе до 1,0 г/сут. ¬ случа€х умеренной гипокальциемии можно ограничитьс€ пероральным введением кальци€ в дозе 1,0-1,5 г/сут.

2. Ћечение остеопороза. »спользуют пероральное введение солей кальци€ в дозе 1,0-1,5 г/сут (на фоне богатой кальцием диеты!).

3. Ћечение отравлений сол€ми магни€, щавелевой и плавиковой кислотами. »спользуют внутривенное инфузионное введение 1,0-1,5 г солей кальци€ непрерывно в течение 6-8 часов, при необходимости инфузию повтор€ют.

ЌЁ:

Ј ѕри быстром внутривенном введении возможен флебит, приливы крови и ощущение жара в верхней половине туловища.

Ј ѕри подкожном введении хлорида кальци€ возможен некроз подкожной клетчатки. ѕомощь заключаетс€ в частичном удалении хлорида кальци€ из места инъекции, не смеща€ иглы шприца. ¬ последующем место инъекции следует обколоть раствором сульфата магни€ и новокаином, местно положить сухое тепло.

Ј ѕри приеме внутрь (особенно карбоната кальци€) возможно развитие запора, боли в животе, вследствие раздражени€ желудка.

Ј √иперкальциеми€.

‘¬: кальци€ карбонат Ц таблетки шипучие по 4,2 г;

кальци€ хлорид Ц раствор 10% в ампулах по 10 мл;

кальци€ глицерофосфат Ц таблетки по 0,5 г;

кальци€ глюконат Ц таблетки по 0,5 г;

кальци€ лактат Ц таблетки по 0,5 г.

 


ѕ–≈ѕј–ј“џ √ќ–ћќЌќ¬ ѕќƒ∆≈Ћ”ƒќ„Ќќ… ∆≈Ћ≈«џ

» ѕ≈–ќ–јЋ№Ќџ≈ —ј’ј–ќѕќЌ»∆јёў»≈ —–≈ƒ—“¬ј.

ћожно сказать, что было бы весьма желательно найти замену подкожному введению инсулина, однако до сих пор никакой альтернативы этому нет.

R. Priesel, R. Wagner, 1932

ѕоджелудочна€ железа сочетает функции как эндокринной, так и экзокринной железы. Ёкзокринна€ функци€ заключаетс€ в выработке пищеварительного сока, который выдел€етс€ в двенадцатиперстную кишку и содержит сумму ферментов, необходимых дл€ переваривани€ белков (трипсин, химотрипсин, коллагеназа, элластаза и др.), жиров (фосфолипаза, триглицеридлипаза, холестеролэстераза), углеводов (a-амилаза, сахараза, мальтаза, галактаза) и нуклеиновых кислот (эндонуклеазы, ƒЌ -азы, –Ќ -азы).

Ёндокринную функцию поджелудочной железы выполн€ют особые скоплени€ эндокринных клеток Ц островки Ћангерганса. ¬ ткани железы располагаетс€ около 1 млн. островков. ќстровки содержат клетки 4 типов, которые вырабатывают по крайней мере 5 видов гормонов (см. таблицу 1).

“аблица 1. √ормоны, продуцируемые поджелудочной железой и их функци€.

“ип клеток √ормон ‘ункци€
a-клетки √люкагон ”силение гликогенолиза и липолиза.
b-клетки »нсулин   јмилин ”силение гликолиза, синтеза гликогена, белка, липидов; торможение гликогенолиза и липолиза. “орможение захвата глюкозы b-клетками, секреции инсулина, конверси€ проинсулина в инсулин
d-клетки —оматостатин “орможение секреции инсулина, глюкагона, —“√, гастрина, сол€ной кислоты
––-клетки ѕанкреатический пептид “орможение секреции инсулина, пепсина, сол€ной кислоты.

Ќедостаточность эндокринной функции поджелудочной железы. Ќаиболее важной патологией с клинической точки зрени€ €вл€етс€ сахарный диабет.

—ахарный диабет Ц эндокринное заболевание, обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, котора€ приводит к нарушению всех видов обмена веществ, поражению сосудов (ангиопатии) и нервов (нейропатии). ѕод абсолютной инсулиновой недостаточностью понимают снижение секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы, тогда как под относительной Ц понижение чувствительности к инсулину периферических тканей на фоне нормальной или даже повышеннной секреции инсулина.

—огласно современной клинической классификации различают 2 основных типа заболевани€:

Ј »нсулинзависимый сахарный диабет (»«—ƒ или диабет I типа);

Ј »нсулиннезависимый сахарный диабет (»Ќ—ƒ или диабет II типа).

ќсобенности каждого из этих типов диабета представлены в таблице 2.

“аблица 2. —равнительна€ характеристика типов сахарного диабета.

 ритерий »«—ƒ »Ќ—ƒ
ƒебют заболевани€ моложе 30 лет старше 30 лет
—емейный характер заболевани€ редко часто
—в€зь с генами HLA четка€ возможна?
ƒругие аутоиммунные заболевани€ иногда возможны отсутствуют
¬ес пациента нормальный или понижен избыточный
Ќедостаточность инсулина абсолютна€ относительна€
 етоацидоз часто редко
ѕотребность лечени€ инсулином об€зательна у всех у отдельных лиц
–аспространенность в попул€ции 0,5% 5%

 лассификаци€ противодиабетических средств:

I. —редства заместительной терапии:

1. ѕрепараты инсулина.

2. ћодифицированные инсулины: лизпроинсулин, инсулин аспарт, гларгининсулин.

II. —редства, стимулирующие секрецию инсулина из b-клеток поджелудочной железы (секретагоги):

1. ѕроизводные сульфонилмочевины:

A I поколени€: карбутамид, толбутамид;

B II поколени€: глибенкламид, гликвидон, глипизид;

C III поколени€: глимепирид.

2. ѕроизводные бензойной кислоты: репаглинид, натеглинид

III. —редства, повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину (периферические сенситайзеры):

1. ѕроизводные бигуанида: метформин.

2. ѕроизводные тиазолидиндиона: пиоглитазон, розиглитазон.

IV. —редства, снижающие абсорбцию углеводов в кишечнике:

1. »нгибиторы a-глюкозидаз: акарбоза, воглибоза;

2. ѕроизводные смол: гуарем.

»нсулин (Insuline). »нсулин человека Ц небольшой белок с Mr=5.808 ƒа, состо€щий из 51 аминокислоты. »нсулин образуетс€ в b-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, который содержит 110 аминокислот. ѕосле выхода из эндоплазматической сети от молекулы отщепл€етс€ N-концевой сигнальный пептид из 24 аминокислот и образуетс€ проинсулин. ¬ комплексе √ольджи путем протеолиза из середины молекулы проинсулина удал€ютс€ 4 основные аминокислоты и —-пептид из 31 аминокислоты. ¬ итоге, образуетс€ 2 цепи инсулина Ц ј-цепь из 21 аминокислоты (содержит дисульфидную св€зь) и ¬-цепь из 30 аминокислот. ћежду собой ј и ¬ цепи соедин€ютс€ 2 дисульфидными св€з€ми. ¬ дальнейшем в секреторных гранулах b-клеток инсулин депонируетс€ в виде кристаллов, состо€щих из 2 атомов цинка и 6 молекул инсулина. ¬ целом поджелудочна€ железа человека содержит до 8 мг инсулина, что примерно соответствует 200 ≈ƒ инсулина.

—хема 1. ќбразование инсулина. ¬ процессе протеолиза от проинсулина отщепл€етс€ видоспецифичный —-пептид и 4 оснóвные аминокислоты (показаны красным).

—екреци€ инсулина. b-клетки поджелудочной железы содержат в своей мембране большое количество  +-каналов, которые наход€тс€ в открытом состо€нии и обеспечивают посто€нный выход ионов кали€ из клетки и гиперпол€ризацию ее мембраны.

ќсновным стимул€тором секреции инсулина €вл€етс€ глюкоза (см. рис. 2). ѕри повышении концентрации глюкозы более 5 ммоль/л она при помощи переносчика GLUT-2 поступает внутрь b-клеток и подвергаетс€ фосфорилированию ферментом глюкокиназой. √люкокиназа Ц особый фермент, который содержитс€ только в клетках печени и поджелудочной железы, он имеет относительно низкое сродство к глюкозе (Kmї10-20 мћ), поэтому фосфорилирует глюкозу только в том случае, если ее концентраци€ достаточно высока. ¬ остальных клетках нашего организма фосфорилирование глюкозы осуществл€етс€ гексокиназой Ц ферментом, который имеет высокое сродство к глюкозе (Kmї1-2 мћ) и активируетс€ даже небольшим количеством глюкозы.

—хема 2. –егул€ци€ секреции инсулина. √ Ц глюкоза, GLUT-2 Ц глюкозный транспортер, √-киназа Ц глюкокиназа, обеспечивающа€ фосфорилирование глюкозы до глюкозо-6-фосфата (√-6-‘), который включаетс€ в ÷“  с образованием в итоге ј“‘. ћолекулы ј“‘ блокируют калиевые канала мембраны b-клеток и гиперпол€ризующий ток кали€ прекращаетс€, а мембранный потенциал понижаетс€. ”меньшение мембранного потенциала способствует открытию кальциевых каналов, поступлению ионов кальци€ в клетку и секреции инсулина (Ins).

ѕосле фосфорилировани€ глюкозы в b-клетках она включаетс€ в ÷“  и обеспечивает синтез молекул ј“‘, которые соедин€ютс€ со специальными рецепторами внутренней поверхности калиевого канала и закрывают его. ¬ итоге, ток ионов кали€ из клетки прекращаетс€ и развиваетс€ небольша€ депол€ризаци€ мембраны, котора€ приводит к открытию —а2+-каналов. »оны кальци€ поступают в клетку и выполн€ют роль стимул€тора секреции привод€ к выбросу инсулина в кровь.

ѕосле того, как под вли€нием инсулина уровень глюкозы понизитс€, активность переносчика GLUT-2 падает и транспорт глюкозы в b-клетки прекращаетс€, уровень глюкозы в цитоплазме клетки также понижаетс€. √люкокиназа не может провести фосфорилирование глюкозы и синтез ј“‘ в b-клетках ослабевает, калиевые каналы освобождаютс€ от молекул ј“‘ и вновь открываютс€, что приводит к возобновлению тока ионов кали€ из клетки и гиперпол€ризации ее мембраны. —екреци€ инсулина падает.

—хема 3. ѕостпрандиальна€ секреци€ инсулина у человека. ” здорового человека в секреции инсулина имеетс€ ранн€€ фаза и поздн€€ фаза. ” лиц, которые страдают »Ќ—ƒ сохран€етс€ только поздн€€ фаза, а у пациентов с »«—ƒ выпадают обе фазы.

b-клетки поджелудочной железы посто€нно высвобождают небольшое количество инсулина (даже при низком уровне глюкозы в крови) Ц это так называема€ Ђбазальна€ секреци€ї, котора€ составл€ет 1 ≈ƒ/час. ѕосле приема пищи секреци€ инсулина нарастает одновременно с уровнем гликемии (уровнем глюкозы в крови) и составл€ет 4-6 ≈ƒ/ч Ц это так называема€ постпрандиальна€ секреци€ инсулина. ¬ постпрандиальной секреции различают 2 фазы Ц раннюю и позднюю (см. рис. 3). ” пациентов с »«—ƒ отсутствуют обе фазы секреции инсулина, тогда как у больных »Ќ—ƒ втора€ фаза сохран€етс€, но становитс€ более сглаженной.

ћетаболизм и деградаци€ инсулина. ѕериод полуэлиминации инсулина после его выделени€ в кровь составл€ет всего 5-6 минут. ќсновными органами, где происходит разрушение инсулина €вл€ютс€ печень, почки и скелетные мышцы. ƒеградаци€ инсулина происходит под вли€нием инсулиназы (расщепл€ет дисульфидные св€зи) и дигидропептидазы II типа (ангиотензинпревращающий фермент, который расщепл€ет ¬-цепь инсулина).

ѕоскольку кровь от поджелудочной железы по системе воротной вены поступает в печень, то 50-60% инсулина так и не достигают органов-мишеней и подвергаютс€ разрушению при первом прохождении через гепатоциты, оставшиес€ 35-40% инсулина элиминируютс€ почками. ” пациентов с диабетом, которые получают подкожные инъекции инсулина его элиминаци€ носит нефизиологический характер: более 50-60% инсулина элиминируетс€ почками и только 35-40% печенью.

ћеханизм действи€ инсулина. »нсулин действует на трансмембранные инсулиновые рецепторы, расположенные на поверхности тканей мишеней (скелетные мышцы, печень, жирова€ ткань) и активирует эти рецепторы.

»нсулиновый рецептор содержит 2 субъединицы: a-субъединицу, котора€ расположена с внешней стороны мембраны и b-субъединицу, котора€ прошивает мембрану насквозь. ѕри св€зывании инсулина с рецепторами происходит их активаци€, при этом молекулы рецепторов объедин€ютс€ попарно и приобретают тирозинкиназную активность (т.е. способность фосфорилировать остатки тирозина в молекулах р€да белков). јктивированный рецептор подвергаетс€ аутофосфорилированию и в результате его тирозинкиназна€ активность усиливаетс€ в дес€тки раз. ¬ дальнейшем сигнал с рецептора передаетс€ двум€ пут€ми:

Ј Ќемедленный ответ (развиваетс€ через несколько минут). —в€зан с фосфорилированием остатков тирозина в белке IRS-2, который активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI-3 киназа). ѕод вли€нием этой киназы молекулы фосфатидилинозитол бифосфата (PIP2) фосфорилируютс€ до фосфатидилинозитол трифосфата (PIP3). PIP3 активирует р€д протеинкиназ, которые вли€ют на:

Þ активность трансмембранных транспортеров питательных веществ;

Þ активность внутриклеточных ферментов метаболизма углеводов и жиров;

Þ транскрипцию в €дре клетки р€да генов.

Ј «амедленный ответ (развиваетс€ через несколько часов). ќбусловлен фосфорилированием остатков тирозина в молекуле IRS-1, котора€ стимулирует митоген-активируемые протеинкиназы (ћј– ) и запускает процесс роста клеток и синтеза ƒЌ .

‘изиологические эффекты инсулина. ќсновным эффектом инсулина €вл€етс€ его вли€ние на транспорт глюкозы в клетки. „ерез мембрану клеток глюкоза проникает путем облегченного транспорта за счет специальных переносчиков Ц транспортеров глюкозы GLUT. –азличают 5 видов этих транспортеров, которые могут быть объединены в 3 семейства:

Ј GLUT-1,3,5 Ц транспортеры глюкозы в инсулиннезависимые ткани. ƒл€ работы этих транспортеров не требуетс€ инсулин. ќни имеют крайне высокое сродство к глюкозе (Kmї1-2 мћ) и обеспечивают транспорт глюкозы в эритроциты, нейроны мозга, эпителий кишечника и почек, плаценту.

Ј GLUT-2 Ц транспортер глюкозы в инсулинрегулирующие ткани. ќн также не требует дл€ своей работы инсулина и активируетс€ только при высоких концентраци€х глюкозы, так как имеет к ней крайне низкое сродство (Kmї15-20 мћ). ќбеспечивает транспорт глюкозы в клетки поджелудочной железы и печени (т.е. в те ткани, где идет синтез и деградаци€ инсулина). ќн принимает участие в регул€ции секреции инсулина при повышении уровн€ глюкозы.

Ј GLUT-4 Ц транспортер глюкозы в инсулинзависимые ткани. Ётот транспортер имеет промежуточное сродство к глюкозе (Kmї5 мћ), но в присутствии инсулина его сродство к глюкозе резко повышаетс€ и он обеспечивает захват глюкозы клетками мышц, адипоцитами, печенью.

ѕод вли€нием инсулина происходит перемещение молекул GLUT-4 из цитоплазмы клетки в ее мембрану (увеличиваетс€ количество молекул переносчика в мембране), повышаетс€ сродство переносчика к глюкозе и она поступает внутрь клетки. ¬ итоге, концентраци€ глюкозы в крови понижаетс€, а в клетке возрастает.

¬ таблице 3 представлено вли€ние инсулина на обмен веществ в инсулинзависимых ткан€х (печени, скелетных мышцах, жировой ткани).

“аблица 3. ¬ли€ние инсулина на обмен веществ в органах мишен€х.

ќрган ћембранный эффект ¬нутриклеточный эффект
ѕечень “ транспорта глюкозы в клетку Ј ” гликогенолиза (угнетает гликогенфосфорилазу); Ј “ синтеза гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу); Ј ” глюконеогенез из аминокилот и глицерина (угнетает фосфоенолпируват карбоксикиназу) Ј “ гликолиз (активирует гексокиназу, котора€ фосфорилирует глюкозу и способствует ее удержанию в клетке, повышает активность фосфофруктокиназы и пируваткиназы).
  Ј ” превращение жирных кислот в кетокислоты и синтез кетоновых тел (ацетоуксусной и b-оксимасл€ной кислот, ацетона). Ј “ синтез триглицеридов и ЋѕќЌѕ (транспортна€ форма липидов).
“ захват K+ и PO43-  
ћышцы “ транспорта глюкозы в клетку Ј ” гликогенолиза (угнетает гликогенфосфорилазу); Ј “ синтеза гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу).
“ транспорта аминокислот в клетку Ј “ рибосомальный синтез белков; Ј “ синтез ƒЌ  и –Ќ .
∆ирова€ ткань “ транспорта глюкозы в клетку Ј “ гликолиз с образованием диоксиацетонфосфата, необходимого дл€ синтеза глицерина
“ транспорта жирных кислот в клетку Ј “ липогенез и синтез триглицеридов из глицеролфосфата и жирных кислот (активирует ацетил- ој- карбоксилазу); Ј “ активность липопротеидлипазы (высвобождение триглицеридов из липопротеинов).

¬ целом дл€ инсулина характерно анаболическое действие на процессы обмена белков, жиров и углеводов (т.е. усиление синтетических реакций) и антикатаболические эффекты (торможение распада гликогена и липидов).

“ерапевтические эффекты инсулина при сахарном диабете св€заны с тем, что инсулин нормализует транспорт глюкозы в клетку и устран€ет все про€влени€ диабета (таблица 4).


“аблица 4. “ерапевтические эффекты инсулина.

ѕро€влени€ диабета ƒействие инсулина
√ипергликеми€ Ц обусловлена нарушением транспорта глюкозы в клетку и ее накоплением в крови. Ќормализует транспорт глюкозы в клетку и ее внутриклеточное фосфорилирование, что способствует удержанию глюкозы в клетке. ”ровень гликемии понижаетс€.
ѕолиури€. ¬о врем€ фильтрации в почках глюкоза выдел€етс€ в мочу и если ее уровень превышает возможность переносчиков в канальцах нефрона реабсорбировать глюкозу, ее излишек начинает выдел€тьс€ с мочой. ѕовышаетс€ осмотическое давление мочи и это замедл€ет реабсорбцию воды Ц количество мочи резко увеличиваетс€. »нсулин нормализует уровень глюкозы в крови, выделение глюкозы в мочу снижаетс€ и переносчики полностью удал€ют глюкозу из мочи. ќсмотичность мочи падает и реабсорбци€ воды возвращаетс€ к норме. ƒиурез снижаетс€.
ѕолидипси€. ѕотер€ воды с мочой и увеличение уровн€ глюкозы в крови повышают осмотичность крови и активируют осморецепторы гипоталамуса, что про€вл€етс€ возникновением жажды. Ќормализаци€ диуреза обеспечивает сохранение жидкости в организме и осмотическое давление крови падает. ќсморецепторы центра жажды в гипоталамусе не активны и потребление жидкости понижаетс€.
ѕолифаги€. Ќедостаток глюкозы в клетке приводит к дефициту субстратов дл€ синтеза ј“‘ и возникновению чувства голода, несмотр€ на избыток глюкозы в крови (Ђголод среди изобили€ї). »нсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку, синтез ј“‘ и нормализует аппетит.
ѕохудание. Ќедостаток субстратов дл€ синтеза ј“‘ компенсаторно усиливает липолиз и b-окисление жирных кислот, как альтернативный источник энергии. »нсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку и синтез ј“‘ гликолитическим путем, уменьшает липолиз и активирует липогенез.
 етонеми€. ƒл€ обеспечени€ клеток организма субстратами дл€ синтеза ј“‘ печень начинает синтезировать кетоновые тела из ацетил ој, который высвободилс€ в ходе b-окислени€ жирных кислот. »нсулин восстанавливает транспорт глюкозы в клетку и синтез ј“‘ гликолитическим путем, потребность в кетоновых телах устран€етс€ и их синтез прекращаетс€.
ѕолинейропатии и полиангиопатии. »збыток глюкозы в крови приводит к активации инсулиннезависимых путей ее метаболизма Ц глюкоза конвертируетс€ в сорбитол (сорбитоловый шунт) и затем во фруктозу. »збыток сорбитола откладываетс€ в ткан€х сосудов, нервов и хрусталика глаза. »нсулином восстанавливаетс€ инсулинзависимый метаболизм глюкозы и активность сорбитолового шунта падает.
ѕиодерми€. »збыток глюкозы в крови приводит к гликозилированию белков клеток иммунной системы (иммуноглобулинов, интерферона и лизоцима). Ёто нарушает нормальное протекание иммунных реакций »нсулин нормализует уровень глюкозы и прекращает гликозилирование белков, которые участвуют в иммунном ответе.

’арактеристика препаратов инсулина. ¬ медицинской практике примен€ют 3 вида инсулинов Ц гов€жий, свиной, человеческий. »нсулин быка отличаетс€ от инсулина человека всего 3 аминокислотами, тогда как инсулин свиньи Ц только одной аминокислотой. ¬ св€зи с этим инсулин свиньи более гомологичен инсулину человека и менее антигенен, чем инсулин быка. ¬ насто€щее врем€ во всех развитых странах не рекомендовано примен€ть дл€ лечени€ лиц больных диабетом гов€жьи инсулины.

“аблица 5. ѕервична€ структура инсулинов

¬ид инсулина ј-цепь ¬ цепь
»нсулин человека Thr Ile Asn Pro Lys Thr - -
»нсулин свиньи, зайца, собаки Thr Ile Asn Pro Lys Ala - -
»нсулин быка Ala Val Asn Pro Lys Ala - -
Ћизпроинсулин Thr Ile Asn Lys Pro Thr - -
јспартинсулин Thr Ile Asn Asp Lys Thr - -
√ларгининсулин Thr Ile Gly Pro Lys Thr Arg Arg

 сеногенные инсулины (гов€жий, свиной) получают путем экстракции кислотно-спиртовым методом практически тем же принципом, что был предложен более 80 лет назад Ѕантингом и Ѕестом в “оронто. ќднако, процесс экстракции усовершенствован и выход инсулина составл€ет 0,1 г на 1000,0 г ткани поджелудочной железы. ѕолученный экстракт содержит первоначально 89-90% инсулина, остальное составл€ют примеси Ц проинсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид, ¬»ѕ. Ёти примеси делают инсулин иммуногенным (вызывают образование антител к нему), снижают его эффективность. ќсновной вклад в иммуногенность вносит проинсулин, т.к. его молекула содержит —-пептид, видоспецифичный у каждого из животных.

 оммерческие препараты инсулина подвергаютс€ дополнительной очистке. –азличают 3 вида инсулинов по степени очистки:

Ј  ристаллизованные инсулины Ц очищают путем многократной рекристаллизации и растворени€.

Ј ћонопиковые инсулины Ц получают путем очистки кристаллизованных инсулинов методом гель-хроматографии. ѕри этом инсулин выходит в виде трех пиков: ј Ц содержит эндокринные и экзокринные пептиды; ¬ Ц содержит проинсулин; — Ц содержит инсулин.

Ј ћонокомпонентные инсулины Ц многократно хроматографированные инсулины, часто с применением ионообменной хроматографии и метода молекул€рных сит.

¬ таблице 6 приведены критерии чистоты каждого из типов инсулина. ¬ насто€щее врем€ необходимо стремитьс€ к применению только свиных монокомпонентных инсулинов, при невозможности применени€ инсулина человека.

“аблица 6.  ритерии чистоты коммерческих препаратов инсулина.

 оммерческий препарат ѕримеси суммарно ѕроинсулин
 ристаллизованный ћонопиковый ћонокомпонентный более 1 % 0,1-1,0% менее 0,1% более 0,025% 0,001-0,025% менее 0,001%

»нсулин человека в принципе можно производить 4 способами:

Ј ѕолным химическим синтезом;

Ј Ёкстракцией из поджелудочных желез человека;

Ј ѕолусинтетическим путем;

Ј √енноинженерным синтезом.

ѕервые 2 из перечисленных способов в насто€щее врем€ не примен€ютс€ ввиду неэкономичности полного синтеза и недостатка сырь€ (поджелудочных желез человека) дл€ массового получени€ инсулина вторым способом.

ѕолусинтетический инсулин получают из свиного путем ферментативной замены аминокислоты аланина в положении 30 ¬-цепи на треонин. ¬ последующем полученный инсулин подвергаетс€ хроматографической очистке. Ќедостатком этого метода €вл€етс€ зависимость производства инсулина от исходного сырь€ Ц свиного инсулина.

√енноинженерные инсулины получают в насто€щее врем€ по методам, которые разработаны трем€ ведущими фармацевтическими корпораци€ми на рынке инсулиновых препаратов: Elly Lylli, Novo Nordisk и Aventis.

Elly Lylli Ц перва€ фирма, котора€ начала производство генноинженерного инсулина человека с 1987 г. ќна работает с человечеким геном инсулина, который внедрен в геном кишечной палочки (E. coli).  ишечна€ палочка осуществл€ет синтез проинсулина человека, который после ферментативного отщеплени€ —-пептида превращаетс€ в инсулин.

Novo Nordisk Ц пользуетс€ химерным (искусственным) геном Ђмини-проинсулинаї, т.е. такого инсулина в котором —-пептид значительно короче, чем у инсулина человека. ’имерный ген помещен в клетки пекарских дрожжей, которые синтезируют проинсулин, после чего от него отщепл€ют мини-—-пептид.

Aventis производит инсулин человека, пользу€сь геномом обезь€ны макаки (Macaca fascicularis), ген которой идентичен гену инсулина человека. ѕри помощи м–Ќ  получают клоны ƒЌ  этого гена и инкорпорируют его в клетки E. coli.

јктивность препаратов инсулина выражают биологическими методами в ≈ƒ. «а 1 ≈ƒ принимают такое количество инсулина, которое снижает концентрацию глюкозы в крови у кролика натощак на 45 мг/дл или вызывает гипогликемические судороги у мышей. 1 ≈ƒ инсулина утилизирует около 5,0 г глюкозы крови. 1 мг международного стандарта инсулина содержит 24 ≈ƒ. ѕервые препараты содержали 1 ≈ƒ в мл, современные коммерческие препараты инсулина выпускаютс€ в виде 2 концентраций:

Ј U-40 Ц содержат 40 ≈ƒ/мл. “ака€ концентраци€ используетс€ при введении инсулина при помощи обычного шприца, а также у детей.

Ј U-100 Ц содержит 100 ≈ƒ/мл. “ака€ концентраци€ используетс€ при введении инсулина с помощью шприца-ручки.

Ќоменклатура препаратов инсулина. ¬ зависимости от длительности действи€ препараты инсулина раздел€ют на несколько групп:

1. »нсулины короткого действи€ (простые инсулины);

2. ѕродленные инсулины (инсулины средней длительности действи€);

3. »нсулины длительного действи€;

4. —мешанные инсулины (готовые смеси инсулинов короткого и продленного действи€).

—хема 4. ѕрофили действи€ простых и комбинированных препаратов инсулина

»нсулины короткого действи€. ѕредставл€ют собой раствор чистого инсулина или инсулина с небольшим количеством ионизированного цинка. ѕосле подкожного введени€ эти инсулины начинают действовать через 0,5-1,0 ч, максимум их действи€ приходитс€ на 2-3 ч и продолжительность гипогликемизирующего действи€ составл€ет 6-8 часов. ѕрепараты этой группы €вл€ютс€ истинными растворами, их можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно.  ак правило, в названи€х препаратов этой группы фигурируют слова Ђрапидї или Ђрегул€рї.

»нсулины продленного действи€. ”длинени€ действи€ инсулина добиваютс€ путем замедлени€ его всасывани€. ѕри этом используют следующие препараты инсулина:

Ј —успензию аморфного цинк-инсулина Ц содержит инсулин с избытком ионизированного цинка, который способствует образованию мелких плохорастворимых кристаллов инсулина.

Ј —успензию изофанного инсулина или инсулина-NPH (neutral protamine Hagedorn) Ц содержит смесь эквимол€рных количеств инсулина и оснóвного белка протамина, который образует с инсулином плохорастворимый комплекс.

Ј —успензию протамин-цинк инсулина Ц смесь содержаща€ инсулин и избыток ионизированного цинка с протамином.

¬рем€ развити€ сахаропонижающего эффекта после приема продленных инсулинов представлено в таблице 7.  ак правило, в названи€х препаратов этой группы фигурируют слова Ђтардї, Ђмидиї, Ђлентеї.

–анее в виде продленных инсулинов (например, »нсулин-—) использовали также комплекс инсулина и синтетического вещества сурфена (аминохурида). ќднако, такие препараты не нашли широкого применени€ в виду того, что сурфен часто вызывал аллергию и имел кислый рЌ (его инъекции были достаточно болезненны).

»нсулины длительного действи€. ѕредставл€ют кристаллическую суспензию цинк-инсулина. ƒлительное врем€ дл€ получени€ этих препаратов использовали гов€жий инсулин, т.к. в его ј-цепи содержатс€ более гидрофобные аминокислоты, чем у инсулина свиньи или человека (аланин и валин) и он несколько хуже растворим. ¬ 1986 г. фирма Novo Nordisk создала продленный инсулин на основе инсулина человека. —ледует помнить, что создание препарата длительного действи€ на основе свиного инсулина в насто€щее врем€ невозможно и любую попытку объ€вить препарат на основе свиного инсулина как препарат длительного действи€ следует расценивать как фальсификацию.  ак правило, в названи€х препаратов длительного действи€ присутствует фрагмент Ђультраї.

“аблица 7. ’арактеристика сахаропонижающего эффекта препаратов инсулина.

¬ид инсулина Ёффект после подкожн. введени€  оммерческий препарат
начало максимум длительн.
 ороткие инсулины Ј –аствор инсулина     Ј –аствор цинк-инсулина 0,5-1,0 2-3 6-8   Actrapid MC (NN) Actrapid HM (NN) Humulin regular (EL)
ѕродленные инсулины Ј —успензи€ аморфного цинк-инсулина Ј »зофанный инсулин NPH   Ј —успензи€ протамин-цинк инсулина 2-3   5-6   6-8   8-10   10-16   20-24   20-24   Brinsulmidi (BPh) Monotard MC (NN) Protaphane HM (NN) Humulin NPH (EL)
»нсулины длительного действи€ Ј —успензи€ цинк-инсулина кристаллического 4-6 8-14 25-28   Ultratard HM (NN)
 омбинированные инсулины (растворимый / изофанный) Ј 20/80   Ј 30/70 0,5-1,0     2-3   2-8 20-24     Mixtard 20 HM penfil Humulin M2 Mixtard 30 HM penfil Humulin M3

 омбинированные инсулины. ƒл€ удобства пациентов, которые пользуютс€ коротким и продленным инсулином выпускают готовые смеси инсулина короткого действи€ с NPH-инсулином в различных сочетани€х 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 и 50/50. Ќаиболее попул€рными €вл€ютс€ смеси 20/80 (используют лица с »Ќ—ƒ в фазе инсулинопотребности) и 30/70 (используют пациенты с »«—ƒ при режиме 2-кратных инъекций).

ѕоказани€ к терапии инсулином. ќсновные показани€ св€заны с назначением инсулина дл€ лечени€ сахарного диабета:

Ј »нсулинзависимый сахарный диабет (диабет I типа).

Ј Ћечение гипергликемических ком при диабете (кетоацидотической, гиперосмол€рной, гиперлактацидемической) Ц по этому показанию используют только препараты короткого действи€, которые ввод€т внутривенно или внутримышечно.

Ј Ћечение инсулиннезависимого сахарного диабета в фазу инсулинопотребности (длительно болеющие пациенты с невозможностью контролировать уровень гликемии при помощи диеты и пероральных средств).

Ј Ћечение инсулиннезависимого сахарного диабета у беременных.

Ј Ћечение инсулиннезависимого сахарного диабета во врем€ инфекционных заболеваний, при выполнении хирургических вмешательств.

»ногда инсулин примен€ют дл€ лечени€ состо€ний не св€занных с сахарным диабетом: 1) в составе калий-пол€ризующих смесей (смесь 200 мл 5-10% раствора глюкозы, 40 мл 4% раствора хлорида кальци€ и 4-6 ≈ƒ инсулина) при лечении аритмий и гипокалиемии; 2) при инсулин-коматозной терапии у больных шизофренией с €рко выраженной негативной симптоматикой.

ѕринципы дозировани€ и применени€ инсулина:

1. ѕодбор доз инсулина выполн€ют в стационаре, под контролем уровн€ гликемии и наблюдением квалифицированного врача.

2. ‘лаконы инсулина следует хранить в холодильнике, не допуска€ замерзани€ раствора. ѕеред применением инсулин должен быть подогрет до температуры тела. ѕри комнатной температуре флакон с инсулином может хранитьс€ только в пенале шприц-ручки.

3. ѕрепараты инсулина следует вводить подкожно, периодически мен€€ места инъекций. ѕациент должен знать, что наиболее медленно инсулин всасываетс€ из подкожной клетчатки бедра, в клетчатке плеча его скорость абсорбции выше в 2 раза, а из клетчатки живота Ц в 4 раза. ¬нутривенное введение возможно только дл€ инсулинов короткого действи€, т.к. они представл€ют собой истинные растворы.

4. ¬ одном шприце инсулины короткого действи€ можно смешивать только с NPH-инсулинами, т.к. эти инсулины не содержат избытка протамина или цинка. ¬о всех других продленных инсулинах имеетс€ свободный цинк или протамин, который будет св€зывать инсулин короткого действи€ и непредсказуемо замедл€ть его действие. ѕри наборе инсулина в шприц вначале следует набрать инсулин короткого действи€ и только затем набирать в шприц инсулин длительного действи€.

5. »нъекцию инсулина выполн€ют за 30 мин до приема пищи, чтобы синхронизировать действие инсулина с периодом постпрандиальной гликемии.

6. ѕервичный выбор дозы инсулина осуществл€ют исход€ из идеальной массы тела и длительности заболевани€.

»деальна€ масса тела, кг = (рост, см Ц 100) Ц 10% - у мужчин;

»деальна€ масса тела, кг = (рост, см Ц 100) Ц 15% - у женщин;

“аблица 8. ¬ыбор дозы инсулина в зависимости от длительности заболевани€.

ќсобенность заболевани€ —уточна€ доза ≈ƒ/кг идеальной массы
¬первые вы€вленный диабет  омпенсированный диабет в первый год ƒиабет в течение 2-5 лет ƒиабет более 5 лет  етоацидоз или кетоацидотическа€ кома ƒиабет у детей до пубертатного возраста 0,5 0,4 0,5-0,7 0,7-0,9 0,9-1,0 0,2-0,4

≈сли пациент получает в сутки более 0,9 ≈ƒ/кг инсулина это указывает на его передозировку и необходимо понизить дозу инсулина.

7. ¬ведение инсулина провод€т таким образом, чтобы имитировать естественный ритм секреции инсулина и гликемический профиль у здорового человека. »спользуют 2 основные схемы терапии:

Ј »нтенсифицированна€ схема или базис-болюсное введение. ѕациент имитирует базальный уровень секреции инсулина 1-2 инъекци€ми продленного инсулина (⅓ суточной дозы) и пиковую секрецию инсулина введением короткого инсулина перед каждым приемом пищи (⅔ суточной дозы). –аспределение дозы короткого инсулина между завтраком, обедом и ужином провод€т в зависимости от количества съеденной пищи из расчета:

1,5-2,0 ≈ƒ инсулина на 1 хлебную единицу (1 ’≈ = 50 ккал) перед завтраком;

0,8-1,2 ≈ƒ инсулина на 1 ’≈ перед обедом;

1,0-1,5 ≈ƒ инсулина на 1 ’≈ перед ужином.

Ј –ежим 2-кратных введений смеси инсулинов короткого и длительного действи€. ѕри этом режиме перед завтраком ввод€т ⅔ суточной дозы инсулина, а перед ужином Ц оставшуюс€ ⅓. ¬ каждой дозе ⅔ составл€ет инсулин продленного действи€ и ⅓ инсулин короткого действи€. Ёта схема требует строгого соблюдени€ времени приема пищи (особенно обеда и промежуточных приемов Ц 2-го завтрака и полдника), что обусловлено высокой инсулинемией в течение дн€ из-за высокой дозы продленного инсулина.

—хема 5. –азличные виды инсулинотерапии. Ќа схеме представлены профиль гликемии после приемов пищи в течении суток (внизу) и уровень инсулинемии (второй снизу график) у здорового добровльца. Ќа третьем снизу графике приведена инсулинеми€ при интенсифицированной терапии (1 инъекци€ длительного инсулина утром и 3 инъекции короткого инсулина перед едой). ¬верху показана инсулинеми€ при режиме двукратного введени€ инсулина (2 инъекции комбинации короткого и продленного инсулина).

8.  оррекцию дозы инсулина осуществл€ют на основании результатов измерени€ гликемии натощак (перед очередным приемом пищи) и через 2 часа после еды. ѕри этом следует помнить, что изменение дозы инсулина за 1 прием не должно превышать 10%.

Ј ”тренн€€ гликеми€ позвол€ет оценить адекватность вечерней дозы инсулина;

Ј √ликеми€ через 2 часа после завтрака Ц утреннюю дозу короткого инсулина.

Ј √ликеми€ перед обедом Ц утреннюю дозу продленного инсулина.

Ј √ликеми€ перед сном Ц обеденную дозу короткого инсулина.

9. ѕри переводе пациента с ксеногенного инсулина на инсулин человека дозу следует уменьшить на 10%.

ЌЁ (ќсложнени€ инсулиновой терапии):

1. јллергические реакции на инсулин. —в€заны с присутствием в препаратах инсулина посторонних примесей, обладающих антигенными свойствами. „еловеческий инсулин крайне редко вызывает это осложнение. јллергические реакции про€вл€ютс€ в виде зуда, жжени€, сыпи в местах инъекций. ¬ т€желых случа€х возможно развитие отека  винке, лимфаденопатии (увеличени€ лимфатических узлов) и анафилактического шока.

2. Ћиподистрофии Ц нарушение липогенеза и липолиза в подкожной клетчатке в области инъекций инсулина. ѕро€вл€етс€ либо полным исчезновением клетчатки (липоатрофи€) в виде углублений на коже или ее разрастанием в виде узлов (липогипертрофии). ƒл€ их профилактики рекомендуетс€ периодически мен€ть места инъекций, не пользоватьс€ затупленными иглами и холодным инсулином.

3. »нсулиновые отеки Ц возникают в начале лечени€, св€заны с прекращением полиурии и увеличением объема внутриклеточной жидкости (т.к. увеличиваетс€ поступление глюкозы в клетку и, следовательно, внутриклеточное осмотическое давление, которое обеспечивает ток воды в клетку). ќбычно проход€т самосто€тельно.

4. ‘еномен Ђутренней зариї. √ипергликеми€ в ранние утренние часы (между 5-8 часами утра). ќбусловлена циркадианными ритмами секреции контринсул€рных гормонов - кортизола и —“√, которые вызывают повышение уровн€ глюкозы, а также недостаточной продолжительностью действи€ продленного инсулина, который пациент вводит перед ужином. ƒл€ уменьшени€ этого эффекта следует перенести на более позднее врем€ вечернюю инъекцию продленного инсулина.

5. √ипогликемические состо€ни€ и гипогликемическа€ кома. —в€заны либо с превышением дозы вводимого инсулина, либо с нарушением режима инсулинотерапии (введение инсулина без последующего приема пищи, интенсивные физические нагрузки). ’арактеризуетс€ по€влением чувства голода, потливостью, головокружением, двоением в глазах, онемением губ и €зыка. «рачки у пациента резко расширены. ¬ т€желых случа€х возникают судороги мышц с последующим развитием комы. ѕомощь заключаетс€ в приеме внутрь 50,0-100,0 г сахара, растворенного в теплой воде или чае, возможно применение конфет, меда, варень€. ≈сли пациент потер€л сознание необходимо ввести внутривенно 20-40 мл 40% раствора глюкозы или втереть в его десны мед (он содержит фруктозу, котора€ хорошо всасываетс€ через слизистую рта). ∆елательно ввести один из контринсул€рных гормонов Ц 0,5 мл 0,1% раствора адреналина подкожно или 1-2 мл глюкагона внутримышечно.

6. »нсулинорезистентность (снижение чувствительности тканей к действию инсулина и необходимость увеличени€ его суточной дозы до 100-200 ≈ƒ). ќсновной причиной инсулинорезистентности €вл€етс€ выработка антител к инсулину и его рецепторам. „аще всего образование антител вызывают ксеногенные инсулины, поэтому таких пациентов необходимо перевести на человеческие инсулины. ќднако, даже инсулин человека может вызвать образование антител. Ёто св€зано с тем, что он разрушаетс€ инсулиназой подкожной клетчатки с образованием антигенных пепетидов.

7. —индром —оммоджи (хроническа€ передозировка инсулина). ѕрименение высоких доз инсулина вызывает вначале гипогликемию, но затем рефлекторно развиваетс€ гипергликеми€ (происходит компенсаторный выброс контринсул€рных гормонов Ц кортизола, адреналина, глюкагона). ќдновременно, стимулируетс€ липолиз и кетогенез, развиваетс€ кетоацидоз. —индром про€вл€етс€ резкими колебани€ми уровн€ глюкозы в крови в течение дн€, эпизодами гипогликемии, кетоацидозом и кетонурией без глюкозурии, повышением аппетита и увеличением массы тела несмотр€ на т€желое течение диабета. ƒл€ устранени€ этого синдрома необходимо уменьшить дозу инсулина.

‘¬: флаконы и картриджи по 5 и 10 мл с активностью 40 ≈ƒ/мл и 100 ≈ƒ/мл.

Ќовые препараты инсулина.

Ћизпроинсулин (Lysproinsuline, Humalog). “радиционный инсулин образует в растворе и подкожной клетчатке гексамерные комплексы, которые несколькоЕ ƒействие инсулина лизпро начинаетс€ уже через 12-15 мин, а максимум эффектаЕ

“аблица 9. »збирательность секретагогов в отношении SUR рецепторов.

Ћекарство SUR-2A:SUR-1
“олбутамид √либенкламид √лимепирид –епаглинид √ликлазид 1:1 1:6 1:60 1:300 1:16.000

–епаглинид (Repaglinide, NovoNorm). явл€етс€ производным карбамоилметилбензойной кислоты.

ћƒ: ¬заимодействует с аллостерическим центром SUR-1 единицы калиевого канала и резко повышает его чувствительность к уровню глюкозы в крови и ј“‘ в клетке. ѕовышение гликемии в крови после еды вызывает поступление глюкозы в b-клетки, образование ј“‘, котора€ закрывает калиевые каналы и приводит к депол€ризации мембраны с последующим выбросом инсулина.

‘Ё: –епаглинид восстанавливает раннюю фазу постпрандиальной секреции инсулина, т.к. его действие про€вл€етс€ только на фоне повышени€ уровн€ глюкозы в крови. ѕо мере снижени€ гликемии эффект репаглинида ослабевает и при нормальном уровне глюкозы секреци€ инсулина вообще не измен€етс€.

¬ целом репаглинид в 3-5 раз сильнее стимулирует постпрандиальную секрецию инсулина по сравнению с производными сульфонилмочевины.

–епаглинид лишен основных недостатков, присущих производным сульфонилмочевины:

Ј ” препаратов сульфонилмочевины пик секреции инсулина не синхронизирован с пиком постпрандиальной гликемии (это может служить причиной гипогликемических состо€ний). ƒействие репаглинида развиваетс€ быстро и полностью синхронизировано с пиком гликемии.

Ј ѕроизводные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина, но в то же врем€ угнетают белоксинтезирующую функцию b-клеток (синтез инсулина). –епаглинид не оказывает никакого вли€ни€ на синтез инсулина, а лишь стимулирует его векрецию.

Ј ѕроизводные сульфонилмочевины по окончании своего действи€ подвергаютс€ эндоцитозу внутрь b-клеток и могут вызывать модификацию ее белков с развитием аутоиммунных реакций (гибели b-клеток). –епаглинид по окончании своего действи€ диссоциирует от рецептора и удал€етс€ с током крови.

Ј ѕроизводные сульфонилмочевины (за исключением гликлазида) имеют относительно низкую селективность в отношении SUR-1 белка b-клеток (SUR-1:SUR-2A = 6-60:1). ƒл€ репаглинида характерна высока€ избирательность в отношении SUR-1 белка (индекс SUR-1:SUR-2A = 300:1).

‘ : –епаглинид быстро всасываетс€ и также быстро метаболизируетс€ (tmax и t½ составл€ют около 1 часа). Ќи один из его метаболитов не €вл€етс€ активным, а элиминаци€ на 90% осуществл€етс€ печенью.

ѕоказани€ к применению: 1) Ќарушение толерантности к глюкозе; 2) »Ќ—ƒ при невозможности коррекции гликемии диетой и физической нагрузкой.

–ежим дозировани€: —хема лечени€ репаглинидом €вл€етс€ гибкой и отражена в виде простой и удобной дл€ пациента концепции Ђѕрием пищи Ц прием препарата, нет приема пищи Ц нет приема препаратаї. “аким образом, репаглинид назначают внутрь по 0,5-4,0 мг непосредственно перед основными приемами пищи.

ЌЁ: 1) гипогликемические состо€ни€; 2) диспепсические €влени€; 3) гепатотоксичность (увеличение уровн€ трансаминаз и щелочной фосфатазы) при приеме в дозах свыше 16 мг/сут.

‘¬: таблетки по 0,0005; 0,001 и 0,002.

ѕериферические сенситайзеры Ц лекарственные средства, которые повышают чувствительность тканей-мишеней к инсулину, существенно не измен€€ его уровень в крови.

Ѕигуаниды

¬ св€зи с частым развитием лактацидоза (возрастание уровн€ молочной кислоты в плазме, привод€щее к развитию комы) после приема бигуанидов I поколени€, в насто€щее врем€ дл€ клинического применени€ разрешен только метформин.

ћетформин (Metformine, Siofor). ћеханизм действи€ бигуанидов до конца не вы€снен. ѕолагают, что в его реализации участвует несколько факторов:

1. ”силиваетс€ периферическа€ утилизаци€ глюкозы ткан€ми как в окислительных процессах (анаэробный гликолиз), так и неокислительных (синтез гликогена).

2. «амедл€етс€ абсорбци€ глюкозы из ∆ “.

3. ”гнетаетс€ глюконеогенез в печени в печени, за счет торможени€ активности ключевых ферметнов этого процесса Ц пируваткарбоксилазы и глюкозо-6-фосфатазы.

4. ѕовышаетс€ сродство рецепторов периферических тканей к инсулину.

‘ : ћетформин практически не св€зываетс€ с белками крови, поэтому другие лекарства мало вли€ют на уровень свободной фракции лекарства. ќн не подвергаетс€ метаболизму в печени и выводитс€ почками в активной форме.

‘Ё:

Ј ƒл€ бигуанидов характерно эугликемическое действие Ц они снижают только повышенный уровень глюкозы, но не снижают гликемию у здоровых людей, а аткже после ночного голодани€. Ѕигуниды эффективно ограничивают нарастание уровн€ гликемии после приема пищи.  роме того, метформин оказывает на уровень глюкозы только нормализующее действие Ц он не снижает гликемию ниже нормальных значений и поэтому крайне редко приводит к возникновению гипогликемии.

Ј Ѕигуаниды не вли€ют на секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы.

Ј јнорексигенный эффект. ћетформин снижает аппетит и позвол€ет пациенту легче переносить диетотерапию.

Ј √иполипидемический эффект. ћетформин снижает активность √ћ√- ој-редуктазы Ц ключевого фермента синтеза холестерина, приводит к понижению в крови уровн€ триглицеридов, жирных кислот и ЋѕЌѕ, но практически не вли€ет на уровни других липопротеинов.

Ј ѕовышает фибринолитическую активность плазмы крови за счет торможени€ образовани€ ингибитора активатора плазминогена PAI-1.

ѕоказани€ дл€ применени€: 1) »Ќ—ƒ средней т€жести у больных с т€желым ожирением и гиперлипидемией, если диетотерапи€ не приносит должного эффекта; 2) резистентность к производным сульфонилмочевины; 3) метаболический синдром ’ (сочетание »Ќ—ƒ с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, гиперлипидемией по триглицеридам, ЋѕќЌѕ, снижению холестерина Ћѕ¬ѕ и артериальной гипертензией).

–ежим дозировани€: принимают внутрь по 500 мг 3 раза в день или 850 мг 2 раза в день во врем€ или после еды.

—огласно данным UKPDS метформин Ц единственное сахаропонижающее средство, дл€ которого доказано, что он снижает смертность у пациентов с »Ќ—ƒ.¬ св€зи с этим, а также в св€зи с эффективностью метформина при метаболическом синдроме ’ бигуаниды переживают в насто€щее врем€ Ђвторое рождениеї.

ЌЁ:

1. ƒиспепсические €влени€ Ц наиболее часто встречаетс€ по€вление металлического вкуса во рту, болей в животе, диареи.

2. –азвитие кетоацидоза и лактацидоза. ќбусловлено интенсивным липолизом и активацией анаэробного гликолиза. Ќесмотр€ на то, что метформин вызывает эти осложнени€ достаточно редко (2,4 случа€ на 1млн. пациентов в год), они требуют оказани€ незамедлительной медицинской помощи. ѕредрасполагают к развитию лактацидоза резкое ограничение углеводов в диете, заболевани€ печени и почек, состо€ни€ сопровождающиес€ развитием гипоксии в организме (сердечна€ и легочна€ недостаточность), употребление алкогол€.

3. ¬12-дефицитна€ анеми€, св€занна€ с нарушением всасывани€ витаминов ¬12 и ¬с в кишечнике.

‘¬: таблетки по 0,5 и 0,85 в оболочке.

“иазолидиндионы.

Ёто нова€ группа пероральных сахаропонижающих средств, действие которых св€зывают с вли€нием на пероксисомные рецепторы. ¬ыдел€ют 3 типа пероксисомных рецепторов: PPARa, PPARb, PPARg, которые относ€тс€ к семейству цитоплазматических рецепторов того же класса, что и рецепторы к витаминам ј, D и тиреоидным гормонам. ѕосле взаимодействи€ рецептора со своим лигандом к образовавшемус€ комплексу присоедин€етс€ коактиватор Ц рецептор RXR дл€ ретиноевой кислоты и получившийс€ комплекс PPAR/RXR транслоцируетс€ в €дро клетки, где активирует или репрессирует р€д генов. ¬ таблице 10 представлена характеристика каждого из типов этих рецепторов.

ѕиоглитазон (Pioglitazone, Actos). ћеханизм действи€: ѕиоглитазон поступает в клетки жировой ткани, мышц и печени и активирует PPARg рецепторы, которые объедин€ютс€ в комплекс с RXR рецептором ретиноевой кислоты и поступают в €дро клеток, где регулируют работу р€да генов, принимающих участие в контроле уровн€ гликемии и метаболизме липидов.

‘Ё:

Ј ѕовышаетс€ сродство инсулиновых рецепторов в клетках-мишен€х к инсулину. —нижаетс€ инсулинорезистентность тканей (меньшие концентрации инсулина вызывают более мощный эффект).

Ј ”лучшаетс€ липидный спектр крови: снижаетс€ уровень триглицеридов и возрастает уровень Ћѕ¬ѕ. Ќа уровень общего холестерина и холестерина ЋѕЌѕ пиоглитазон практически не оказывает вли€ни€.

Ј «амедл€етс€ развитие гипертрофии миокарда и стенки сосудов (основные факторы риска внезапной смерти) у больных артериальной гипертензией.

‘ : ѕиоглитазон быстро всасываетс€ после приема внутрь, пища незначительно замедл€ет скорость его абсорбции. ¬ крови на 99% пиоглитазон св€зан с белками плазмы. ћетаболизм пиоглитазона протекает в печени, при этом образуетс€ 4 основных метаболита, три из которых фармакологически активны. ¬ыведение пиоглитазона также осуществл€етс€ преимущественно печенью.

ѕоказани€: Ћечение »Ќ—ƒ при недостаточном контроле гликемии с помощью диеты и физической нагрузки. ѕримен€ют как в виде монотерапии, так и в дополнение к лечению производными сульфонилмочевины, метформином и инсулином.

–ежим дозировани€: ѕринимают внутрь по 30 мг/сут 1 раз в день независимо от времени приема пищи.

“аблица 10. ѕероксисомные рецепторы клетки.

“ип рецептора Ћиганд ќрган-мишень ”правл€емые гены и эффект
PPARa ∆ирные кислоты ‘ибраты ∆ирова€ ткань ѕечень »ммунна€ система ћетаболизм жирных кислот  анцерогенез ѕротивовоспалительное действие (” IL-6, “ IkB и инактиваци€ NFkB)
PPARb ??? ∆ирова€ ткань  ожа ћетаболизм жирных кислот  анцерогенез
PPARg PgJ2 “иазолидиндионы ∆ирова€ ткань   ћакрофаги   —ердечно-сосудиста€ система ƒифференцировка адипоцитов, захват глюкозы ѕротивовоспалительный эффект (” iNOS, IL-1,6 и ‘Ќќa) јнтитерогенное действие (” синтеза Ђскавенджерї рецепторов дл€ окисленных ЋѕЌѕ, матричной металлопротеиназы) —нижение гипертрофии миокарда и стенки сосудов (” экспрессии с-Fos, нарушение миграции и пролиферации миоцитов).

ЌЁ: ѕиоглитазон может вызвать развитие гипогликемических состо€ний, особенно если его примен€ют в сочетании с другими сахаропонижающими средствами. „ерез 4-12 недель регул€рного применени€ может развиватьс€ незначительна€ анеми€. ¬ отличие от первого препарата группы тиазолидиндионов Ц троглитазона, пиоглитазон практически не оказывает гепатотоксического действи€. »зредка возможны обратимые повышени€ уровн€ трансаминаз печени.

ѕиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы снижает эффективность пероральных контрацептивных средств, за счет снижени€ в крови концентрации эстрогенов и прогестинов, вход€щих в состав таблеток. ћеханизм этого эффекта остаетс€ не€сным.

‘¬: таблетки по 0,015 и 0,03.

—редства, снижающие абсорбцию углеводов в кишечнике Ц лекарственные средства, которые уменьшают постпрандиальную гипергликемию у больных сахарным диабетом за счет нарушени€ абсорбции углеводов в кишечнике.

»нгибиторы a-глюкозидаз

јкарбоза (Acarbose, Glucobay). ѕредставл€ет собой псевдотетрасахарид в котором молекула псевдосахарида св€зана с молекулой мальтозы. ѕолучают путем ферментации из Actinoplanes utahensis.

ћƒ: ¬сасывание углеводов в кишечнике происходит в форме моносахаридов. јкарбоза взаимодействует с активным центром гликолитических ферментов поджелудочной железы и кишечника - a-глюкозидазы, мальтазы, сахаразы и обратимо блокирует их. ѕри этом ферменты не могут расщепл€ть олиго- и дисахариды пищи до моносахаридов. ѕоскольку не образуютс€ моносахариды всасывание углеводов значительно уменьшаетс€.

‘Ё: јкарбоза снижает гликемию обусловленную, главным образом, приемом пищи (постпрандиальную гликемию). ѕо величине гипогликемизирующего действи€ эффект акарбозы составл€ет 30-50% эффекта производных сульфонилмочевины.

ѕоскольку на секрецию инсулина акарбоза не вли€ет, она не приводит к развитию гипогликемии.

‘ : јкарбоза практически не всасываетс€ из ∆ “ (абсорбци€ составл€ет менее 2%). ¬сосавша€с€ часть лекарства выдел€етс€ почками в неизмененном виде.

ѕрименение:

Ј јкарбозу рассматривают как средство выбора у пациентов с »Ќ—ƒ, если гликемию не удаетс€ контролировать диетой и физической нагрузкой.

Ј »Ќ—ƒ и »«—ƒ дл€ снижени€ потребности в инсулине и пероральных сахаропонижающих средствах.

–ежим дозировани€: Ћечение начинают с 25 мг 3 раза в день во врем€ еды внутрь, дозу постепенно с интервалом в 1-2 мес€ца повышают до 300-600 мг/сут.

ЌЁ: ѕрекращение переваривани€ и всасывани€ углеводов приводит к тому, что они поступают в толстый кишечник, где бактериальной флорой разрушаютс€ до жирных кислот, —ќ2 и Ќ2. Ёто вызывает возникновение диспепсических расстройств Ц чувства переполнени€ в животе, метеоризма, борборигмов (урчани€), диареи.

‘¬: таблетки по 0,05 и 0,1.

 


Ћ≈ ј–—“¬≈ЌЌџ≈ —–≈ƒ—“¬ј, — ј “»¬Ќќ—“№ё √Ћё ќ ќ–“» ќ»ƒЌџ’ » ћ»Ќ≈–јЋќ ќ–“» ќ»ƒЌџ’ √ќ–ћќЌќ¬, »Ќ√»Ѕ»“ќ–џ —»Ќ“≈«ј —“≈–ќ»ƒЌџ’ √ќ–ћќЌќ¬.

¬рач прежде всего должен задать себе вопрос, насколько заболевание, при котором предполагаетс€ использовать кортикостероиды, более опасно дл€ больного, чем развивающийс€ при лечении ими синдром  ушинга

ƒж. ћ. Ћиддл, 1961

Ќадпочечники Ц парные эндокринные органы, которые расположены у верхнего полюса почек. ¬ надпочечниках различают корковое и мозговое вещество. ћозговое вещество вырабатывает адреналин, норадреналин и адреномедуллин Ц гормоны, которые контролируют уровень јƒ у человека.

 орковое вещество надпочечников вырабатывает гормоны стероидной структуры. √ормональные стероиды надпочечников можно разделить на 3 группы:

Ј √ормоны, которые контролируют межуточный обмен (глюкокортикостероидные гормоны) Ц основными €вл€ютс€ кортизол и кортикостерон (гидрокортизон);

Ј √ормоны, контролирующие обмен натри€ и кали€ (минералокортикоидные гормоны). ќсновным представителем этой группы €вл€етс€ альдостерон;

Ј √ормоны, контролирующие репродуктивную функцию (половые стероиды) Ц прогестерон и дигидроэпиандростерон. √лавным источником данной группы гормонов €вл€ютс€ не надпочечники, а половые железы. ” мужчин в €ичках вырабатываетс€ основной андроген Ц тестостерон, а у женщин в €ичниках Ц эстрогены (эстрон, эстрадиол и эстриол) и гестагены (прогестерон).

√Ћё ќ ќ–“» ќ—“≈–ќ»ƒЌџ≈ —–≈ƒ—“¬ј

—интез и секреци€ глюкокортикоидных гормонов. —интез кортикостероидов находитс€ под контролем гипофиза и гипоталамуса. √ипоталамус в пульсирующем режиме выдел€ет кортиколиберин, причем стимулами секреции €вл€ютс€ прием пищи и начало светового дн€. ѕод вли€нием кортиколиберина гипоталамус образует ј “√, который активирует рецепторы на поверхности клеток коры надпочечников. ѕод вли€нием ј “√ активируютс€ 3 ключевых протеина, принимающих участие в синтезе глюкокортикостероидов:

1. ’олестерол-эстераза Ц фермент, освобождающий холестерин из эфиров внутриклеточных депо.

2. StAR-протеин Ц челнок, который переносит холестерин в митохондрии, где протекает первый этап синтеза стероидных гормонов (образование прегненолона).

3. P450SCC Ц фермент отщепл€ющий боковою цепь холестерина при синтезе прегненолона.

ѕосле образовани€ прегненолона, синтез стероидных гормонов протекает по 3 относительно независимым пут€м (см. рис. 1):

Ј ѕри помощи 17-a-гидроксилазы прегненолон превращаетс€ в 17-гидроксипрегненолон, из которого под вли€нием 21b- и 11b-гидроксилаз образуютс€ глюкокортикостероиды (кортизол). Ёто основной путь синтеза глюкортикостероидов.

Ј „асть 17-гидроксипрегненолона, котора€ образовалась на предыдущем этапе, подвергаетс€ повторному действию 17-a-гидроксилазы и превращаетс€ в основной андроген надпочечников Ц дигидроэпиандростерон. Ёто основной путь синтеза половых стероидов в надпочечниках. ¬ половых железах дигидроэпиандростерон в дальнейшем подвергаетс€ действию 17-кеторедуктазы и образуетс€ тестостерон. ¬ €ичках у мужчин синтез на этом этапе обрываетс€. ” женщин при помощи фермента ароматазы, котора€ располагаетс€ в €ичниках, жировой ткани, ткани молочной железы тестостерон превращаетс€ в эстрогены.

Ј ѕод вли€нием 3b-гидрокси-D5D4-изомеразы прегненолон превращаетс€ в прогестерон.  оторый в последующем под воздействием 21b- и 11b-гидроксилаз превращаетс€ в альдостерон. Ёто основной путь синтеза минералокортикоидов. „асть альдостерона способна конвертироватьс€ в слабый глюкокортикоид кортикостерон, поэтому это также дополнительный путь синтеза глюкортикоидов.

√люкокортикоиды, которые надпочечники выбрасывают в кровь в виде 8-10 пиков (причем максимальные 2 пика приход€тс€ на 5-8 часов утра) по механизму отрицательной обратной св€зи понижают синтез и секрецию кортиколиберина и ј “√.

 лассификаци€ средств с активностью глюкокортикостероидных гормонов.

I. —редства, с активностью природных гормонов: гидрокортизон.

II. —интетические глюкортикоидные средства: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон.

III. —интетические глюкокортикоидные средства дл€ местного применени€: флюметазон, беклометазон, будесонид.

–исунок 1. —хема биосинтеза стероидных гормонов. ¬ надпочечниках биосинтез протекает по 3 пут€м: D5D4-изомеразный путь (синтез минералокортикоидов), 17a-гидроксилазный путь (синтез глюкокртикоидов), двойной 17a-гидроксилазный путь (синтез половых стероидов). ¬ €ичках имеетс€ 17-кеторедуктазный этап синтеза тестостерона, а в €ичниках - ароматазна€ конверси€ андрогенов в эстрогены.

ћеханизм действи€. √люкокортикостероиды поступают к клеткам-мишен€м и проникают через их мембрану в цитоплазму, где св€зываютс€ со специфическими рецепторами. ¬ покое глюкортикоидные рецепторы св€заны с белком теплового шока (hsp90) в неактивный комплекс. ѕод вли€нием глюкокортикоидного гормона рецептор освобождаетс€ от белка, присоедин€ет гормон, после чего комплексы гормон-рецептор объедин€ютс€ попарно и полученные пары поступают в €дро клетки, где св€зываютс€ с рецепторными последовательност€ми нуклеотидов на поверхности ƒЌ . ¬ качестве такой рецепторной последовательности выступает палиндром GGTACAxxxTGTTCT. јктиваци€ рецепторов ƒЌ  приводит к изменению процессов транскрипции р€да генов.

‘изиологические эффекты глюкокортикоидных гормонов. ƒанна€ группа эффектов возникает даже при физиологической концентрации гормонов в организме.

1. ¬ли€ние на метаболизм углеводов. √люкокортикоиды вызывают повышение концентрации глюкозы в крови несколькими пут€ми:

Ј снижают захват глюкозы ткан€ми за счет торможени€ работы глюкозных транспортеров GLUT-1 и GLUT-4;

Ј стимулируют процессы глюконеогенеза из аминокислот и глицерина (усиливают синтез ключевых ферментов глюконеогенеза Ц фосфоенолпируват карбоксикиназы, фруктозо-2,6-бифосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы);

Ј стимулируют синтез гликогена за счет образовани€ дополнительных молекул гликоген синтетазы.

2. ¬ли€ние на обмен липидов. √ипергликеми€, которую вызывают глюкокортикостероиды, приводит к увеличению секреции инсулина и поэтому на жировую ткань вли€ет одновременно 2 гормона Ц глюкокортикоид и инсулин. ∆ирова€ ткань на конечност€х более чувствительна к глюкокортикоидам, поэтому здесь кортикостероиды тормоз€т захват глюкозы и усиливают липолиз (распад жира). ¬ итоге, содержание жира на конечност€х уменьшаетс€.

Ќа туловище жирова€ ткань более чувствительна к действию инсулина и поэтому в ее клетках усиливаетс€ липогенез (синтез жира). ¬ итоге, под вли€нием глюкокортикостероидов происходит перераспределение жира в организме: у человека откладываетс€ жир на груди, животе, €годицах, лицо округл€етс€, на тыльной поверхности шеи по€вл€етс€ Ђбычь€ холкаї. ¬ то же врем€ конечности у таких людей практически лишены жира.

3. ¬ли€ние на обмен аминокислот. √люкокортикостероиды стимулируют синтез –Ќ  и белка в печени, усиливают распад белков в ткан€х мышц, коже, соединительной, жировой и лимфоидной ткани (лимфоузлы, вилочкова€ железа, селезенка). “.о. дл€ глюкокортикоидов характерно катаболическое действие.

4. ћинералокортикоидна€ активность. √люкокортикостероидные гормоны способны активировать рецепторы дл€ минералокортикоидов (хот€ и в меньшей степени, чем минералокортикоидные гормоны). ¬ результате, в собирательных канальцах нефрона активируютс€ гены синтеза белка пермеазы, который формирует каналы дл€ реабсорбции ионов натри€. ¬ результате реабсорбции натри€ в организме задерживаетс€ жидкость, увеличиваетс€ объем циркулирующей крови и возрастает секреци€ ионов кали€ в мочу.

‘армакологические эффекты глюкокортикоидов. Ёта группа эффектов возникает только при супрафизиологических концентраци€х гормона в организме.

1. ѕротивовоспалительный эффект. √люкокортикоиды подавл€ют все фазы как острого, так и хронического воспалительного процесса. “очный механизм противовоспалительного эффекта до насто€щего времени не установлен. ѕолагают, что в его реализации играют роль несколько процессов:

–исунок 2. —хема биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты. COX-I,II - циклооксигеназы I и II типов, 5-LOG Ц 5-липоксигеназа, Pg Ц простагландины, LT Ц лейкотриены, 5- и 12-HPETE Ц 5- и 12-гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты, √ — Ц глюкокортикостероиды, Ќѕ¬— Ц нестероидные противовоспалительные средства. Ќа схеме показаны рецепторы дл€ простагландинов:

EP Ц расслабление гладких мышц, усиление секреции воды в кишечнике, торможение секреции HCl, натрийурез, снижение выделени€ јƒ√, пирогенез.

DP Ц агрегаци€ тромбоцитов.

FP Ц сокращение гладких мышц, усиление секреции воды в кишечнике, выделение ‘—√, Ћ√, пролактина, воспаление.

IP Ц расслабление гладких мышц, снижение агрегации тромбоцитов, натрийурез, снижение секреции ренина.

TP Ц сокращение гладких мышц и усиление агрегации тромбоцитов.

Ј ¬ очаге воспалени€ повышаетс€ активность фосфолипазы ј2 и циклооксигеназы-II (÷ќ√-II) типа, которые участвуют в синтезе медиаторов воспалени€ Ц простагландинов и лейкотриенов.  ортикостероиды тормоз€т гены, отвечающие за синтез ÷ќ√-II.  роме того, под вли€нием глюкокортикоидов активируютс€ гены, отвечающие за синтез особого белка Ц липокортина. Ётот белок способен св€зывать фосфолипазу ј2 в неактивные комплексы. ѕоэтому, при введении глюкокортикостероидов снижаетс€ активность фосфолипазы ј2 и циклооксигеназы-II типа, уменьшаетс€ синтез провоспалительных цитокинов (см. рис. 2.).

Ј ¬ очаге воспалени€ в большом количестве образуютс€ молекулы клеточной адгезии Ц особые белки, которые синтезируютс€ клетками эндотели€ и необходимы дл€ привлечени€ в очаг воспалени€ лейкоцитов и макрофагов. √люкокортикостероиды снижают синтез молекул клеточной адгезии, миграци€ лейкоцитов и макрофагов в очаг воспалени€ прекращаетс€.

Ј ¬ очаге воспалени€ образуютс€ митогенные факторы (‘Ќќa), которые стимулируют размножение фибробластов (основных клеток соединительной ткани) и процессы рубцевани€ воспаленной ткани. ƒанный процесс может быть весьма опасен, т.к. в процессе рубцевани€ в ткани могут погибнуть нормальные клетки (например, при ревматическом воспалении суставов процесс рубцевани€ приводит к разрушению хр€ща и кости сустава и прекращению движений в суставе). √люкокортикоиды тормоз€т гены ‘Ќќa и уменьшают процессы фиброзировани€ в очаге воспалени€.

2. »ммунодепрессивный эффект. √люкокортикостероиды оказывают многостороннее угнетающее действие на иммунную систему, св€занное с подавлением р€да цитокинов:

¬оздействие на иммунную систему ¬ызываемый эффект
“орможение генов синтеза: Ј IL-1, Ј IL-2, Ј IL-6,   Ј IL-12   Ќе происходит активации “-хелперов “-хелперы не передают сигнал на рабочие лимфоциты Ќе происходит созревани€ ¬-лимфоцитов в плазматические клетки дл€ синтеза антител Ќе происходит созревани€ “-лимфоцитов и ≈ -клеток, ослабл€етс€ эффект IL-2.
јпоптоз B-лимфоцитов ”гнетение гуморального иммунитета (нарушение синтеза антител), снижение сопротивл€емости к бактериальным инфекци€м.
јпоптоз “-лимфоцитов, макрофагов и натуральных киллеров ”гнетение клеточного иммунитета: противовирусного иммунитета, аллергических реакций замедленного типа, реакции отторжени€ трансплантата.
ѕодавление синтеза g-интерферона Ќарушение противовирусного иммунитета.
ѕодавление продукции антигенов в поврежденных ткан€х —нижение аутоиммунных процессов.
“орможение синтеза и увеличение распада компонентов системы комплимента Ќарушение процессов лизиса чужеродных клеток (не образуетс€ мембраноатакующий комплекс)

3. ¬ли€ние на сердечно-сосудистую систему. √люкокортикоиды повышают артериальное давление и стабилизируют его на этом повышенном уровне. Ёффект св€зывают с одной стороны с увеличением ќ÷  на фоне задержки жидкости из-за минералокортикоидной активности, с другой стороны Ц с повышением чувствительности миокарда и сосудов к катехоламинам.

4. ¬ли€ние на кроветворение. √люкокортикоиды тормоз€т синтез гемопоэтических факторов Ц IL-4 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), которые необходимы дл€ процесса делени€ стволовых клеток костного мозга. ѕоэтому на фоне введени€ глюкокортикоидов в крови снижаетс€ уровень лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов. ¬ то же врем€ образование нейтрофилов в костном мозге и их концентраци€ в крови возрастает. ѕосле однократного введени€ глюкокортикоидов этот эффект достигает максимального значени€ к 6-му часу и уменьшаетс€ к концу суток.

5. ¬ли€ние на органы дыхани€. ¬ последний мес€ц беременности у плода глюкокортикоиды активируют гены, отвечающие за синтез сурфактанта Ц поверхностно-активного вещества, которое покрывает альвеолы легких и необходимо как дл€ их раскрыти€ в момент первого вдоха, так и дл€ защиты в последующем ткани легких от коллапса (спадени€).

ѕрименение глюкокортикоидов. –азличают три вида глюкокортикоидной терапии.

1. ¬озмещающа€ терапи€ Ц проводитс€ при хронической надпочечниковой недостаточности (болезнь јддисона) и острой надпочечниковой недостаточности, например при шоке (синдром ”отерхауса-‘ридрексена).  ак правило дл€ возмещающей терапии рекомендуетс€ примен€ть глюкокортикоиды с минералокортикоидной активностью.

2. —упрессорна€ (подавл€юща€) терапи€. ѕримен€етс€ при следующих состо€ни€х:

Ј ƒл€ подавлени€ продукции андрогенов у девочек с адреногенитальным синдромом. ѕри адреногенитальном синдроме имеетс€ врожденный дефект фермента 21b-гидроксилазы, который обеспечивает последние этапы синтеза глюкокортикостероидов. ѕоэтому, в организме девочек с этим синдромом уровень глюкокортикоидов низкий и, по механизму отрицательной обратной св€зи, этот недостаток стимулирует клетки гипоталамо-гипофизарной зоны и уровень кортиколиберина и ј “√ повышаетс€. ≈сли бы активность фермента 21b-гидроксилазы была нормальной это вызвало бы усиление синтеза глюкокортикоидов, но в данном случае процесс синтеза останавливаетс€ на более раннем этапе Ц на уровне прогестерона и 17-гидроксипрегненолона, которые подвергаютс€ конверсии в дигидроэпиандростерон по андрогенному пути (см. рис. 1). “.о. в организме детей с адреногенитальным синдромом возникает избыток андрогенов. ” девочек это про€вл€етс€ вирилизацией (гирсутизм, мутаци€ голоса по мужскому типу, мужское телосложение, гипертрофи€ клитора и недоразвитие матки). Ќазначение небольших доз глюкокортикоидов у таких пациентов приводит к тому, что по механизму обратной св€зи выделение ј “√ подавл€етс€ и избыточна€ продукци€ андрогенов надпочечниками прекращаетс€.

Ј ƒл€ подавлени€ реакции отторжени€ трансплантата у пациентов с пересаженными органами. √люкокортикостероиды подавл€ют реакции клеточного иммунитета, которые вызваны антигенами чужеродного органа.

Ј  ортикостероиды вход€т практически во все современные схемы химиотерапии злокачественных опухолей крови, рака молочной железы. ¬ данном случае их применение служит основой синхронизирующей терапии.  летки опухолевой ткани наход€тс€ на разных стади€х созревани€ и делени€ и поэтому имеют различную чувствительность к химиопрепаратам. ѕрименение глюкокортикостероидов останавливает развитие клетки в тот момент, когда она проходит фазу G2 жизненного цикла (предмитотическую). ѕоэтому при назначении глюкокортикоидов все клетки постепенно синхронизируютс€ Ц застывают в фазе G2.  ак только синхронизаци€ достигаетс€, глюкокортикостероиды отмен€ют, и все клетки опухоли одновременно вступают в митоз и приобретают высокую чувствительность к химиопрепаратам.

3. ‘армакодинамическа€ (патогенетическа€) терапи€. —уществует в двух формах:

Ј »нтенсивна€ глюкокортикоидна€ терапи€. √люкокортикоиды ввод€т в высоких дозах (5 мг/кг в сутки по преднизолону) как правило внутримышечно или внутривенно. ѕри отсутствии эффекта дозу каждые 4 часа увеличивают на 25-50%. ѕосле стабилизации состо€ни€, через 1-2 дн€ лечение одномоментно прекращают. ƒанный вид терапии примен€ют при:

] анафилактическом шоке (стероиды обрывают аллергическую реакцию и стабилизируют јƒ);

] травматическом шоке (стероиды стабилизируют јƒ);

] астматическом статусе (состо€нии, при котором приступы астмы следуют друг за другом без периодов улучшени€);

] токсичесокм отеке легкого, вызванном удушающими веществами (в этом случае стероиды используют ингал€ционно Ц в течение 15 минут пациенту необходимо проингалировать 200-400 стандартных доз стероида, т.е. 1-2 аэрозольных баллончика).

Ј Ћимитирующа€ (долговременна€) терапи€. ѕроводитс€ в течение нескольких мес€цев, лет или даже пожизненно. ¬ данном случае дозы кортистероидов подбирают индивидуально, но, как правило, они не превышают 5-10 мг/кг в день по преднизолону. ƒанна€ терапи€ ставит перед собой целью подавить хронический воспалительный или аутоиммунный процесс. ≈е примен€ют при:

] болезн€х соединительной ткани (системна€ красна€ волчанка, ревматоидный артрит, системна€ склеродерми€, дерматомиозит, узелковый периартериит и др.);

] болезн€х ∆ “ (неспецифический €звенный колит, болезнь  рона, гепатиты);

] болезн€х дыхательных путей (бронхиальна€ астма т€желого течени€);

] болезн€х почек (хронический гломерулонефрит, нефротический синдром);

] болезн€х крови (тромбоцитопеническа€ пурпура или болезнь ¬ерльгофа);

] аутоиммунных заболевани€х щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит);

] аллергических заболевани€х (ангионевротический отек  винке, поллиноз, атопический дерматит, синдром —тивенса-ƒжонса, синдром Ћайела), псориазе, экземе;

] воспалительных заболевани€х сосудистой оболочки глаз (увеиты).

¬оздействие глюкокортикоидов на систему кроветворени€ иногда используют при лечении агранулоцитоза Ц состо€ни€ при котором в крови отсутствуют нейтрофилы (при этом резко снижаетс€ иммунитет, возникают некротические ангины, колиты, пневмонии). ќбычно агранулоцитоз обусловлен воздействием ионизирующего излучени€ (лучева€ болезнь) или токсических факторов (токсический агранулоцитоз).

” женщин с невынашиванием беременности введение глюкокортикоидов примен€ют дл€ индукции синтеза сурфактанта у плода и подготовке легких будущего ребенка к самосто€тельному дыханию. ≈сли роды произошли преждевременно и ребенок недоношен более чем на 2 недели, то в его легких нет сурфактанта и ткань легких не может расправитьс€ в момент первого вдоха (возникает дистресс-синдром новорожденных). ¬ последующем в такой спавшейс€ ткани легкого возникает воспаление (ателектатическа€ пневмони€) и альвеолы погибают, замеща€сь хр€щевыми мембранами (гиалиноз легких). ¬ведение кортикостероидов перед родами позвол€ет запустить процесс синтеза сурфактанта раньше времени и подготовить ткани легких плода к самосто€тельному дыханию.

–ежим дозировани€ глюкокортикостероидов.  ак правило при лечении того или иного заболевани€ указывают дозы стероидов в пересчете на преднизолон. ѕри необходимости назначени€ другого стероида используют шкалу равноэквивалентных доз (см. таблицу). ¬ насто€щее врем€ используют три принципиальные схемы введени€ глюкокортикостероидов.

Ј Ќепрерывное введение. √люкокортикоиды примен€ют ежедневно, при этом суточную дозу ввод€т в 2 приема: ⅔ дозы утром в 7-8 часов и ⅓ дозы в 14-15 часов дн€. ѕри таком режиме введени€ моделируетс€ естественный циркадианный ритм секреции глюкокортикоидов и они реже вызывают атрофию коры надпочечников.

Ј јльтернирующа€ терапи€. ѕациент по утрам через день получает двойную суточную дозу глюкокортикоидов. “ака€ схема терапии используетс€ только после того, как течение заболевани€ стало стабильным. Ётот вид терапии крайне редко вызывает нежелательные эффекты, т.к. между приемами лекарства сохран€етс€ достаточный период поко€ дл€ восстановлени€ нарушенных функций.

Ј ѕульс-терапи€. ѕри этом режиме пациенту 1 раз в неделю внутривенно ввод€т 1000 мг метилпреднизолона в течение 30-60 мин. ¬ последующие дни пациент либо не получает стероиды вообще, либо ему назначают минимальные дозы. ƒанный режим введени€ используют прит€желом течении заболевани€, рефрактерности к традиционной терапии.

Ќежелательные эффекты стероидной терапии. ѕри непродолжительном использовании (менее 1 недели) даже умеренно больших доз серьезные нежелательные эффекты обычно не развиваютс€. ƒлительное лечение глюкокортикоидами сопровождаетс€ возникновением нежелательных эффектов у 50-80% пациентов. ¬се нежелательные эффекты стероидной терапии можно объединить в несколько групп:

Ј Ёндокринные и метаболические нарушени€:

1. Ёкзогенный синдром »ценко- ушинга (гиперкортицизм). ’арактеризуетс€ увеличением массы тела, особым внешним видом (лунообразное лицо, Ђбычь€ холкаї, гирсутизм, acne, багрово-красные стрии на коже) артериальной гипертензией, в крови у таких пациентов нейтрофилез, резко снижен уровень эозинофилов и лимфоцитов.

2. јтрофи€ коры надпочечников и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. ѕри приеме стероидов в физиологических дозах (2,5-5,0 мг/сут по преднизолону) риск развити€ атрофии надпочечников минимален, но если используютс€ более высокие дозы, то уже через 1-2 недели наблюдаетс€ угнетение коры надпочечников. ѕричем следует помнить, что если курс продолжалс€ 2-3 недели, то на полное восстановление функции коры требуетс€ от 6 до 12 мес€цев.

3. —индром Ђотменыї характеризуетс€ резким ухудшением течени€ заболевани€ при внезапном прекращении применени€ стероидов, признаками надпочечниковой недостаточности: слабость, утомл€емость, потер€ аппетита, мышечные и суставные боли, повышение температуры. ¬ т€желых случа€х возможен надпочечниковый криз - рвота, судороги, коллапс.

4. Ђ—тероидный диабетї Ц характеризуетс€ типичной картиной сахарного диабета, обусловлен увеличением гликемии крови, контринсул€рным действием стероидов.

5. √иперлипидеми€, прогрессирование атеросклеротических поражений сосудов.

Ј »зменени€ со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, патологические переломы костей Ц данный эффект св€зан с угнетением синтеза кальцитонина и увеличением продукции паратгормона, ускорением метаболизма кальци€ у пациентов, которые принимают глюкокортикоиды.

Ј »зменени€ со стороны кожи: наблюдаетс€ истончение и атрофи€ кожи. Ќаиболее часто этот эффект возникает при введении гормонов внутримышечно в плечо.

Ј ∆ “: ¬озникновение Ђнемыхї, т.е. бессимптомных €зв 12-перстной кишки и желудка. Ѕессимптомность €зв обусловлена воздействием стероидов, подавл€ющих воспалительный процесс и боль, котора€ возникает при формировании €звы.

Ј —ердечно-сосудиста€ система: отеки и гипокалиеми€, которые обусловлены минералокортикоидным компонентом действи€ стероидов. ¬ т€желых случа€х возможно возникновение артериальной гипертензии.

Ј ÷Ќ—: общее возбуждение, психотические реакции (бред, галлюцинации) при введении в больших дозах. ¬озможно повышение внутричерепного давлени€ с тошнотой и головной болью (синдром Ђпсевдоопухоли мозгаї).

Ј ќрганы зрени€: глаукома, заднекапсул€рна€ катаракта.

Ј »ммунитет и регенераци€: прием глюкокортикоидов приводит к нарушению заживлени€ ран, ослаблению противобактериального и противовирусного иммунитета: у пациента возникают диссеминированные бактериальные и вирусные инфекции, клиника которых стерта, т.к. стероиды устран€ют типичное воспаление, боль, гипертемию. ƒостаточно часто прием стероидов и вызванный им иммунодефицит привод€т к развитию кандидоза слизистых оболочек и кожи, возникновению туберкулеза.

Ј “ератогенный эффект.

—ледует помнить, что все глюкокортикоиды не отличаютс€ между собой по эффективности, но отличи€ заключаютс€ в активности, длительности действи€ лекарственных средств, особенност€м их фармакокинетики и частоты развити€ нежелательных эффектов (см. также табл. 1).

√люкокортикоидные средства дл€ системного применени€.

√идрокортизон (Hydrocortisone). ѕриродный глюкокортикоидный гормон. ѕо глюкокортикоидной активности уступает преднизолону, но по минералокортикоидной превосходит его в 3 раза.

‘ : ¬ыпускаетс€ в виде 2 эфиров: 1) гидрокортизона сукцинат Ц представл€ет собой легкорастворимый порошок, который может примен€тьс€ дл€ внутримышечного и внутривенного введени€; 2) гидрокортизона ацетат Ц мелкокристаллическа€ суспензи€, которую допустимо вводить только внутримышечно или в полость сустава.

¬ крови гидрокортизон на 90% св€зан с белками крови (80% с транскортином и 10% с альбумином). Ѕиологически активными €вл€ютс€ только 10% свободной фракции гидрокортизона. √идрокортизон может хорошо проникать во все органы и ткани, в т.ч. и через плаценту. ќднако, в плаценте имеетс€ фермент 11b-дегидрогеназа, который превращает более 67% гидрокортизона в неактивный 11-кето-гидрокортизон. ѕоэтому, данное лекарственное средство может примен€тьс€ по жизненным показани€м у беременных женщин, т.к. его вли€ние на плод будет сведено к минимуму.

ѕрименение и режим дозировани€. ¬ насто€щее врем€ гидрокортизон используют достаточно редко, главным образом при заместительной терапии острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно в дозе 100-500 мг/сут как правило не более 48-72 часов), а также местно:

Ј ретробульбарно при воспалительных заболевани€х глаз по 5-20 мг 1 раз в неделю;

Ј накожно в виде мазей, кремов, лосьонов при кожных аллергических заболевани€х, псориазе, экземе 2-3 раза в день нанос€т на места поражени€ не втира€ ее, продолжительность курса лечени€ не более 2-3 недель;

Ј ректально в виде микроклизм при неспецифическом €звенном колите, болезни  рона по 5-50 мг на клизму ежедневно или через день;

Ј внутрисуставно при ревматоидном артрите и др. системных коллагенозах по 5-25 мг в полость Ђсухогої сустава (т.е. при отсутствии экссудата в полости сустава) 1 раз в 1-3 недели всего на курс до 6 инъекций.

‘¬: 0,5 1 и 2,5% мазь глазна€ по 2,5 и 3,0 г; 0,1% крем по 15,0 г и 0,1 лосьон по 20 мл;

суспензи€ гидрокортизона ацетата 2,5% в ампулах по 1 и 2 мл;

порошок гидрокортизона сукцината по 500 мг во флаконах.

ѕреднизолон (Prednisolone). —интетический глюкокортикоид, который рассматривают как эталонное средство в этой группе. —очетает высокую глюкокортикоидную активность и умеренную минералокортикоидную.

‘ : фосфатный и гемисукцинатный эфиры преднизолона представл€ют собой легкорастворимые соли, которые можно вводить как внутримышечно, так и внутривенно; ацетатный эфир преднизолона Ц микрокристаллическа€ суспензи€, поэтому его можно вводить только внутримышечно.

ѕосле введени€ преднизолон на 90% св€зан с белками крови (ї50% с транскортином и 40% с альбумином). ’орошо проникает во все органы и ткани, подобно гидрокортизону 51% преднизолона разрушаетс€ 11b-дегидрогеназой плаценты до 11-кето-преднизолона. ѕоэтому он относительно безопасен дл€ плода и может примен€тьс€ по жизненным показани€м у беременных женщин.

ѕрименение и режим дозировани€. ѕреднизолон примен€ют дл€ всех видов глюкокортикоидной терапии. ѕри пероральном введении дозы составл€ют 15-100 мг/сут (в случае лечени€ гемобластозов Ц 40-60 мг/м2 поверхности тела в сутки). ѕри введении в полость суставов он назначаетс€ в дозах 5-50 мг 1 раз в неделю. ¬нутривенное введение используют при т€желых системных аллергических реакци€х или астматическом статусе, при этом доза может достигать 400-1200 мг (в насто€щее врем€ считают, что при астматическом статусе предельной дозы преднизолона нет, единственный критерий величины дозы Ц купирование статуса). ћестные аппликации преднизолона при кожных и глазных заболевани€х провод€т 2-3 раза в день (лекарство нанос€т на очаг поражени€ не втира€ его).

‘¬: таблетки по 5, 10 и 20 мг; мазь 0,5%-10,0; раствор преднизолона фосфата 30 мг/мл (3%) ампулы по 1 мл; порошок преднизолона гемисукцината в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг; суспензи€ преднизолона ацетата в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг; капли во флаконах 0,5%-10 мл.

ћетилпреднизолон (Methylprednisolone, Medrol). ѕо сравнению с преднизолоном обладает на 20% большим глюкокортикоидным эффектом и практически лишен минералокортикоидной активности. ¬ отличие от преднизолона и других кортикостероидов крайне редко вызывает нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, ∆ “ и ÷Ќ—, поэтому метилпреднизолон рекомендуетс€ дл€ проведени€ высокодозной глюкокортикоидной терапии, пульс-терапии.

ѕрименение и режим дозировани€. ¬нутрь метилпреднизолон примен€ют в дозе 4-96 мг/сут, депо-форму можно вводить внутримышечно 40-120 мг 1 раз в неделю (на курс 1-4 инъекции). ѕри проведении пульс-терапии 1000 мг метилпреднизолона раствор€ют в 100 мл физиологического раствора и ввод€т в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.

»ногда метилпреднизолон примен€ют дл€ профилактики рвоты при лечении цитостатическими средствами у онкологических пациентов. ¬ этом случае метилпреднизолон назначают в дозе 250 мг за 20 мин до приема химиопрепарата и повторно в такой же дозе через 6 часов после их приема.

‘¬: таблетки по 4 и 16 мг; порошок во флаконах по 250, 500, 1000 и 2000 мг; суспензи€ метилпреднизолона ацетата флаконы по 40 мг.

ƒексаметазон (Dexamethasone, Dexasone). ‘торированный синтетический глюкокортикостероид. ќдно из наиболее мощных глюкокортикоидных соединений Ц в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности, лишен минералокортикоидной активности.

¬ызывает сильное и длительное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушени€ углеводного и жирового обменов, он часто способен вызвать психотические реакции. ƒексаметазон обладает €рким дегидратирующим действием на ткани, особенно на ткани мозга. ¬ св€зи с этим, его рекомендуют включать в схемы терапии отека мозга.

‘ : ¬ отличие от нефторированных глюкокортикоидов после всасывани€ он только на 60% св€зываетс€ с белками крови (главным образом с альбумином, а не транскортином). ƒол€ биологически активной свободной фракции составл€ет около 40%.

ƒексаметазон (как и другие фторированные стероиды) устойчив к действию 11b-дегидрогеназы плаценты и в неактивный 11-кето-дексаметазон конвертируетс€ только 2% поступившего в плаценту вещества, поэтому дексаметазон хорошо проникает в ткани плода и эффективно стимулирует процессы синтеза сурфактанта и созревани€ легких.

ѕрименение и режим дозировани€. ¬нутрь назначают по 2-15 мг/сут в 1 или 2 приема, внутривенно или внутримышечно ввод€т по 4-20 мг/сут, в полость суставов по 2-8 мг каждые 3 дн€-3 недели.

Ј ѕри отеке мозга дексаметазон ввод€т внутривенно в дозе 10 мг, затем введение повтор€ют каждые 6 часов в дозе 4 мг внутримышечно до устранени€ симптомов. Ћечение продолжают не менее 2-4 дней после стабилизации состо€ни€, в последующем постепенно в течение 5-7 дней провод€т отмену дексаметазона.

Ј ƒл€ профилактики рвоты у пациентов, получающих цитостатическую терапию дексаметазон ввод€т по 10 мг за 20 минут до приема цитостатика и через 6 часов после его введени€.

Ј ƒл€ стимул€ции синтеза сурфактанта у плода при невынашивании беременности дексаметазон назначают беременной женщине в дозе 5 мг 3 раза в день (оптимальный курс Ц 5 дней).

‘¬: таблетки по 0,5 и 1,5 мг; раствор дексаметазона фосфата 0,4% в ампулах по 1 и 2 мл.

“риамцинолон (Triamcinilone, Polcortolon). явл€етс€ фторированным синтетическим глюкокортикоидным средством. ѕо активности сопоставим с метилпреднизолоном. ѕри его применении часто возникают нежелательные эффекты со стороны кожи (стрии, кровоизли€ни€, гирсутизм) и мышц (Ђтриамцинолонова€ї миопати€).

ѕо фармакокинетическим параметрам напоминает дексаметазон, однако, с белком плазмы св€зываетс€ крайне слабо: ї40% лекарства св€зано с альбуминами плазмы, а 60% представл€ют собой свободную биологически активную фракцию. ¬ процессе метаболизма триамцинолона образуетс€ 3 метаболита, причем 2 из них обладают фармакологической активностью.

–ежим дозировани€: внутрь принимают в дозе 4-48 мг/сут в 2 приема, внутримышечно и в полость сустава ввод€т по 40-80 мг 1 раз в мес€ц (в виде депо-препарата кеналога), местно примен€ют в виде мази, которую апплицируют на пораженную область 2-3 раза в день.

‘¬: таблетки по 2, 4 и 8 мг, суспензи€ триацинолона цетонида 10 и 40 мг/мл (1 и 4%) в ампулах по 1 мл (Kenalog), мазь 0,1%-15,0.

“аблица 1. —равнительна€ характеристика средств с глюкокортикоидной активностью.

—редство активность “ јƒ €звы ∆ “ психоз эквив. доза биодоступн., per os t½, сут ткани
√ — ћ —
гидрокортизон ËËËË ËËËË ËËËË   0,25-0,5
преднизолон 0,3 ËË ËËË ËËË 0,5-1,5
метилпреднизолон Ë Ë Ë 0,5-1,5
дексаметазон ËËË ËËËË ËËË 0,75 1,5-3,0
триамцинолон Ë Ë ËËË 0,5-1,5
флюметазон 100* ђ ђ ђ   ђ 1,5-3,0
беклометазон 500* ђ ђ ђ 0,6 1,5-3,0
будесонид 1000* ђ ђ ђ   1,1 1,5-3,0

ѕримечание: * - при местном применении в сравнении с гидрокортизоном.

√люкокортикоидные средства дл€ местного применени€.

Ѕеклометазон (Beclometasone, Becotide). »спользуетс€ дл€ ингал€ционного применени€ при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей: поллиноз, бронхиальна€ астма. ¬ насто€щее врем€ применение кортикостероидов в виде ингал€ций рассматривают как один из наиболее эффективных методов профилактики приступов при лечении бронхиальной астмы, который имеет р€д преимуществ по сравнению с пероральным введением (см. табл. 2)

‘ : ѕосле введени€ стероида в дыхательные пути максимальна€ концентраци€ беклометазона в области рецепторов достигаетс€ уже через 5 минут. ѕри ингал€ционном введении только 10-20% лекарства достигает нижних дыхательных путей, а 80-90% прин€той дозы оседает в полости рта и затем проглатываетс€. ѕоэтому, дл€ снижени€ веро€тности попадани€ кортикостероидов в ∆ “, после ингал€ции рекомендуетс€ полоскать рот.

–ежим дозировани€. Ѕеклометазон принимают по 200-1600 мкг/сут в 2-3 введени€. ƒозы свыше 1000 мкг/сут должны примен€тьс€ под строгим врачебным контролем.

ЌЁ: ѕри ингал€ционном введении кортикостероидов в дозе менее 1000 мкг/сут системных нежелательных эффектов не развиваетс€. ƒл€ ингал€ционного введени€ наиболее характерны локальные нежелательные эффекты, св€занные воздействием кортикостероидов на слизистые оболочки дыхательных путей, полости рта, глотки и пищевода:

Ј  андидоз полости рта, пищевода, дыхательных путей;

Ј —ухость во рту, разрушение эмали зубов;

Ј ƒисфони€ (осиплый, невн€тный голос), обусловленна€ миопатией голосовых мышц.

‘¬: аэрозоли инхалер 200 доз (1 доза = 50 мкг), изихалер 200 доз (1 доза = 200 мкг), дискхалер (1 доза = 100 и 200 мкг); назальный спрей 200 доз (1 доза = 50 мкг).

“аблица 2. —равнительна€ характеристика ингал€ционного и перорального

ѕутей введени€ кортикостероидов.

‘ : ѕосле ингал€ционного введени€ максимальна€ концентраци€ в области рецептора достигаетс€ через 0,5-1,0 ч. Ѕудесонид обладает низкой системнойЕ ѕримен€ют ингал€ционно при лечении аллергических заболеваний дыхательных путейЕ ЌЁ: аналогичны эффектам беклометазона, но возникают значительно реже.

“аблица 3.  лассификаци€ кортикостероидов дл€ наружного применени€.

√енерическое название стероида “орговое название лекарственного препарата
I. ќчень сильные Ј клобетазола пропионат 0,05% Ј хальцинонид 0,1% дермовейт хальцидерм
II. —ильные Ј бетаметазона валерат 0,1% Ј будесонид 0,0375% Ј триамцинолона ацетонид 0,1% Ј флюметазона пивалат 0,02% Ј флютиказона пропионат 0,05% Ј мометазона фуроат 0,1% целестодерм-¬ апулеин полькортолон, фторокорт лоринден кутивейт элоком
III. —редней силы Ј перднизолон 0,25 и 0,5% Ј флуокортолон 0,025% деперзолон ультралан
IV. —лабые Ј гидрокортизона ацетат 0,1; 0,25; 1 и 5% гидрокортизон

‘люметазон (Flumetasone, Lorinden). —тероид дл€ наружного применени€. ќказывает мощное противовоспалительное и антиаллергическое действие. ѕрактически не всасываетс€ с поверхности кожи, поэтому не оказывает системного действи€.

ѕрименение и режим дозировани€. ‘люметазон используют при лечении кожных аллергических заболеваний, экземы, нейродермита, дискоидной волчанки и псориаза.  рем и мазь нанос€т тонким слоем на пораженные участки 3-5 раз в день не втира€ в кожу. ѕроцедуру рекомендуетс€ проводить в перчатке. ѕосле стабилизации процесса мазь можно наносить 1-2 раза в день.

ЌЁ:  ак правило это кожные про€влени€ в виде атрофии кожи, стрий, acne, периорального дерматита (чаще поражает женщин), гирсутизма и лобной алопеции. ¬ т€желых случа€х возможно развитие стертых форм стрептококковых и грибковых инфекций кожи.

‘¬: лосьон и мазь 0,02%-15 мл.

ћ»Ќ≈–јЋќ ќ–“» ќ—“≈–ќ»ƒЌџ≈ —–≈ƒ—“¬ј

ќсобенности физиологии минералокортикоидных гормонов. ћинералокортикостероидные гормоны синтезируютс€ в клубочковой зоне коры надпочечников. ќсновным минералокортикоидом организма человека €вл€етс€ альдостерон, хот€ надпочечники выдел€ют и незначительное количество дезоксикортикостерона. ¬сего за сутки секретируетс€ 100-200 мкг альдостерона, синтез и секреци€ которого наход€тс€ под контролем ј “√, хот€ и менее полным, чем секреци€ глюкокортикостероидов.

јльдостерон в медицинской практике не примен€етс€. Ёто св€зано с тем, что он действует чрезвычайно кратковременно и подвергаетс€ интенсивной пресистемной элиминации (более 90%). ¬се примен€ющиес€ в клинической практике минералокортикостероиды имеют сходные механизмы действи€, фармакологические и нежелательные эффекты и отличаютс€ лишь особенност€ми фармакокинетики.

ћеханизм действи€ минералокортикостероидов. ћинералокортикостероиды проникают через мембрану клетки и в цитоплазме св€зываютс€ со специфическими минералокортикоидными рецепторами (MR). ¬ неактивном состо€нии MR св€заны с белком теплового шока hsp90, который стабилизирует форму рецептора и закрывает его активный центр. ѕосле св€зывани€ минералокортикоида с рецептором hsp90-белок отсоедин€етс€ и комплекс Ђгормон-рецепторї становитс€ активным. јктивные комплексы объедин€ютс€ в гомологичные пары Aldo-MR/MR-Aldo, которые поступают в €дро клетки, где св€зываютс€ с особыми рецепторными участками ƒЌ .

¬ насто€щее врем€ полагают, что рецепторные участки ƒЌ  имеют ту же структуру, что и участки дл€ глюкокортикостероидов. ѕод вли€нием минералокортикостероидов происходит активаци€ генов и начинаютс€ процессы их трансл€ции и синтеза эффекторных белков.

Ѕыло установлено, что MR-тип рецепторов клетки имеет очень низкую специфичность и всего лишь в 2-4 раза избирательнее св€зывает минералокортикостероиды, чем глюкокортикостероидные гормоны. ¬ то же врем€, в организме человека концентраци€ глюкокортикостероидов в 100 раз превышает уровень минералокортикоидных гормонов и должна была бы компенсировать низкое сродство MR к этим гормонам. »ными словами, в обычных услови€х альдостерон не должен был бы оказывать никакого действи€ в организме человека, т.к. все рецепторы были бы зан€ты глюкокортикостероидами.

ƒл€ защиты минералокортикоидных органов-мишеней от блокирующего действи€ глюкокортикоидов в ходе эволюции клетки выработали специфический механизм. ¬се ткани-мишени дл€ минералокортикоидов (эпителий почек, ∆ “, потовых и слюнных желез) имеют особый фермент - 11b-гидроксистероид дегидрогеназу. ѕод вли€нием этого энзима весь кортизол, поступающий в клетку окисл€етс€ до кето-формы 11b-кетокортизола (кортизона), который не способен св€зывать минералокортикоидные рецепторы. ћолекулы альдостерона также имеют 11b-гидроксигруппу, но на него фермент не действует, т.к. в организме альдостерон находитс€ в полуацетальной форме, котора€ не способна окисл€тьс€. “аким образом, несмотр€ на в 100 раз более высокий уровень глюкокортикостероиды организма человека не способны взаимодействовать с MR-типом рецепторов и на них оказывают вли€ние только минералокортикоидные гормоны.

–исунок 3. ћетаболическа€ защита минералокортикоидных рецепторов клетки. ¬ клетках мишен€х фермент 11b-гидроксистероид дегидрогеназа окисл€ет глюкокортикоид кортизол до кортизона, который не способен взаимодействовать с минералокортикоидными рецепторами. ѕолуацетальна€ форма альдостерона защищена от действи€ данного фермента и он активирует минералокортикоидные рецепторы.

‘армакологические эффекты. ѕод вли€нием минералокортикостероидов увеличиваетс€ задержка в организме ионов натри€ и воды, повышаетс€ секреци€ в мочу ионов кали€ и протонов. Ёто св€зано с вли€нием минералокортикоидов на клетки-мишени почек и ∆ “:

º ¬ собирательных канальцах почек под вли€нием минералокортикоидов увеличиваетс€ синтез белка пермеазы, который формирует b-субъединицу натриевых каналов, по которым ионы натри€ поступают из мочи в клетки канальцев.  роме того, минералокортикостероиды активируют синтез и работу Na+/K+-ј“‘аз эпители€, которые удал€ют поступающий натрий в кровь в обмен на ионы кали€. »збыток кали€ вместе с протонами сбрасываетс€ в мочу.

º ¬ эпителии ∆ “ минералокортикоиды также активируют синтез пермеаз и работу Na+/K+-ј“‘азы, котора€ обеспечивает всасывание ионов натри€ в ∆ “ и выведение через него ионов кали€.

ѕоскольку ионы натри€ под действием минералокортикоидов задерживаютс€ в организме, повышаетс€ осмотичность плазмы и соединительной ткани, окружающей нефроны почек. ¬ итоге, формирование мочи замедл€етс€ и объем жидкости в организме возрастает.

ƒл€ минералокортикоидов характерно гипертензивное действие Ц на фоне их применени€ јƒ повышаетс€. ѕолагают, что здесь играют роль 2 механизма:

1. «а счет задержки жидкости в организме увеличиваетс€ ќ÷ .

2. ѕод вли€нием минералокортикоидов активируютс€ Na+/K+-ј“‘азы гладкомышечных клеток сосудов и обеспечивают повышение пол€ризации мембраны клетки. ¬ итоге, порог возбудимости клетки падает и ее реакци€ на ничтожно малые сосудосуживающие стимулы резко возрастает.

ѕрименение в медицинской практике. ќсновным показанием к применению минералокортикостероидов €вл€етс€ лечение хронической надпочечниковой недостаточности (болезни јддисона). ћинералокортикостероиды используют как средства заместительной терапии, обычно совместно с глюкокортикоидами.

»ногда минералокортикоиды назначают дл€ лечени€ т€желых форм артериальной гипотензии, сопровождающихс€ ортостатическими нарушени€ми.

Ќежелательные эффекты.

º √ипокалиеми€, привод€ща€ к нарушению сердечного ритма. º √ипокалиемический алкалоз.  лассификаци€ средств с активностью минералокортикостероидных гормонов.

“аблица 4. —равнительна€ характеристика минералокортикоидных средств.

—редство √люкокортикоидна€ активность ћинералокортикоидна€ активность
1. √идрокортизон 2. јльдостерон 3. ƒќ —ј 4. ‘лудрокортизон 0,3 3.000

—пиронолактон (Spironolactone, Verospirone, Aldactone) ќтноситс€ к производным прогестерона. Ѕыл создан на основании данных о том, что прогестерон способен подавить фармакологические эффекты альдостерона. ƒействие спиронолактона св€зывают с его способностью оккупировать (занимать) минералокортикоидные (MR) и андрогеновые (AR) рецепторы, преп€тству€ активации этих рецепторов эндогенными минералокортикоидами и андрогенами.

¬ клиническое практике спиронолактон находит применение при лечении состо€ний, сопровождающихс€ избыточной продукцией минералокортикоидов, андрогенов, а также как диуретическое средство.

Ѕолее подробно о действии спиронолактона будет рассказано в лекции, посв€щенной диуретическим средствам.

‘¬: таблетки по 25, 50 и 100 мг, капсулы по 50 и 100 мг.

ЅЋќ ј“ќ–џ —»Ќ“≈«ј јƒ–≈Ќќ ќ–“» ќ—“≈–ќ»ƒЌџ’ √ќ–ћќЌќ¬

Ј —в€зываетс€ с активным центром и обратимо блокирует фермент P450SCC, наруша€ превращение холестерина в прегненолон. “.о. он нарушает первый иЕ Ј Ѕлокирует ферменты 11b- и 21b-гидроксилазы, которые принимают участие вЕ Ј Ќарушает активность ароматазы периферических тканей (жирова€ ткань, молочна€ железа), котора€ необходима дл€Е

ѕќЋќ¬џ≈ √ќ–ћќЌџ » »’ јЌ“ј√ќЌ»—“џ.

Ц я вам, сударын€, вставл€ю €ичники обезь€ны, Ц объ€вил он и посмотрел строго. Ц јх, профессор, неужели обезь€ны? Ц ƒа, Ц непреклонно ответил ‘илипп ‘илиппович.

Ёстрогенные средства.

I. ≈стественные (природные) эстрогены: 1. неконъюгированные эстрогены: эстрон, эстриол; 2. конъюгированные эстрогены: эстрадиола валерат.

“аблица 1. ћетаболические эффекты эстрогенов.

ќрган или система ¬ызываемый эффект
 остна€ ткань Ј «акрытие зон роста костей у мужчин и женщин. ѕрекращение пубертатного скачка роста. Ј јктиваци€ остеобластов: повышаетс€ синтез коллагена I типа, —а2+-св€зывающих белков (остеопонтина, остеонектина), щелочной фосфатазы, ростовых факторов костной ткани: IGF-I, TGFb. Ј ”гнетаютс€ остеокласты: увеличиваетс€ синтез, факторов тормоз€щих тормоз€щих их функцию (OPG) и снижаетс€ синтез факторов, которые стимулируют эти клетки (IL-1,6 и TNFa)
ѕечень ѕовышаетс€ синтез транспортных белков трансферрина, транскортина, тироксинсв€зывающего глобулина, секс-глобулина.
—ердечно-сосудиста€ система Ј ”величиваетс€ синтез проренина, јѕ‘, эндотелина-1 и рецепторов к ангиотензину ATI-рецепторов. Ј јктивируетс€ индуцибельна€ NO-синтаза (iNOS), котора€ обеспечивает синтез NO, увеличиваетс€ продукци€ PgE2. Ј «адержка жидкости в ткан€х, развитие отека.
 ровь Ј ”величиваетс€ синтез факторов свертывающей системы: II, VII, IX и X. Ј —нижаетс€ синтез факторов противосвертывающей системы: протеинов — и S, антитромбина III.
ќбмен липидов Ј ”величивают концентрацию “√ и снижают ’с. Ј —нижают уровень атерогенных ЋѕЌѕ и липопротеина (а), повышают уровень антиатерогеннных Ћѕ¬ѕ
∆ “ ќслабл€ют моторику кишечника как за счет пр€мого вли€ни€, так и путем повышени€ тонуса симпатической нервной системы.
÷Ќ— ќпредел€ют поведенческие реакции и либидо у мужчин и у женщин.

‘армакокинетика эстрогенов. Ёстрогены можно вводить как перорально, так и парентеральными пут€ми (интравагинально в виде гелей и суппозиториев, внутримышечно в виде масл€ных растворов и трансдермально в виде специальных кремов и пластырей). ѕри пероральном введении эстрогены подвергаютс€ пресистемной элиминации: после всасывани€ они с током крови поступают в печень, где частично превращаютс€ в эстрон и эстриол, а также в их конъюгаты, которые экскретируютс€ в желчь. ќднако, после того, как желчь выдел€етс€ в кишечник часть конъюгатов подвергаетс€ гидролизу и освободившиес€ эстрогены вновь реабсорбируютс€. “аким образом, при пероральном введении эстрогенов имеет место сочетание их пресистемной элиминации и энтерогепатической циркул€ции. ѕри этом следует помнить, что посто€нный перенос эстрогенов через печень будет способствовать про€влению их вли€ни€ на этот орган.

ѕри иных пут€х введени€ пресистемна€ элиминаци€ эстрогенов не выражена, но энтерогепатическа€ их циркул€ци€ протекает в той же мере, что и при энтеральном введении.

¬ крови эстрогены св€зываютс€ с так называемым сексглобулином (a2-глобулином) и альбумином в транспортную форму. “акие св€занные фракции эстрогенов фармакологически неактивны и биологическое действие оказывает только их свободна€ фракци€.

ѕоказани€ дл€ применени€ чистых эстрогенов:

1. Ћечение первичного гипогонадизма и аменореи. Ёстрогены используют как средства заместительной терапии с 11-13 лет дл€ стимул€ции развити€ вторичных половых признаков, становлени€ менструального цикла, оптимального роста. Ћечение чистыми эстрогенами продолжают до завершени€ пубертата (14-16 лет).

2. јндрогензависимые формы рака Ц рак предстательной железы у мужчин и рак молочной железы у женщин старше 60 лет. ќбе этих формы рака характеризуютс€ наличием на опухолевых клетках большого количества андрогеновых рецепторов, поэтому мужские половые гормоны выполн€ют дл€ них функции факторов роста. Ёстрогены в высоких концентраци€х способны св€затьс€ с андрогеновыми рецепторами и сделать их недоступными дл€ андрогенов.

3. јтрофический кольпит и вульвовагинит у женщин в менопаузе. ѕри угасании функции €ичников недостаток гормонов приводит к нарушению трофики половых путей, исчезновению нормальной флоры влагалища и колонизации его условнопатогенными микроорганизмами. ¬се это сопровождаетс€ весьма болезненными ощущени€ми (сухость влагалища, опущение органов малого таза, недержанием мочи, жжением при мочеиспускании). ¬ данном случае эстрогенные средства примен€ют местно.

Ќежелательные эффекты эстрогеновой терапии:

1. ƒлительное лечение эстрогенами у женщин до менопаузы увеличивает в 1,25 раз риск развити€ карциномы матки и молочных желез. Ёто св€зано с тем, что эстрогены стимулируют пролиферативные процессы в этих органах. ¬ведение в схемы приема эстрогенов гестагенных соединений позвол€ет снизить риск развити€ рака до общепопул€ционного.

2. ќтеки и артериальна€ гипертензи€.

3. “ошнота, рвота, анорекси€.

4. ”величение и нагрубание молочных желез, гиперпигментаци€ кожи сосков и половых органов, увеличение образовани€ влагалищного секрета.

5. »зменение психики: мигрени, головокружени€, изменение либидо.

6. “ромбоэмболические осложнени€ (прием эстрогенов в 3 раза увеличивает риск их развити€).

7. ’олестаз и холестатическа€ желтуха.

8. ‘еминизаци€ у мужчин (про€вл€етс€ снижением либидо, ростом молочных желез, пигментацией сосков, уменьшением €ичек в размере, гинекоидным типом распределени€ жира).

ѕриродные эстрогены. ¬ насто€щее врем€ природные эстрогены получают из мочи жеребцов. Ёто св€зано с тем, что в их организме эстрогены образуютс€ в количествах больших, чем у всех других видов млекопитающих, в том числе даже больших, чем у беременных женщин или беременных кобыл.


Ёстрон (Estrone, Folliculine). ѕо активности эстрон уступает эстрадиолу и оказывает меньшее чем он воздействие на органы репродуктивной системы. ќднако, он оказывает выраженное метаболическое действие и по величине этого эффекта не уступает эстрадиолу.

ѕримен€ют внутримышечно по 0,5-2,0 г/сут (5.000-20.000 ≈ƒ) 1 раз в день.

‘¬: масл€ный раствор 0,05 и 0,1% в ампулах по 1 мл (1 мл содержит 5.000 и 10.000 ≈ƒ соответственно).

Ёстриол (Estriol, Ovestin). ѕо активности эстриол уступает другим эстрогенным гормонам. ќказывает вли€ние преимущественно на органы репродуктивной системы, практически не оказывает метаболического действи€. Ёстриол обладает короткой продолжительностью действи€, поэтому если его примен€ют не чаще 1 раза в сутки он не оказывает существенного вли€ни€ на пролиферацию эндометри€ и не повышает риск развити€ карциномы матки и влагалища.

ѕримен€ют эстриол главным образом дл€ лечени€ атрофических кольпитов и вульвовагинитов. “аблетки используют внутрь в первые 2 недели по 4-8 мг/сут в 1 прием, после чего дозу снижают до 0,25-1,0 мг/сут. —уппозитории и крем в первые 2 недели используют по 0,5 мг/сут ежедневно, а затем переход€т на поддерживающую терапию по 0,5 мг 2 раза в неделю.

‘¬: таблетки по 0,001 и 0,002; крем вагинальный 15,0 (á 1,0 Ц 0,001); супп. вагин. 0,0005

Ёстрадиола валерат €вл€етс€ эфиром природного эстрогена эстрадиола. —охран€ет высокую активность чистого эстрадиола. ¬ то же врем€, за счетЕ ‘¬: таблетки по 0,625 и 1,25 мг; драже по 2 мг. Ёстрадиола валерат широко примен€етс€ в комбинированных эстроген-гестагенных препаратах, предназначенных дл€Е

√естагенные средства (ѕрогестины).

ѕрогестерон (Prigesterone, Akrolutin).

≈сли беременность не наступает, то после угасани€ желтого тела уровень прогестерона падает и это совпадает с началом менструации. ¬ случаеЕ ѕрогестерон, который секретируетс€ в кровь, активирует рецепторы гипофиза и поЕ ¬ организме мужчины основным источником прогестерона €вл€ютс€ €ички и надпочечники.

ј. ¬ли€ние на органы репродуктивной системы и молочные железы.

Ј ѕрогестерон понижает чувствительность миометри€ к окситоцину и простагландинам, обеспечива€ покой матки, необходимый дл€ вынашивани€Е Ј ѕрогестерон измен€ет секрецию шеечной слизи в матке, делает эту слизь болееЕ Ј ѕрогестерон стимулирует деление и дифференцировку клеток молочных желез, способствует развитию альвеол и долекЕ

¬. ¬ли€ние на ÷Ќ—.

Ј ѕрогестерон повышает температуру тела на 0,6-1,0∞—. ѕолагают, что это св€зано с его вли€нием на центр терморегул€ции в гипоталамусе.

Ј ѕрогестерон активирует дыхательный центр и повышает его чувствительность к уровню —ќ2. ¬ итоге, возрастает вентил€ци€ и парциальное давление —ќ2 в артериальной и венозной крови снижаетс€.

Ј ѕрогестерон оказывает на ÷Ќ— гипногенное и общеуспокаивающее воздействие. ќн несколько понижает настроение и может вызвать депрессию.

—. ћетаболические эффекты прогестерона. Ёта группа эффектов представлена в таблице 2.


“аблица 2. ћетаболические эффекты прогестерона.

ћишень ¬ызываемый эффект
ќбмен липидов Ј ѕовышение активности липопротеинлипазы и депонирование жира. Ј ”силение кетогенеза. Ј ”величение уровн€ триглицеридов в крови.
ќбмен углеводов ”силение базальной секреции инсулина и депонировани€ глюкозы в печени.
ќбмен минеральных солей  онкурирует с альдостероном за минералокортикоидные рецепторы и, блокиру€ их, снижает реасорбцию Na+, увеличивает выведение воды и Na+, снижает выведение  +.
—тероидные гормоны ѕосредством активации PR-A прогестиновых рецепторов тормозит синтез рецепторов дл€ эстрогенов и андрогенов. ”меньшение числа этих рецепторов обеспечивает слабое антиэстрогенное и антиандрогенное действие прогестерона.

‘армакокинетика. ѕрогестерон хорошо всасываетс€ при любом пути введени€. ќднако, при пероральном введении он практически полностью метаболизируетс€ при первом прохождении через печень, поэтому практически не оказывает своего действи€. ѕоэтому прогестерон примен€ют только парентерально (как правило, внутримышечно).

¬ крови прогестерон на 70-90% св€зан с белками крови, но, несмотр€ на это, чрезвычайно быстро подвергаетс€ элиминации (период полуэлиминации всего 5 минут). ¬ процессе метаболизма образуетс€ неактивный прегнандиол и несколько 20-гидроксипроизводных прогестерона, которые обладают приблизительно 1/5 исходной биологической активности прогестерона. Ёкскреци€ прогестерона осуществл€етс€ главным образом почками.

ѕоказани€ дл€ применени€ чистого прогестерона и прогестинов:

1. ƒисфункциональные маточные кровотечени€, св€занные с недостаточностью лютеиновой фазы. ѕро€вл€ютс€ периодически возникающими нерегул€рными кровотечени€ми в св€зи со сниженной выработкой прогестерона во вторую фазу цикла. ѕрогестерон примен€ют внутримышечно по 5-15 мг/сут или интравагинально по 200-300 мг/сут начина€ с 17 дн€ цикла в течение 10 дней.

2. ѕривычный выкидыш (невынашивание беременности). ѕрогестерон примен€ют по 10-25 мг внутримышечно или 100-200 мг интравагинально 2 раза в день до 12 недели беременности.

3. ѕредменструальный синдром (нейро-вегето-эндокринные нарушени€, которые возникают у женщины в дни, предшествующие менструации) и дисменоре€ (нерегул€рные менструации). ѕрогестерон примен€ют по 5-10 мг/сут внутримышечно в течение 6-8 дней. ¬ведение начинают за 6 дней до предполагаемой менструации.

4. ƒиффузна€ мастопати€ и мастодини€ Ц используют только местно в виде гел€, который нанос€т на кожу молочной железы 2 раза в день.

ЌЁ:

1. ѕрибавка в весе.

2. Acne, себоре€, гирсутизм Ц данна€ группа эффектов св€зана с андрогенными свойствами самого прогестерона.

3. ƒепресси€, сонливость.

4. »зменени€ либидо, кровотечени€ Ђпрорываї Ц обильные ациклические кровотечени€ возникающие чаще после отмены препарата.

5. јртериальна€ гипертензи€ и прогрессирование атеросклероза.

6. –едко возможно по€вление тошноты и рвоты.

‘¬: раствор масл€ный 1 и 2,5% в ампулах по 1 мл; гель 1%-80,0; капсулы вагинальные по 0,1.

√руппа прегнана.

ќксипрогестерона капронат (Hydroxyprogesterone caproate, Primolut-Depot, 17-OPC). ѕредставл€ет собой 17b-конъюгированный эфир прогестерона. «а счет конъюгации элиминаци€ прогестерона протекает крайне медленно и его эффект после однократного введени€ сохран€етс€ от 8 до 14 дней. ќднако при этом и развитие эффекта начинаетс€ также достаточно поздно, поэтому 17-ќѕ  не подходит дл€ проведени€ лечени€ при состо€ни€х, которые требуют быстрого про€влени€ гестагенного эффекта (дисфункциональные маточные кровотечени€, предменструальный синдром).

¬ целом по биологическим свойствам оксипрогестерон идентичен прогестерону.

ѕрименение и режим дозировани€: ѕримен€ют, главным образом, дл€ лечени€ невынашивани€ беременности по 125-250 мг 1 раз в неделю до 12 недели беременности включительно.

‘¬: раствор масл€ный 12,5 и 25% в ампулах по 1 мл.

÷ипротерона ацетат (Cyproterone acetas, Androcur). ќтноситс€ к производным 17-гидроксипрогестерона, но обладает р€дом отличительных особенностей:

Ј ÷ипротерон оказывает гестагенный эффект в сочетании с выраженным антиэстрогенным и антиандрогенным эффектом. ѕолагают, что антиэстрогенное действие ципротерона св€зано с его способностью угнетать синтез эстрогеновых рецепторов в ткан€х мишен€х (за счет активации PR-A типа гестагеновых рецепторов). јнтиандрогенный эффект ципротерона объ€сн€ют следующими двум€ механизмами: с одной стороны, ципротерон, активиру€ PR-A рецепторы, тормозит синтез андрогеновых рецепторов в ткан€х-мишен€х; с другой стороны, ципротерон конкурирует с андрогенами за св€зывание с рецепторами и, оккупиру€ их, не позвол€ет андрогенам активировать рецептор.

Ј ÷ипротерон активирует гестагеновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза, подавл€€ по механизму отрицательной обратной св€зи выделение гонадолиберина, ‘—√ и Ћ√. ¬ итоге, снижаетс€ синтез собственных половых гормонов в организме.

Ј ÷ипротерон оказывает более выраженное вли€ние на липидный обмен, чем другие производные прегнана. ќн снижает уровень холестерина в антиатерогенных фракци€х Ћѕ¬ѕ и увеличивает уровни холестерина ЋѕЌѕ и триглицеридов.

ѕоказани€ дл€ применени€ и режимы дозировани€:

1. ƒл€ снижени€ полового влечени€ у мужчин с социально неприемлемыми формами поведени€. ѕоскольку ципротерон оказывает антиандрогенный эффект, он значительно ослабл€ет либидо у мужчин. »спользуют депо-препараты (масл€ные растворы) по 300-600 мг каждые 10-14 дней внутримышечно.

2. ƒл€ лечени€ рака предстательной железы.  летки опухоли при этом раке несут много андрогеновых рецепторов и мужские половые гормоны выступают дл€ нее в роли ростовых факторов, вызыва€ быстрый рост и диссеминацию опухоли. ÷ипротерон блокирует андрогеновые рецепторы и рост опухоли замедл€етс€. Ќазначают внутрь по 200-300 мг/сут в 1-3 приема или внутримышечно по 300 мг каждые 7-14 дней.

3. ƒл€ лечени€ €влений андрогенизации у женщин (избыток андрогенов в организме женщины про€вл€етс€ по€влением acne, себореи, гирсутизма, мутацией голоса и т.п.). ѕринимают внутрь по 10-100 мг/сут с 1 по 10 дни менструального цикла.

4. ÷ипротерон в качестве гестагенного компонента входит в состав комбинированных оральных контрацептивов.

‘¬: таблетки по 10 и 50 мг; раствор в масле 10% ампулы по 3 мл.

ѕроизводные 19-нортестостерона эстранового р€да.

Ќорэтистерон (Norethisterone, Norkolut, Primolut-Nor). ѕроизводное 19-нортестостерона эстранового р€да, занимает по своим свойствам промежуточное положение между прогестинами и андрогенами, сочета€ свойства как тех, так и других.

ќсобенности действи€:

Ј ќказывает высочайший гестагенный эффект.  роме того, активирует эстрогеновые и андрогеновые рецепторы. јндрогенный эффект норэтистерона приводит к повышению либидо у женщин, снижает астенизацию, но в то же врем€ усиливает негативное вли€ние лекарства на метаболизм липидов и углеводов.

Ј ƒаже в минимальных дозах норэтистерон активирует прогестиновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза и, по механизму отрицательной св€зи, тормозит выработку гонадолиберинов и гонадотропинов в циклическом режиме. ¬ итоге, нарушаетс€ синтез собственных половых гормонов и подавл€етс€ овул€ци€ (дл€ которой необходима именно циклическа€ секреци€ гонадотропинов).

Ј ѕоскольку на фоне введени€ норэтистерона подавл€етс€ продукци€ собственных эстрогенов и гестагенов, пролиферативные процессы в эндометрии прекращаютс€ и происходит его инволюци€. —ам норэтистерон не способен вызвать секреторную трансформацию эндометри€, поскольку доза норэтистерона, котора€ подавл€ет синтез гормонов и овул€цию, в 100 раз меньше дозы, необходимой дл€ трансформации эндометри€.

Ј ќказывает резко выраженное вли€ние на метаболизм липидов: снижает уровни холестерина Ћѕ¬ѕ и увеличивает количество холестерина ЋѕЌѕ и триглицеридов.

ќсобенности фармакокинетики. Ќорэтистерон, как и все другие 19-нортестостероновые производные, имеет высокую биодоступность, поскольку подвергаетс€ эффекту первого прохождени€ через печень лишь в незначительной мере. Ќорэтистерон имеет короткий период полуэлиминации (t½=3-10 ч), экскретируетс€ на 70% почками и на 30% кишечником. —в€занна€ фракци€ норэтистерона составл€ет 96,3% (из них 35,5% св€зано с секс-глобулином). Ѕиологически активна€ свободна€ фракци€ составл€ет всего 3,7%.

ѕоказани€ и режимы дозировани€:

1. ѕредменструальный синдром: назначают внутрь по 5 мг с 16-го дн€ цикла в течение 10 дней (в т€желых случа€х с 6-го дн€ цикла в течение 20 дней).

2. Ћечение дисфункциональных маточных кровотечений: внутрь по 5-10 мг на прот€жении 6-12 сут.

3. Ћечение эндометриоза (состо€ни€, при котором происходит неконтролируемое разрастание эндометриоидной ткани в матке и других органах): внутрь по 5-10 мг/сут с 5 по 25 дни цикла в течение 6 мес€цев.

4. — целью предупреждени€ беременности норэтистерон включают в состав гормональных контрацептивов.

‘¬: таблетки по 5 и 10 мг.

ѕроизводные 19-нортестостерона гонанового р€да.

Ћевоноргестрел (Levonorgestrel, Microlut). ¬ целом по своим совйствам напоминает норэтистерон, отлича€сь от последнего лишь по нескольким параметрам:

Ј ќказывает более глубокое угнетающее действие на репродукцивную систему. ќн не только нарушает выработку гонадолиберина, ‘—√ и Ћ√, синтез собственных половых стероидов (как норэтистерон), но и вмешиваетс€ в синтез стероидных рецепторов в клетках-мишен€х. ѕод вли€нием левоноргестрела число стероидных рецепторов в ткан€х резко падает.

Ј ѕо своей активности в 8-10 раз превосходит норэтистерон.

Ј ѕо вли€нию на липидный обмен занимает промежуточное положение между средствами прегнанового и эстранового р€да.

Ј Ћевоноргестрел практически не метаболизируетс€ в печени, его биодоступность чрезвычайно высока.

ѕримен€етс€ левоноргестрел в основном дл€ контрацепции и более подробно его препараты и схемы дозировани€ будут обсуждены ниже.

ƒиеногест (Dienogest). ќтноситс€ к атипичным (гибридным) производным гонана, поскольку сочетает в себе свойства одновременно производных гонанового и прегнанового р€дов:

Ј ѕодобно производным гонановго р€да диеногест оказывает мощнейшее гестагенное действие.

Ј ѕодобно производным прегнанового р€да он оказывает антиандрогенный эффект, который, однако, имеет р€д принципиальных отличий:

] ƒиеногест активирует рецепторы гипоталамуса и гипофиза и, по механизму отрицательной св€зи, тормозит выделение гонадолиберина и гонадотропинов. —нижение уровн€ ‘—√ и Ћ√ уменьшает синтез андрогенов в €ичниках и надпочечниках.

] ƒиеногест увеличивает синтез секс-глобулина, но при этом сам с ним не св€зываетс€ (91% диеногеста св€зан с альбумином и 9% свободны). —вободный секс-глобулин св€зывает циркулирующие в крови андрогены, уменьша€ долю свободной, биологически активной их фракции.

] ƒиеногест блокирует фермент 5a-редуктазу, который обеспечивает конвертацию малоактивных андрогенов в высокоактивные.

] ƒиеногест активирует PR-ј прогестиновые рецепторы и это вызывает торможение синтеза андрогеновых рецепторов в ткан€х мишен€х.

] ƒиеногест св€зываетс€ со свободными андрогеновыми рецепторами и не позвол€ет андрогенам активировать их.

Ј ƒиеногест не оказывает никакого вли€ни€ на эстрогеновые рецепторы в отличие от прогестинов прегнанового и гонанового р€да.

Ј ƒиеногест не вли€ет на метаболизм липидов и не измен€ет соотношение атерогенных и антиатерогенных фракций.

Ј ƒиеногест оказывает благотворное вли€ние на ÷Ќ—: улучшает сон, пам€ть, устран€ет депрессию.

Ј ¬ отличие от всех остальных гестагенов диеногест метаболизируетс€ без участи€ цитохромов –450. ѕоэтому применение на его фоне других лекарств (которые измен€ют активность цитохромов) не вли€ет на реализацию эффекта диеногеста.

ѕоказани€ дл€ применени€ и режимы дозировани€:

1. Ћечение эндометриоза: внутрь по 1 мг 2 раза в день в течение 60 дней.

2. ¬ составе средств дл€ заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, контрацептивных препаратов.

‘¬:

“аблица 3. —равнительна€ характеристика прогестинов.

ѕрепарат ¬ли€ние на рецепторы ’с-Ћѕ¬ѕ ’с-ЋѕЌѕ “√ ƒоза (мг/сут)
ER PR AR трансформ. эндометри€ подавл. овул€ции
ѕрогестерон 17-ќѕ  ÷ипротерон ▬ ▬ Ë ▬ ▬ ËË ËË ËË ▬ Ë ▬ ▬ “ “ “    
Ќорэтистерон Ћевоноргестрел ƒиеногест Ë/▬ ▬ ËËË ËËË ËËË Ë Ë ▬ ””” ”” ““ “ ” “ 0,5 0,05
ƒроспиренон Ë ▬ ▬      

ѕримечание: Ђ+ї Ц стимулирующий эффект, Ђ-їЦ блокирующий эффект, Ђ0ї Ц отсутствие эффекта, Ђї Ц повышение уровн€, Ђї Ц снижение уровн€


 онтрацептивные средства.

— позиций фармакологии методами контрацепции, св€занными с использованием лекарственных веществ €вл€ютс€ химическа€ и гормональна€ контрацепци€.Е √ормональна€ контрацепци€. —тероидные контрацептивы по€вились в 60-е гг XX века и в насто€щее врем€ ими пользуетс€ более 100 млн. женщин во всемЕ

“аблица 4.  лассификаци€  ќ 

  Ќизкодозированные —тандартные ¬ысокодозированные
I поколение (Pgs+Andr) ћ‘ ƒемулен Ќоретин
ƒ‘
“‘
II поколение (Pgs+Andr+Estr) ћ‘ ћикрогинон –игевидон Ќоринил ћинизистон Ќон-овлон ќвидон
ƒ‘ јнтеовин
“‘ “ри-регол “ризистон “риквилар “риновум “рисеквенс “рисеквенс-форте
III поколение (Pgs без Andr) ћ‘ ћерсилон Ћогест Ќовинет ‘емован ћарвелон —илест ћ»Ќ”Ћ≈“ ‘≈ћќƒ≈Ќ –егулон ∆јЌ»Ќ ƒ»јЌ≈-35
ƒ‘  
“‘   “–»-ћ≈–—»

ѕримечание: ћ‘ Ц монофазные, ƒ‘ Ц двухфазные, “‘ Ц трехфазные контрацептивы. ¬ыделены контрацептивы с антиандрогенными свойствами.

ћеханизм действи€  ќ :

Ј  ќ  блокируют овул€цию. ѕоскольку в организм ввод€т естрогены и прогестины извне, они активируют рецепторы на поверхности гипоталамуса и гипофиза тормоз€ по принципу отрицательной обратной св€зи синтез и секрецию гонадолиберинов и гонадотропинов (не происходит созревани€ фолликула), исключают овул€торный пик Ћ√ (не происходит овул€ци€).

Ј  ќ  измен€ют состав шеечной слизи матки, дела€ ее более в€зкой и непроницаемой дл€ сперматозоидов, поэтому веро€тность оплодотворени€ падает.

Ј  ќ  вли€ют на моторику маточных труб, наруша€ продвижение €йцеклетки в матку и ее имплантацию.

Ј  ќ  активируют рецепторы на поверхности клеток фолликулов €ичника и подавл€ют синтез собственных половых гормонов по механизму отрицательной св€зи. ќднако, уровень гормонов в  ќ  минимален и недостаточен дл€ полноценной стимул€ции эндометри€, поэтому матка остаетс€ неподготовленной к имплантации. —ледовательно, даже если по каким-либо причинам оплодотворение и происходит, €йцеклетка не способна имплантироватьс€ в матку.

ƒополнительные полезные эффекты  ќ : ”становлено, что  ќ  снижают риск развити€ рака €ичников, эндометри€, доброкачественных опухолей молочных желез. ќни понижают веро€тность развити€ эндометриоза, дисменореи, внематочной беременности. ∆енщины, которые принимают  ќ  реже страдают ревматоидным артритом.

’арактеристика основных видов  ќ :

Ј ћонофазные  ќ . ¬се таблетки данного контрацептива содержат посто€нные количества эстрогенов и прогестинов. ѕри их применении на прот€жении всего цикла в организме поддерживаетс€ посто€нна€ концентраци€ гормонов в крови.

Ј —еквенциальные  ќ . ѕерва€ половина таблеток содержит только эстрогены, втора€ Ц эстрогены в той же дозе, вместе с прогестинами. “аким образом, при приеме этих контрацептивов концентраци€ эстрогенов на прот€жении цикла остаетс€ посто€нной, а прогестины поступают только во вторую половину цикла.

Ј ƒвухфазные  ќ . ѕерва€ половина таблеток содержит эстрогены и небольшую дозу прогестинов, а втора€ Ц эстрогены в прежней дозе и прогестины в повышенной. “.о. при приеме этих таблеток концентраци€ эстрогенов на прот€жении цикла остаетс€ посто€нной, а уровень прогестинов измен€етс€ ступенчато, имитиру€ естественный ритм секреции.

Ј “рехфахзные  ќ . —одержат таблетки 3 групп Ц перва€ с небольшой дозой эстрогенов и прогестинов, втора€ с повышенной дозой эстрогенов и прогестинов и треть€ вновь с первоначальной дозой эстрогеов, но максимальной дозой прогестинов. ¬ итоге, при приеме этих контрацептивов концентраци€ эстрогенов и прогестинов измен€етс€ ступенчать: максимум эстрогенов отмечаетс€ в середине цикла, а максимум прогестинов Ц к его концу, т.е. характер изменени€ концентрации гормонов напоминает естественный ритм секреции.

—хема 2. »зменени€ гормонального фона у женщин во врем€ применени€  ќ . „ерным показан естественный фон во врем€ менструального цикла. ¬низу красным показан фон при приеме различных форм  ќ  (по€снени€ в тексте).

“рехфазные  ќ  оказывают минимальное вли€ние на гормональные ритмы женщины, поэтому их рекомендуют примен€ть при нерегул€рном мес€чном цикле. ќднако, по сравнению с монофазными контрацептивами двух и трехфазные контрацептивы менее эффективны (индекс ѕерл€ монофазных 0,01-0,03, у двух- и трехфазных Ц 0,03-0,06). Ёто св€зано с тем, что при приеме многофазных  ќ  имитируетс€ естественный ритм секреции половых гормонов и поэтому овул€ци€ (дл€ которой важен пик эстрогенов и подъем прогестинов) подавл€етс€ менее эффективно.

ѕоказани€ дл€ применени€  ќ :

1. —тремление ограничить свою репродуктивную функцию у женщин любого возраста моложе 40 лет с любым числом беременностей.

2. ћенструальные расстройства (меноррагии, метрорагии, дисменоре€). »спользуют монофазные  ќ . ѕри развитии кровотечени€ их принимают по 1 таблетке каждые 3-4 часа до остановки кровотечени€ (но не более 6 таблеток в сутки). «атем на 3-4 мес€ца назначают посто€нный прием  ќ .

3. Ёндометриоз. »спользуют также монофазные  ќ  в течение не менее чем 6 мес€цев.

4. «аместительна€ гормональна€ терапи€ при гипогонадизме. Ћучше использовать высокодозированные трехфазные контрацептивы.

–ежим дозировани€  ќ . ѕрием  ќ  начинают с 1-го дн€ менструального цикла.  ажда€ таблетка должна приниматьс€ приблизительно в одно и то же врем€ суток каждый день.

¬ упаковке контрацептивов может находитьс€ 21 или 28 таблеток. ≈сли в упаковке 21 таблетка, то по окончании ее приема женщина должна сделать семидневный перерыв, во врем€ которого у нее возникает менструальноподобна€ реакци€. ≈сли упаковка содержит 28 таблеток, то в ней 21 таблетка с гормонами и 7 таблеток-пустышек (плацебо), которые содержат либо индифферентные наполнители, либо витамины и соли железа. ѕринима€ такие контрацептивы, делать недельный перерыв не требуетс€, т.к. менструальноподобна€ реакци€ возникает во врем€ приема семи пустых таблеток, а новую упаковку лекарства начинают примен€ть сразу после окончани€ предыдущей.  онтрацептивы с 28 таблетками более удобны дл€ женщины, поскольку она привыкает к регул€рному ежедневному приему контрацептива и риск пропустить срок начала чередной упаковки после 7-дневного перерыва отсутствует.

ѕропуск приема таблеток и переход на новый контрацептив:

Ј Ђ«абыта€ї таблетка Ц ситуаци€, при которой женщина опоздала с приемом очередной таблетки менее чем на 12 часов. ¬ этом случае необходимо прин€ть таблетку, как только женщина вспомнила об этом, а следующую таблетку принимать по обычному расписанию.

Ј Ђѕропущенна€ї таблетка Ц ситуаци€, при которой женщина опоздала с приемом таблетки более чем на 12 часов. ¬ этом случае таблетку следует принимать по обычному графику, как если бы ничего не произошло. ќднако, в последующие 7 дней после инцидента следует прибегнуть к дополнительному методу контрацепции.

≈сли ситуаци€ с Ђпропущеннойї таблеткой возникла в случае, когда до конца упаковки осталось менее 7 таблеток (неактивные таблетки в упаковках на 28 дней не учитывают!), то следующую упаковку  ќ  надо начать примен€ть на следующий день после окончани€ приема последней активной таблетки.

“.о. если в упаковке была 21 таблетка, то новую упаковку начинают без 7-дневного перерыва, а если в упаковке было 28 таблеток, то, прин€в 21-ую таблетку, остальные (неактивные) отбрасывают и сразу начинают прием новой упаковки.

Ј ѕри переходе на  ќ  новой марки прием таблеток начинают на следующий день после окончани€ приема активных таблеток  ќ  прежней марки. “.о. если ранее женщина принимала контрацептив в котором 21 таблетка Ц она начинает принимать новый сразу после окончани€ старой упаковки не дела€ перерыва; а если женщина принимала контрацептив из 28 таблеток, то прин€в 21-ую таблетку она отбрасывает остальные 7 и сразу начинает прием контрацептива новой марки.  роме того, в первые 7 дней приема нового контрацептива рекомендуетс€ использовать дополнительный метод контрацепции.

–екомендации по выбору  ќ :

Ј ѕри повышенной чувствительности женщины к эстрогенному компоненту в контрацептивах (тошнота, рвота, обильный влагалищный секрет и склонность к мигрени в периовул€торные дни, гиперменоре€, гипомоторные дискенезии желчных путей, наклонность к варикозным заболевани€м) рекомендуютс€ низкодозированные  ќ  в которых гестагенный компонент обладает антиэстрогенными свойствами (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат). Ќапример: мерсилон, логест, новинет, минизистон, триновум.

Ј ѕри повышенной чувствительности женщины к гестагенному компоненту (снижение либидо, наклонность к депресии, acne, себоре€, гипоменоре€) рекомендуютс€  ќ  с усиленным эстрогенным компонентом, в которых гестаген обладает дополнительными эстрогенными свойствами (норэтистерон, этинодиол). Ќапример: нон-овлон, овидон, трисеквенс, антеовин.

Ј ≈сли женщина имеет признаки андрогенизации (нерегул€рный цикл, гирсутизм, acne, себоре€, андроидный тип распределени€ жира, низкий голос) рекомендуют  ќ  с антиандрогенными прогестинами или же прогестинами без андрогенного эффекта (ципротерон, дезогестрел, диеногест, гестоден). Ќапример: диане-35, жанин, марвелон, фемоден, минулет.

Ј ∆енщинам моложе 18 лет или старше 40 лет с нерегул€рными мес€чными циклами рекомендуютс€ монофазные низкодозированные  ќ  в которых прогестины лишены эстрогенного компонента. Ќапример: мерсилон, логест, новинет.


Ќежелательные эффекты  ќ :

—в€занные с эстрогенным компонентом —в€занные с гестагенным компонентом
Ќ≈“я∆≈Ћџ≈: Ј “ошнота и рвота. Ј Ѕолезненность, нагрубание молочных желез. Ј √оловна€ боль и мигрень —–≈ƒЌ≈“я∆≈Ћџ≈: Ј ’лоазма, особенно при дефиците витаминов группы ¬, а также у смуглых людей (про€вл€етс€ пигментацией кожи щек, носа, лба). Ј —нижение толерантности к глюкозе. Ј јменоре€ более чем 6 мес€цев после прекращени€ приема (у 95% женщин цикл восстанавливаетс€ в первые 6 мес после отмены препаратов). Ј ’оре€ св€занна€ с нарушением метаболизма катехоламинов, глицина и √јћ  в ÷Ќ—. “я∆≈Ћџ≈: Ј “ромбоэмболии вен нижних конечностей и легких, обусловленные повышением активности свертывающей системы крови. (–иск тромбоэмболий у лиц, принимающих контрацептивы выше в 3 раза и сохран€етс€ повышенным в течение нескольких лет после прекращени€ приема  ќ ). Ј јртериальна€ гипертензи€ Ќ≈“я∆≈Ћџ≈: Ј Ѕыстра€ утомл€емость Ј —кудные мажущие кровотечени€   —–≈ƒЌ≈“я∆≈Ћџ≈: Ј ѕо€вление acne и гирсутизма. Ј ƒепресси€ (св€зана с нарушением метаболизма триптофана, может быть ослаблена при назначении витамина ¬6)     “я∆≈Ћџ≈: Ј »нфаркт миокарда, прогрессирование атеросклероза в св€зи с атерогенными сдвигами в липидтранспортной системе крови. Ј »шемический инсульт, также св€занный с атеросклеротическим поражением сосудов мозга.
—в€занные с обоими компонентами
Ј ѕовышение веса (усиление липогенеза и задержка жидкости) в год может достигать 3-4 кг. Ј ƒоброкачественна€ гепатома. Ј Ќарушени€ либидо. Ј ∆елчнокаменна€ болезнь и желтуха в св€зи с холестазом. Ќаиболее часто вызываетс€ 17-алкил производными прогестерона.

ѕротивопоказани€ к применению  ќ . –азличают абсолютные и относительные противопоказани€:

јбсолютные противопоказани€ ќтносительные противопоказани€
Ј «локачественные опухоли Ј Ќарушение функции печени и почек Ј “ромбоэмболические эпизоды в анамнезе Ј ¬арикозна€ болезнь вен ног Ј јртериальна€ гипертензи€ II-III ст. Ј Ёпилепси€ или глаукома Ј ќжирение с »ћ“>39 кг/м2 Ј јртериальна€ гипертензи€ Ј »Ѕ— Ј —ахарный диабет Ј ћигрень Ј ¬озраст старше 40 лет или 35 лет (при условии курени€ более 10 сигарет в день)
ѕоказани€ к немедленной отмене  ќ 
Ј —ильные внезапные головные боли или судорожные припадки Ј ѕо€вление сжимающих болей за грудиной, усиливающихс€ при нагрузке Ј јƒ выше 160/100 мм рт. ст. при предсто€щей длительной гиподинамии (операци€, иммобилизаци€ в гипсе и т.п.). ¬ данном случае  ќ  желательно отменить за 1 мес€ц до предсто€щего периода гиподинамии и повторно назначить через 1 неделю после его окончани€. Ј ¬незапное нарушение остроты зрени€ и боли в глазу.

ѕосткоитальна€ контрацепци€.

ѕосткоитальна€ контрацепци€ примен€етс€ в том случае если у женщины имел место незащищенный половой акт (в том числе и в случае сексуального насили€ над женщиной) или же женщина живет нерегул€рной половой жизнью (менее 4 сексуальных контактов в мес€ц).

„истые эстрогены. ѕримен€ют не позднее 24 часов после незащищенного полового акта. ќбычно используют высокие доза этинилэстрадиола (2,5 мг/сут) или диэтилстилбэстрола (50 мг/сут) на прот€жении 5 дней. ¬ насто€щее врем€ этот метод примен€етс€ достаточно редко.

„истые прогестины. „аще всего примен€ют таблетки ѕостинор (Postinor), которые содержат 0,75 мг левоноргестрела. ѕрием 1 таблетки необходимо произвести не позднее чем через 1 час после незащищенного полового акта однократно. Ѕолее 4 раз в мес€ц примен€ть этот метод контрацепции не рекомендуетс€, т.к. возможны т€желые метрорагии и нарушени€ цикла.

ѕрием  ќ . Ќе позднее чем через 72 часа после незащищенного полового акта рекомендуетс€ прин€ть  ќ  в дозе соответствующей 100 мкг по этинилэстрадиолу (5 таблеток логеста, 3 таблетки минизистона, силеста или 2 таблетки овидона, нон-овлона, 1 таблетка трисеквенса). „ерез 12 часов прием  ќ  повтор€ют в той же дозе.

јнтагонисты прогестинов. ≈сли с момента полового акта прошло менее 72 часов, однократно принимают 600 мг мифепристона. ≈сли прошло более 72 часов, прием мифепристона в дозе 600 мг продолжают 4 дн€.

 


Ћ≈ ј–—“¬≈ЌЌџ≈ —–≈ƒ—“¬ј, ¬Ћ»яёў»≈ ѕ–≈»ћ”ў≈—“¬≈ЌЌќ Ќј ѕ–ќ÷≈——џ ¬ќ—ѕјЋ≈Ќ»я

Ѕолее всего на свете прокуратор ненавидел запах розового масла, и все теперь предвещало нехороший день, так как запах этот начал преследовать прокуратора с рассветаЕ

Ђќ боги, боги, за что вы наказываете мен€?.. ƒа, нет сомнений, это она, оп€ть она, непобедима€, ужасна€ болезньЕ гемикрани€, при которой болит полголовыЕ от нее нет средств, нет никакого спасени€Е попробую не двигать головойЕї

ћ.ј. Ѕулгаков ћастер и ћаргарита

¬оспаление Ц типовой патологический процесс, т.е. процесс, который характеризуетс€ однотипным течением вне зависимости от причины его вызвавшей и развиваетс€ в ответ на любое повреждение ткани (механическое, химическое, термическое, инфекционное или иммунное).

¬ воспалительном процессе различают 3 последовательно смен€ющие друг друга фазы: острое, подострое и хроническое воспаление. ќстрое воспаление развиваетс€ непосредственно вслед за действием повреждающего фактора и св€зано с высвобождением в ткан€х т.н. медиаторов воспалени€ Ц Ђместныхї гормонов или аутакоидов (веществ, которые воздействуют на клетки ткани или органа в месте своего образовани€, не поступа€ в системный кровоток). ¬ыдел€ют 3 основные группы аутакоидов:

“аблица 1. ќсновные аутакоиды острой воспалительной реакции.

јутакоид »сточник –ецептор —оздаваемый эффект
вазодил€таци€ отек боль хемотаксис
Ѕиологич. амины: Ј гистамин; Ј серотонин   “учные клетки ѕараваз. нейроны   H1 5-HT2,4   ÊÊ Ê/ђ   “““ “   ђ ђ   ђ ђ
 инины: Ј брадикинин   ѕлазма крови   ¬2   ÊÊÊ   “   ÊÊÊ   ђ
Ёйкозаноиды: Ј простагландины Ј лейкотриены   ¬се клетки* Ќейтрофилы   EP, FP cysLT1   ÊÊÊ ђ   “ “““   Ê ђ   ÊÊÊ ÊÊÊ

* ѕримечание: за исключением лимфоцитов и эритроцитов.

ѕодострое воспаление характеризуетс€ постепенным проникновением клеток иммунной системы (нейтрофилов, лимфоцитов и макрофагов) в очаг воспалени€ из кровеносного русла. ’ронический воспалительный процесс характеризуетс€ действием в ткани в качестве медиаторов воспалени€ не только аутакоидов, но и цитокинов Ц белковых веществ, которые выдел€ют клетки в ходе иммунной реакции. ¬едуща€ роль в хронической воспалительной реакции принадлежит следующим цитокинам:

“аблица 2. ќсновные цитокины хронического воспалени€.

÷итокин »сточник —оздаваемый эффект
IL-1,2,3 IL-4,5 ћакрофаги, “-лимфоциты √ипертерми€ в очаге воспалени€, активаци€ лимфоцитов, продукци€ простагландинов и лейкотриенов.
GM-CSF “-лимфоциты, эндотелий, фибробласты ѕовышение активности макрофагов, нейтрофилов и базофилов.
TNF-a ћакрофаги ѕродукци€ простагландинов, ћ ј, пролифераци€ лимфоцитов, ≈ -клеток, фибробластов.
»нтерфероны ћакрофаги, эндотелий, “-лимфоциты –егул€ци€ активности нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов в очаге воспалени€
PDGF ћакрофаги, эндотелий, фибробласты, тромбоциты ’емотаксис и пролифераци€ фибробластов.
—електины, ћ ј Ёндотелий ’емотаксис нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов.

ѕримечание: IL Ц интерлейкины, GM-CSF Ц гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, TNF-a - фактор некроза опухоли a, PDGF Ц тромбоцитарный фактор роста, ћ ј Ц молекулы клеточной адгезии.

 лючевую роль в развитии, становлении и поддержании воспалени€ играет процесс биосинтеза эйкозаноидов Ц простагландинов и лейкотриенов.

Ѕиосинтез эйкозаноидов и их физиологическа€ роль.

—хема 1. Ѕиосинтез эйкозаноидов. COX-I,II - циклооксигеназы I и II типов,Е Ј ÷иклооксигеназный путь. ѕод вли€нием гемсодержащего фермента циклооксигеназы (÷ќ√) образуютс€ циклическиеЕ

“аблица 3. ‘изиологическа€ роль эйкозаноидов в организме.

ћишени Ёйкозаноид Ёффект
ƒыхательные пути LTC4, LTD4 —окращение бронхов.
—ердечно-сосудиста€ система PgI2 PgE2 LTC4, LTD4 ѕонижение артериального давлени€ ‘ункционирование ductus arteriosus ѕовышение, а затем снижение јƒ, коронарного кровотока
 ровь PgI2 TxA2 PgE2 19- и 20-HETE —нижение свертываемости крови и агрегации тромбоцитов ѕовышение свертываемости крови и агрегации тромбоцитов ”величение секреции эритропоэтина ”величение секреции эритропоэтина
ѕочки PgI2, PgE2 Ј ”величение кровотока в почках Ј ”величение диуреза, натрий- и калийуреза Ј ”странение эффекта јƒ√ Ј ”силение секреции ренина.
∆ “ PgE2 PgE2, PgF2a —нижение секреции сол€ной кислоты и пепсина в желудке Ј ”силение секреции слизи с желудке Ј ”силение моторики кишечника и секреции в него воды
Ёндокринные железы PgE2   PgF2a LTC4, LTD4, ќ≈“≈ Ј ”силение секреции ј “√, —“√, Ћ“√, ‘—√, Ћ√ Ј ”величение синтеза стероидов Ј ”силение секреции инсулина и липолитический эффект Ј ”величение синтеза прогестерона желтым телом —нижение синтеза прогестерона желтым телом ”силение секреции гонадолиберина и Ћ√
÷Ќ— PgE2 Ј –егул€ци€ процессов сна; Ј “ермогенез (регул€ци€ температуры тела) Ј Ќоцицепци€ (воспри€тие боли)
–епродуктивна€ система PgE2, PgF2a Ј ” женщин стимул€ци€ сокращени€ миометри€ Ј ” мужчин эрекци€

—интез простагландинов, как уже было сказано выше, протекает под вли€нием ÷ќ√. ¬ыдел€ют две изоформы этого фермента, которые имеют р€д отличий (см. таблицу 4).

“аблица 4. »зоформы циклооксигеназы.

ѕризнак ÷ќ√-1 ÷ќ√-2
√ен 9 хромосома 1 хромосома
—троение ƒлинный гидрофобный канал содержит участок св€зывани€ арахидоната (Arg120-Tyr385) и каталитический центр (Ser530) √идрофобный канал содержит участок св€зывани€ арахидоната (Arg120-Tyr385), каталитический центр имеет боковую полость из-за замены крупного Ile523 на Val523
–егул€ци€  онститутивна€ Ц фермент посто€нно присутствует в клетке »ндуцибельна€ Ц синтез фермента происходит при развитии воспалени€, беременности. ¬ почках и ÷Ќ— выполн€ет роль конститутивной ÷ќ√.
‘ункци€ —интез простагландинов, участвующих в: Ј физиологических процессах; Ј воспри€тии острой боли. —интез простагландинов, участвующих в: Ј процессе воспалени€; Ј воспри€тии хронической боли; Ј онкогенезе; Ј развитии болезни јльцгеймера.

“аким образом, синтез простагландинов, которые осуществл€ют нормальные физиологические процессы, происходит под вли€нием ÷ќ√-1, тогда как воспалительные реакции св€заны с образованием простагландинов под вли€нием ÷ќ√-2.

—хема 4. »зоформы ÷ќ√. «амена крупного изолейцина на валин приводит к формированию бокового кармана в молекуле ÷ќ√-2.

‘армакологические подходы к регул€ции процесса воспалени€.

»сход€ из представленного выше процесса образовани€ эйкозаноидов, можно предложить следующие подходы к регул€ции воспалительной реакции:

Ј ¬оздействие на циклооксигеназный и липооксигеназный пути метаболизма:

Þ ѕодавление активности фосфолипазы ј2.

Ј ¬оздействие на циклооксигеназный путь метаболизма эйкозаноидов:

Þ ѕодавление активности ÷ќ√;

Þ Ѕлокада простагландиновых рецепторов.

Ј ¬оздействие на липооксигеназный путь метаболизма эйкозаноидов:

Þ ѕодавление активности Ћќ√;

Þ Ѕлокада рецепторов к лейкотриенам.

—редства, воздействующие на циклооксигеназный и липооксигеназный пути

ћетаболизма эйкозаноидов.

ƒанна€ группа лекарств представлена глюкокортикостероидными средствами (поэтому их еще называют стероидными противовоспалительными средствами). ‘армакологи€ кортикостероидов нами была рассмотрена ранее.

—редства, вли€ющие преимущественно на циклооксигеназный путь метаболизма

эйкозаноидов (нестероидные противовоспалительные средства).

 лассификаци€ Ќѕ¬—

I. Ќеселективные ингибиторы ÷ќ√-1 и ÷ќ√-2:

1. ѕроизводные арилкарбоновых кислот:

A. ѕроизводные салициловой кислоты (салицилаты): ацетилсалицилова€ кислота, холинсалицилат, дифлунизал;

B. ѕроизводные антраниловой кислоты: (фенаматы): мефенамова€ кислота, этофенамат.

2. ѕроизводные арилалкановых кислот:

A. ѕроизводные фенилуксусной кислоты: диклофенак;

B. ѕроизводные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак;

C. ѕроизводные гетероарилуксусной кислоты: кеторолак;

D. ѕроизводные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен.

3. ѕроизводные эноликовой кислоты:

A. ѕиразолидиндионы: фенилбутазон, клофезон;

B. ќксикамы: пироксикам, теноксикам.

4. Ќекислотные производные:

A. ѕроизводные пара-аминофенола: парацетамол;

B. ѕроизводные пиразолона: метамизол;

C. ѕроизводные алканона: набуметон.

II. —елективные ингибиторы ÷ќ√-2:

1. —ульфонанилиды: нимесулид;

2. ƒиарилсульфоны: целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб.

III.  омбинированные средства: артротек.

ѕроизводные салициловой кислоты (салицилаты).

 лассический механизм противовоспалительного действи€ св€зан с тем, что молекула ацетилсалициловой кислоты (ј— ) св€зываетс€ с активным центром ÷ќ√Е јльтернативные (÷ќ√-независимые) механизмы противоспалительного действи€.Е Ј ј—  подавл€ет активацию NF-kB Ц фактора транскрипции генов, который необходим дл€ синтеза р€да воспалительныхЕ

“аблица 4. —имптомы передозировки ацетилсалициловой кислоты.

ƒоза  онцентраци€ Ёффект
150-200 мг/кг 50-80 мг/дл Ј звон в ушах; Ј гипервентил€ци€ вследствие стимулировани€ дыхательного центра; Ј респираторный алкалоз в св€зи с потерей —ќ2
200-300 мг/кг 80-110 мг/дл Ј сильна€ одышка; Ј гипертерми€ вследствие разобщени€ окислени€ и фосфорилировани€; Ј метаболический ацидоз в св€зи с усилением анаэробного гликолиза.
300-500 мг/кг 110-160 мг/дл Ј коллапс; Ј кома, судороги; Ј гипопротромбинеми€.
> 500 мг/кг > 160 мг/дл Ј почечна€ недостаточность; Ј дыхательна€ недостаточность.

Ј ѕеренашивание беременности и слабость родовых сил. —в€зана с нарушением синтеза простагландинов в миометрии, вследствие блокады ÷ќ√-1.

Ј ¬ опытах на животных было показано тератогенное действие ј— .

‘¬: таблетки по 100, 200, 300, 325 и 500 мг; Ђшипучиеї таблетки по 500 мг.

ƒифлунизал (Diflunisal, Dolobid). ќтноситс€ к неацетилированным салицилатам, поэтому в ходе его метаболизма не происходит образовани€ салициловой кислоты и не возникают €влени€ салицилизма.

ћеханизм действи€ дифлунизала аналогичен ј— , однако, он обратимо блокирует ÷ќ√, т.е. он выступает в роли конкурентного ингибитора ÷ќ√ и его эффект может быть преодолен более высокой дозой арахидоновой кислоты (субстрата ÷ќ√).

‘Ё: ƒифлунизал лишен антипиретического эффекта. ѕолагают, что это св€зано с тем, что он практически не проникает через √ЁЅ. “ак, распределение кровь:ликвор дл€ ј—  составл€ет 5:1, тогда как дл€ дифлунизала оно равно 100:1.

ƒифлунизал лишен антиагрегантного эффекта. «аметное действие на агрегацию тромбоцитов и реологические свойства крови он оказывает лишь в дозах более 1,0 г/сут.

ƒифлунизал оказывает выраженное анальгетическое и противовспалительное действие, которое несколько превосходит по силе действие ј—  и сохран€етс€ 8-12 часов. ”становлено, что при повторных введени€х дифлунизала эти эффекты выражены сильнее, чем при однократном применении. “.е. развитие эффекта при приеме дифлунизала требует создани€ в организме стационарной концентрации лекарственного вещества.

¬ отличие от ј—  дифлунизал в любой дозе оказывает урикозурическое действие и усиливает выведение мочевой кислоты из организма.

ѕоказани€ дл€ применени€ и режимы дозировани€:

Ј –евматоидный артрит, остеоартриты и артрозы, другие ревматические заболевани€ с поражением опорно-двигательного аппарата. ѕримен€ют внутрь по 500-700 мг каждые 12 часов.

Ј Ћечение болевого синдрома при невралги€х, невритах, зубной боли и альгодисменорее. ѕримен€ют вначале 1000 мг, а затем по 500 мг каждые 12 часов.

ЌЁ: Ќежелательные эффекты дифлунизала аналогичны эффектам ј— , однако, Ќѕ¬—-гастропати€ при его приеме возникает значительно реже, а синдром –ейе дл€ дифлунизала не был описан.

‘¬: таблетки по 500 мг.

’олинсалицилат (Choline salicylate). ѕредставл€ет собой соединение холина с салициловой кислотой. ѕоскольку он содержит салициловую кислоту в чистом виде, его системное применение ограничено, вследствие высокого риска развити€ салицилизма.

ћеханизм действи€ холина салицилата св€зан с его способностью обратимо угнетать активность ÷ќ√.ѕо фармакологическим эффектам анпоминает ј— , но при системном введении очень часто вызывает развитие Ќѕ¬—-гастропатии (поскольку он содержит салициловую кислоту в свободном виде).

ѕрименение и режим дозировани€:

Ј ¬ виде капель в уши примен€ют местно дл€ лечени€ отитов Ц воспалительных заболеваний наружного слухового прохода и среднего уха по 5-7 капель 3-4 раза в день в больное ухо.

Ј Ћечение миозитов, артритов, бурситов и других повреждений опорно-двигательного аппарата. Ќанос€т тонким слоем в виде гел€ 3-4 раза в сутки, слегка втира€ в кожу.

Ј ¬нутрь как антипиретическое средство примен€ют при лихорадке у детей, а аткже дл€ лечени€ острой фазы ревматизма (ревматической атаки). Ќазначают в виде сиропа по 150-300 мг 3-4 раза в день.

‘¬: сироп 10% во флаконах по 150 мл, капли ушные (Otinum) 20% во флаконах по 10 мл.

ѕроизводные антраниловой кислоты

‘Ё: ¬ отличие от других Ќѕ¬— мефенамова€ кислота имеет хорошо выраженный антипиретический эффект, умеренный анальгетический (по его силе сопоставимаЕ ѕримен€ют мефенамовую кислоту, главным образом, как анальгетик при артралги€х,Е ЌЁ: ѕри использовании мефенамовой кислоты приблизительно у 25% пациентов развиваютс€ нежелательные эффекты, какЕ

ѕроизводные фенилуксусной кислоты

‘Ё: ќбладает анальгетической, антипиретической и противовоспалительной активностью. ѕо своему эффекту в р€де случаев превосходит индометацин иЕ ƒиклофенак сочетает высокую эффективность с хорошей переносимостью и поэтомуЕ ѕоказани€ к применению и режимы дозировани€.

ѕроизводные индолуксусной кислоты

‘Ё: явл€етс€ одним из наиболее мощных противовоспалительных средств. ѕо эффективности противовоспалительного и антипиретического действи€ в р€деЕ јнальгетический эффект индометацина про€вл€етс€ независимо от егоЕ ѕоказани€ к применению и режимы дозировани€: ¬виду достаточно высокой токсичности и плохой переносимости индометацин вЕ

ѕроизводные гетероарилуксусной кислоты

‘Ё: ’арактеризуетс€ мощным анальгетическим эффектом, который по своей выраженности сопоставим с эффектом опиоидных анальгетиков. ѕри внутримышечномЕ јнтипиретический, противовоспалительный и антиагрегационный эффекты уЕ ѕоказани€ дл€ применени€:  еторолак используют дл€ купировани€ болевого синдрома при почечной колике, травмах,Е

ѕроизводные пропионовой кислоты

‘Ё: ¬ высоких дозах (более 2400 мг/сут) он эквивалентен салицилатам по силе противовоспалительного эффекта. ќднако, в практической медицинеЕ ‘ :  оммерческие препараты ибупрофена представл€ют собой рацемические смесиЕ ѕоказани€ дл€ применени€ и режимы дозировани€:

Ќекислотные производные пара-аминофенола

ћƒ: ѕарацетамол подобно другим Ќѕ¬— обратимо блокирует ÷ќ√ и нарушает синтез простагландинов. ‘Ё: ѕарацетамол оказывает анальгетическое и антипиретическое действие,Е ѕарацетамол лишен противовоспалительного эффекта. Ёто обусловлено его инактивацией в очаге воспалени€ под вли€ниемЕ

Ќекислотные производные пиразолона

‘Ё: Ќесмотр€ на значительное структурное сходство с фенилбутазоном анальгин практически лишен противовоспалительного и урикозурического эффекта, ноЕ Ј ћетамизол очевидно нарушает синтез простагландинов в таламических €драхЕ Ј ћетамизол вызывает выделение кинурениновой кислоты, котора€ блокирует NMDA- и јћ–ј-рецепторы глютаматергическойЕ

“аблица 6. ќтносительный риск нежелательных реакций на разные Ќѕ¬—.

Ћекарство јгранулоцитоз јпластич. анеми€ јнафилакси€ ∆ “-кровотечени€ —уммарный риск
ћетамизол 16,0 1,0 3,6 1,6 22,2
ѕарацетамол 1,2 1,4 1,9 1,1 5,6
ј—  2,0 1,2 3,6 3,7 10,5
ƒиклофенак 1,0 4,2 6,5 4,2 15,9
»ндометацин 6,6 8,2 - 7,2 22,0

¬ 1995 г в Ўвеции (одна из первых стран, котора€ выступила за запрещение использовани€ метамизола) применение этого лекарства было вновь возобновлено, после публикации результатов исследовани€ в котором было показано, что частота летального агранулоцитоза при использовании метамизола не превышает частоту летальных эпизодов, обусловленных гепатотоксическим эффектом парацетамола и значительно меньше, чем частота летальных кровотечений из ∆ “ при терапии салицилатами. ћетамизол было решено использовать как средство строгого рецептурного отпуска у лиц с неэффективностью других Ќѕ¬— при артралги€х, миалги€х, почечной и желчной колике, головной и зубной боли, болевом синдроме при панкреатите и ожогах. ¬озможно использование метамизола в качестве антипиретика при неэффективности других жаропонижающих средств.

 ак правило, метамизол назначают внутрь по 0,5-1,0 г 3-4 раза в день, при остром болевом синдроме допускаетс€ введение 50% раствора по 2-5 мл каждые 6-12 часов. Ўироко распространено внутримышечное введение т.н. Ђлитических смесейї, представл€ющих собой смесь 50% раствора метамизола, 1% раствора дифенгидрамина (димедрола) и 2% раствора папаверина гидрохлорида в соотношении 2:1:2. —читают, что в данной комбинации происходит взаимное потенцирование компонентами анальгетического, спазмолитического и антипиретического эффектов.

ЌЁ: наиболее специфическими и частыми нежелательными эффектами метамизола €вл€ютс€ гематологические осложнени€ (нарушение лейкопоэза, эритропоэза и тромбоцитопоэза), которые нос€т характер идиосинкразии и могут возникать как после длительного применени€ метамизола в больших дозах, так и после однократного введени€ его малой дозы. »ногда применение метамизола приводит к развитию интерстициального нефрита.

‘¬: таблетки по 500 мг, суппозитории по 100 мг, раствор 25 и 50% в ампулах по 1 и 2 мл, комбинированные лекарственные формы (баралгин, максиган, триган, пенталгин, темпалгин и др.)

Ќекислотные производные алканона

ћетаболит набуметона в 10 раз селективнее блокирует циклооксигеназу 2 типа, по сравнению с ÷ќ√-1 изоформой. ѕоэтому набуметон нарушает выработкуЕ ‘Ё: ќбладает достаточно хорошей противовоспалительной активностью,Е јнтипиретический эффект набуметона выражен крайне слабо, антиагрегационного эффекта он практически не оказывает.

—елективные ингибиторы ÷ќ√-2 сульфонанилиды

ћƒ: ѕолагают, что у нимесулида имеетс€ несколько компонентов механизма действи€: Ј ¬ терапевтических дозах нимесулид угнетает преимущественно активность ÷ќ√-2Е Ј Ќимесулид способен снижать активность 5-Ћќ√ Ц фермента, который обеспечивает синтез лейкотриенов из арахидоновойЕ

—елективные ингибиторы ÷ќ√-2 диарилсульфоны

ћƒ: ÷елекоксиб в 375 раз избирательнее блокирует ÷ќ√-2, по сравнению с ÷ќ√-1 изоформой фермента. ѕолагают, что это св€зано с наличием в молекулеЕ

“аблица 7. —равнительна€ характеристика Ќѕ¬—

Ћекарство јнтипиретический ѕротивовоспалительный јнальгетический Ёффект. ÷ќ√-1Ж ÷ќ√-2
јспирин (ј— ) ËË ËË ËË 1,00  
ƒифлунизал ËË ËËË 1,40  
ѕарацетамол ËË ËË 1,00  
‘енилбутазон Ë ËËËË ËË 3,00  
»бупрофен ËË Ë ËË 3,25 5,0-10,0
Ќапроксен ËË ËËË ËËË 2,60 10,0-18,5
»ндометацин ËË ËËËË ËËË 1,30 22,3-33,0
—улиндак Ë ËË ËË   30,9
ƒиклофенак ËËË ËËË ËËË 1,0 2,2
ѕироксикам ËËË ËËË ËË   12,5-33,0
“еноксикам ËË ËËË ËË   15,0
 еторолак Ë ËË ËËËË 30,00*  
ћефенам. к-та ËËË Ë/▬ ËË 0,75  
Ќабуметон Ë ËËË ËË 2,00-3,00 0,14
÷елекоксиб ËËË Ë   0,003-0,01

ѕримечание: Ж Ц чем меньше отношение ÷ќ√-1/÷ќ√-2=-lg[IC50 ÷ќ√-1/IC50 ÷ќ√-2], тем селективнее средство в отношении ÷ќ√-2.

‘ : ÷елекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, поэтому создать парентеральную форму лекарства чрезвычайно сложно. ѕри пероральном приеме биодоступность целекоксиба составл€ет около 75%, прием пищи может снизить скорость абсорбции на 20-30%, но биодоступность при этом становитс€ полнее и возрастает на 7-20%. ¬ крови целекоксиб на 97% св€зан с белками крови. ѕосле однократного приема в дозе 200 мг величина максимальной концентрации в сыворотке крови составл€ет 1500 нг/мл и в 5 раз превосходит границу минимального терапевтического уровн€ (300 нг/мл). ѕоскольку период полуэлиминации лекарства составл€ет 10-12 ч, снижение концентрации до минимального терапевтического уровн€ происходит за врем€ чуть более 2t½, т.е. прием целекоксиба можно проводить 1 раз в день.

ћетаболизм целекоксиба протекает в печени (>90%) в основном за счет изоформы цитохрома –4502—9. ƒанный цитохром не принимает участи€ в метаболизме подавл€ющего большинства лекарств (например, аминогликозидов, антиконвульсантов и пероральных сахаропонижающих средств), поэтому при лечении целекоксибом не требуетс€ коррекции дозы лекарств, которые принимаютс€ совместно с ним.

‘Ё: ƒл€ целекоксиба характерны выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты. ѕо своей эффективности целекоксиб в дозе 100-400 мг/сут не уступает ј— , напроксену и диклофенаку. »нтересно отметить, что противовоспалительный и анальгетический эффекты лекарства не нос€т дозозависимого характера. ѕри использовании в дозе менее 100 мг/сут эффект лекарства отсутствует, в диапазоне доз от 100 до 400 мг/сут он возникает, но дальнейшее повышение дозы с 400 мг/сут до 1200 мг/сут практически не приводит к усилению эффекта.

ѕоскольку целекоксиб практически не вли€ет на ÷ќ√-1, он не измен€ет агрегацию тромбоцитов и не приводит к развитию дезагрегантного действи€.

ѕоказани€ к применению и режимы дозировани€: ÷елекоксиб примен€ют дл€ лечени€ хронических воспалительных поражений органов опорно-двигательного аппарата:

Ј остеоартроз Ц по 100-400 мг/сут в 1 прием;

Ј ревматоидный артрит Ц по 200-800 мг/сут в 1-2 приема.

ѕоскольку имеютс€ теоретические предпосылки возможного участи€ ÷ќ√-2 в процессах канцерогенеза в области колоректальной зоны, развитии болезни јльцгеймера, то некоторые авторы рассматривают целекоксиб как перспективное средство дл€ профилактики этих заболеваний у лиц старшей возрастной группы.

ЌЁ: ¬следствие высокой селективности в отношении ÷ќ√-2 и сохранении нормального функционировани€ физиологической изоформы ÷ќ√-1 целекоксиб считают более безопасным Ќѕ¬—, по сравнению с неселективными ингибиторами ÷ќ√.

÷елекоксиб реже вызывает образование €звенных дефектов на слизистой оболочке ∆ “, не приводит к развитию кровотечений вследствие снижени€ агрегации тромбоцитов и не оказывает токолитического действи€ (не снижает тонус миометри€). ” лиц с артериальной гипертензией его прием не сопровождаетс€ дестабилизацией давлени€.

ќднако, первоначальные надежды на полную безопасность селективных ингибиторов ÷ќ√-2 и самого целекоксиба в целом не оправдались. ¬ насто€щее врем€ установлено, что его прием сопровождаетс€ возникновением следующих нежелательных эффектов:

Ј  ак уже упоминалось ранее, целекоксиб не вызывает развитие €звенного поражени€ слизистых ∆ “, но он задерживает процесс заживлени€ уже существующих €звенных дефектов. ѕолагают, что это св€зано с тем, что контроль над процессами репарации и митоза эпители€ ∆ “ осуществл€ют простагландины, которые образуютс€ под вли€нием ÷ќ√-2.

Ј —ульфонанилидна€ группа целекоксиба способна вызывать кожные аллергические реакции и перекрестную сенсибилизацию к сульфаниламидным средствам и пероральным сахаропонижающим лекарствам из группы производных сульфонилмочевины.

Ј ” 1% людей, которые длительно принимали целекоксиб развивалась остра€ почечна€ недостаточность.

Ј ƒл€ целекоксиба, также как и дл€ нимесулида в исследовании CLASS (2000 г.) была доказана способность индуцировать развитие тромбозов.  ак полагают, это обусловлено тем, что синтез тромбоксана ј2 контролируетс€ преимущественно ÷ќ√-1, а синтез простациклина Ц ÷ќ√-2. ѕоэтому, на фоне блокады ÷ќ√-2 в организме может возникнуть преобладание уровн€ тромбоксана над простациклином и агрегаци€ тромбоцитов будет возрастать, вплоть до развити€ нефатального инфаркта миокарда.

—ледует отметить, впрочем, что более поздние исследовани€, выполн€вшиес€ в 2002 г, не подтвердили выводов исследовани€ CLASS. ѕоэтому, вопрос о вли€нии целекоксиба на гемостаз остаетс€ до насто€щего времени открытым.

Ј ѕрием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплоди€ (частота которого была в 2 раза выше, чем в контрольной попул€ции женщин, не принимавших ингибиторы ÷ќ√-2).

‘¬: капсулы по 100 и 200 мг.

–офекоксиб (Rofecoxib, Vioxx) “акже как и целекоксиб относитс€ к мощным селективным ингибиторам ÷ќ√-2. ћеханизм действи€ рофекоксиба аналогичен таковому у целекоксиба, но роль блокатора гидрофобного основного канала у него выполн€ет арилфуранозна€ часть молекулы.

‘ : –офекоксиб хорошо абсорбируетс€ из ∆ “, но при повышении дозы его абсорбци€ падает.  ак полагают, это св€зано с особенност€ми растворени€ лекарства. ¬ отличие от целекоксиба он хуже св€зываетс€ с белком (ї87%), но тем не менее его период полуэлиминации больше, чем у целекоксиба и составл€ет около 17 часов (поэтому рофекоксиб можно назначать 1 раз в сутки). ћетаболизм рофекоксиба протекает при участии изоформы цитохрома –4503ј4, котора€ активно окисл€ет лекарство как в печени, так и в стенке кишечника.

‘Ё: –офекоксиб обладает хорошо выраженным анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим эффектами. ѕри этом, подобно другим селективным ингибиторам ÷ќ√-2 он лишен антиагрегантной активности.

ѕрименение и дозирование: –офекоксиб используют дл€ лечени€ остеоартроза и ревматоидного артрита в дозе 25 мг/сут однократно.

ЌЁ: ¬ целом нежелательные эффекты рофекоксиба аналогичны эффектам целекоксиба.

‘¬: таблетки по 12,5 и 25 мг.

—редства, вли€ющие преимущественно на липоксигеназный путь

метаболизма эйкозаноидов.

 лассификаци€:

I. »нгибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон;

II. јнтагонисты лейкотриеновых cysLT1-рецепторов: зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, иралукаст, побилукаст.

«илеутон (Zileuton, Zyflo) «илеутон был первым лекарственным средством, которое оказывало вли€ние на функционирование липоксигеназного пути метаболизма эйкозаноидов.

ћƒ: ¬ воспаленной ткани часть арахидоновой кислоты, котора€ образовалась из фосфолипидов мембран клетки, метаболизируетс€ по липоксигеназному пути. ѕри этом фермент 5-Ћќ√ окисл€ет арахидоновую кислоту вначале до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, а затем гидролизует этот продукт до лейкотриена ј4 (см. схему 3).

ƒальнейший метаболизм LTA4 может протекать по 2 альтернативным пут€м, выбор каждого из которых зависит от вида клетки, где протекает химическа€ реакци€.

¬ нейтрофилах и моноцитах при участии кислорода и фермента гидролазы образуетс€ LTB4. ¬ эозинофилах, базофилах и тучных клетках LTA4 подвергаетс€ конъюгации с SH-глутатионом до LTC4, который в дальнейшем расщепл€етс€ до LTD4 и LTE4. Ќаиболее интенсивно процессы синтеза лейкотриенов протекают в воспаленных ткан€х бронхиального дерева. “ак, у лиц с бронхиальной астмой они в 5-10 раз интенсивнее, чем у здоровых людей.

¬ ткан€х-мишен€х лейкотриены воздействуют на специальные мембранные рецепторы и вызывают возникновение ответных реакций (см. таблицу 8.):

“аблица 8. Ёффекты лейкотриенов и типы лейкотриеновых рецепторов.

Ћейкотриен “кань-мишень –ецептор : эффект
LTC4, LTD4, LTE4 мышцы бронхов cysLT1: сокращение бронхов, пролифераци€ клеток
железы бронхов cysLT1: гиперсекреци€ слизи
сосуды cysLT1: усиление проницаемости и отек cysLT2: “, затем ” јƒ, коронарного кровотока
эозинофилы cysLT1: хемотаксис в очаг воспалени€
n. vagus cysLT1: выделение Ach и развитие бронхоспазма
LTB4 нейтрофилы LT: хемотаксис в очаг воспалени€

“аким образом, лейкотриены способствуют развитию бронхоспазма и приступа бронхиальной астмы. ѕо силе бронхоспастического эффекта они в 1000 раз превосход€т гистамин (эталонное средство дл€ моделировани€ астмы у животных)[20].

«илеутон обратимо св€зываетс€ с активным центром 5-Ћќ√ и блокирует синтез всех лейкотриенов.

‘Ё: ќказывает противоастматическое действие. ѕрием зилеутона снижает синтез лейкотриенов и в результате веро€тность развити€ бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов уменьшаетс€.

ѕрименение и дозирование: «илеутон примен€ют дл€ профилактики приступов бронхиальной астмы (особенно Ђаспириновойї формы астмы, котора€ спровоцирована приемом Ќѕ¬—, ингибирующих ÷ќ√-зависимые пути метаболизма арахидоновой кислоты, и компенсаторно повышающих ее Ћќ√-зависимый метаболизм). ƒл€ купировани€ уже развившегос€ приступа астмы зилеутон не используетс€, поскольку при этом синтез лейкотриенов уже завершилс€, они успели активировать рецепторы и запустить сокращение клетки. “аким образом, зилеутон Ц средство базисной (длительной) плановой терапии астмы.

ѕо эффективности противоастматического действи€ зилеутон уступает глюкокортикостероидным средствам и b2-адреномиметикам. ѕрименение зилеутона обычно рекомендуют при следующих ситуаци€х:

Ј ѕри бронхиальной астме легкого персистирующего течени€ зилеутон примен€ют дл€ монотерапии, как единственное базисное средство.

Ј ѕри бронхиальной астме средней степени т€жести его используют в дополнение к базисной терапии глюкокортикостероидами, как альтернативу b2-адреномиметикам длительного действи€ (т.е. комбинацию Ђ√ —+b2-јћї можно заменить на Ђ√ —+«илеутонї). »спользование зилеутона позвол€ет иногда понизить на 20% суточную дозу принимаемых стероидов.

 ак правило, зилеутон принимают по 600 мг 4 раза в день.

ЌЁ: наиболее значимым нежелательным эффектом зилеутона €вл€етс€ его гепатотоксичность, котора€ в значительной степени ограничивает применение препарата.

‘¬: таблетки по 600 мг.

«афирлукаст (Zafirlukast, Accolate) ћƒ: «афирлукаст св€зываетс€ с цистеиниловым cysLT1-типом лейкотриеновых рецепторов и блокирует их. ѕри этом лейкотриены —4, D4 и ≈4 не способны активировать эти рецепторы и вызывать соответствующие эффекты со стороны гладких мышц бронхов.

‘Ё: «афирлукаст предупреждает развитие приступа бронхиальной астмы, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов.   сожалению, уже развившийс€ приступ астмы зафирлукаст не способен устранить, т.к. после активации лейкотриеновых рецепторов процесс сокращени€ бронхов запускаетс€ при помощи внутриклеточных посредников независимо от того, остаетс€ ли рецептор св€зан с лейкотроиеном или же он вытесн€етс€ лекарством.

” зафирлукаста обнаружено слабое противовоспалительное действие Ц он угнетает синтез провоспалительных цитокинов: IL-4,5 и GM-CSF (см. таблицу 2.) и поэтому подавл€ет процессы хронического воспалени€, которые имеют место в бронхиальном дереве при астме.

ѕо эффективности прием зафирлукаста сопоставим с приемом ингал€ционных стероидов в дозе 400-500 мкг/сут (в беклометазоновом эквиваленте). ѕоэтому, если ранее пациент принимал кортикостероиды в дозе до 400 мкг/сут при переходе на зафирлукаст их можно отменить, а если суточна€ доза стероидов была выше 400 мкг/сут, то ее можно понизить на 200-400 мкг/сут.

‘ : «афирлукаст хорошо всасываетс€ при приеме внутрь. —овместный прием с пищей на 40% снижает биодоступность зафирлукаста. ћетаболизм лекарства протекает в печени при участии цитохрома –4502—9. ќбразующиес€ в процессе метаболизма гидроксилированные производные в 90 раз менее активны, чем сам зафирлукаст. ¬ыведение зафирлукаста на 90% осуществл€етс€ с желчью. —ледует помнить, что прием зафирлукаста сопровождаетс€ угнетением функции цитохромов –450 (причем, не только изоформы 2—9, но и 3ј4, котора€ принимает участие в метаболизме подавл€ющего большинства лекарств).

ѕрименение: «афирлукаст принимают как правило натощак внутрь по 20 мг 2 раза в день, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 2 раза в день.

«афирлукаст используют дл€ профилактики приступов астмы у взрослых и детей старше 12 лет. ѕри легком течении астмы зафирлукаст используют в виде монотерапии, а при среднет€-


желом течении обычно в дополнение к ингал€ционным стероидам[21]. —ледует помнить, что прием зафирлукаста не способен купировать уже начавшийс€ приступ астмы.

ЌЁ: «афирлукаст малотоксичное средство. ќсновным его нежелательным эффектом (хот€ и достаточно редким) €вл€етс€ возможность развити€ синдрома Churg-Strauss. ƒанный синдром представл€ет собой вариант системного эозинофильного васкулита Ц заболевани€ при котором развиваетс€ аутоиммуноое воспаление сосудов малого круга кровообращени€ и возникают следующие симптомы: усиление приступов астмы, по€вление в ткан€х легкого облаковидных инфильтратов из эозинофилов, которые на рентгенограммах напоминают картину пневмонии, эозинофили€ в периферической крови.

¬ последние годы было установлено, что наибольший риск развити€ данного синдрома у пациентов, которые до начала терапии зафирлукастом принимали глюкокортикостероиды в высоких дозах, а после назначени€ зафирлукаста внезапно прекратили их прием. ќсновой терапии синдрома Churg-Strauss €вл€етс€ применение высоких доз глюкокортикостероидов системно (внутрь или внутривенно).

 райне редко, прием зафирлукаста (особенно в дозах более 80 мг/сут) может приводить к развитию гепатотоксического действи€ и сопровождатьс€ резким повышением уровн€ трансаминаз в периферической крови.

‘¬: таблетки по 0,02 и 0,04.

ћонтелукаст (Montelukast, Singulair) ћонтелукаст по своему механизму действи€ и основным фармакологическим эффектам напоминает зафирлукаст, но обладает р€дом положительных особенностей:

Ј Ѕиодоступность монтелукаста не зависит от приема пищи.

Ј ћетаболизм монтелукаста подобно зафирлукасту протекает в печени, но при этом он не угнетает функции ни одной из изоформ цитохромов –450 и его можно примен€ть совместно с другими лекарственными средствами, без существенной коррекции дозы этих лекарств.

Ј ћонтелукаст малотоксичен и может примен€тьс€ у детей с 2 лет.

Ј ƒействие монтелукаста сохран€етс€ 24 часа и его можно примен€ть 1 раз в сутки. ќбычна€ доза у взрослых 10 мг 1 раз в сутки, у детей 6-14 лет 5 мг/сут, у детей 2-5 лет Ц 4 мг/сут.

‘¬: таблетки в оболочке по 10 мг, таблетки жевательные по 5 и 4 мг.

Ћекарственные средства с активностью простагландинов.

»спользование в медицинской практике простагландинов естественного происхождени€ не всегда возможно. Ёто св€зано с тем, что период их существовани€ в организме исчисл€етс€ минутами (обычно не более 10-15 мин), после чего они разрушаютс€ и необратимо утрачивают свою активность.

¬ таблице 9 суммированы сведени€ об основных лекарственных средствах с активностью простагландинов и их синтетических аналогах.

“аблица 9. —редства на основе простагландинов и их синтетических аналогов.

—редство ¬ид  ратка€ характеристика
Dinoprostone PgE2 ‘Ё: ¬ли€ет на ≈–-рецепторы в матке и усиливает ее ритмические сокращени€. ƒействие про€вл€етс€ вне зависимости от срока беременности и ее наличи€. јктивирует коллагеназу шейки матки. Ёто приводит к разрушению коллагеновой сети в шейке, увеличению содержани€ в ней гидрофильных гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты. ¬ итоге, шейка матки разм€гчаетс€. ‘ : метаболизм протекает в ткани легких. ѕериод полуэлиминации 2,5-5,0 мин. ѕоказани€: »ндукци€ родов: гель ввод€т интравагинально 500 мкг, затем по 500-1000 мкг каждый час или внутривенна€ инфузи€ со скоростью 0,25 мкг/мин (если через 0,5 ч эффект не развиваетс€ скорость повышают до 0,5-1,0 мкг/мин). јбортаци€: суппозитории по 20 мг каждые 3-5 ч интравагинально или внутривенна€ инфузи€ с начальной скоростью 2,5 мкг/мин, через 0,5 ч при необходимости повышают до 5-10 мкг/мин. ЌЁ: разрав матки, приливы, тошнота, рвота, диаре€. ‘¬: гель 0,5 мг в шприцах по 3,0 г.
Dinoprost PgF2a ‘Ё: ƒействует аналогично динопростону, но эффект более сильный и резкий. ѕоказани€: ѕримен€ют по тем же показани€м, что и динопростон јбортаци€ в сроки до 15 недель: 250-1000 мг антраамниально каждые 1-2 часа. ѕосле 15 недель беременности: 40 мг однократно. ƒл€ индукции родов: внутривенна€ инфузи€ со скоростью 5,0-7,5 мкг/мин, увеличива€ каждые 10-20 мин на 2,5 мкг/мин (максимальна€ скорость 25 мкг/мин). ЌЁ: со стороны ∆ “ Ц боли в животе, тошнота, рвота, понос; со стороны сердечно-сосудистой системы Ц тахикарди€, колебани€ јƒ, бронхоспазм. ‘¬: раствор 0,5% в ампулах по 1 мл.
Alprostadil PgE1 ‘Ё: ¬ызывает расширение сосудов и сокращает гладкие мышцы внутренних органов. ѕри введении в половой член это приводит к повышению кровенаполнени€ пещеристых тел и сокращению сфинктеров вблизи устьев вен, что способствует возникновению и поддержанию эрекции. —нижает агрегацию и усиливает дезагрегацию тромбоцитов. ‘ : ћетаболизм протекает в сосудах легких. ѕериод полуэлиминации 0,5-1,0 мин. ѕоказани€: Ћечение эректильной дисфункции. ¬вод€т интрауретрально по 125-250 мкг однократно (в сутки не более 2 раз). ¬озможно интракавернозное введение (в ткань пещеристых тел пениса). Ћечение облитерирующих заболеваний сосудов нижней конечности (атеросклероз, эндартериит, тромбангиит и др.). ¬вод€т внутривенно по 10-40 мг в виде инфузии в течение 1-3 часов. ЌЁ: Ѕоль в половом члене, приапизм (возникает у 4% лиц), гематомы при интракавернозном введении, чувство жара в половом члене, колебани€ јƒ, аритмии. ‘¬: порошок в ампулах по 0,00002; 0,01 и 0,04; пеллеты дл€ пенильной аппликации по 125, 250 и 500 мкг.
Latanoprost јналог PgF2a ‘Ё: явл€етс€ пролекарством. Ёстеразами передней камеры глаза гидролизуетс€ до фенилпростановой кислоты, котора€ избирательно активирует FP-рецепторы сосудов склеры, вызыва€ их расширение. ѕри этом активируетс€ отток внутриглазной жидкости по увеасклеральному тракту (сосудам, которые напр€мую соедин€ют сосудистую оболочку глаза и склеру), мину€ традиционный путь через угол передней камеры глаза и Ўлемов канал. ¬ итоге, внутриглазное давление понижаетс€. ѕоказани€: ƒл€ контрол€ внутриглазного давлени€ при открытоугольной глаукоме. ¬вод€т по 1 капле в глаз вечером. Ёффект развиваетс€ через 3-4 часа и сохран€етс€ до 24 часов. ЌЁ: ќщущение инородного тела в глазу, изменение пигментации радужки (потемнение), увеличение глазной щели. ‘¬: раствор 0,005% во флаконах по 1 мл.
Misoprostol јналог PgE1 ‘Ё: явл€етс€ пролекарством. ѕосле приема внутрь, в стенке ∆ “ подвергаетс€ биотрансформации в мизопростоловую кислоту, котора€ избирательно активирует ≈–-простагландиновые рецепторы париетальных и слизистых клеток желудка. ¬ итоге, снижаетс€ как базальна€, ночна€, так и стимулированна€ пищей скорость секреции желудочного сока и сол€ной кислоты. ¬озрастает продукци€ слизи и бикарбонатов. Ёффект развиваетс€ через 30 мин и сохран€етс€ в течение 3 ч. ¬ызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника и миометри€. ‘ : ќтносительно стабильный аналог PgE1. ѕериод полуэлиминации составл€ет 20-40 мин. ѕоказани€: ѕрофилактика и лечение эрозивно-€звенных поражений слизистой оболочки ∆ “, вызванных приемом Ќѕ¬—. ѕринимают внутрь по 200 мкг 2-4 раза в день во врем€ или сразу после еды и перед сном. ЌЁ: боли в животе, тошнота, рвота, диаре€; нарушени€ менструального цикла, альгодисменоре€. ‘¬: таблетки по 0,0002

 


ѕ–ќ“»¬ќѕќƒј√–»„≈— »≈ —–≈ƒ—“¬ј

ѕодагру с ѕауком сам ад на свет родил:

—лух этот Ћафонтен по свету распустил.

Ќе стану € за ним вывешивать и мерить,

Ќасколько правды тут, и как, и почему;

ѕритом же, кажетс€, ему,

«ажмур€сь, в басн€х можно верить.

», стало, нет сомнень€ в том,

„то адом рождены ѕодагра с ѕауком.

».ј.  рылов Ђѕодагра и ѕаукї.

ѕротивоподагрическими называют лекарственные средства, которые примен€ют дл€ купировани€ приступов подагры, а также дл€ их предупреждени€ в межприступный период.

ѕодагра Ц наследственное метаболическое заболевание, св€занное с нарушением пуринового обмена, накоплением мочевой кислоты в организме и про€вл€ющес€ повторными приступами артрита, вследствие отложени€ уратов в суставах и хр€щах. »ногда подагра не носит наследственного характера и может быть св€зана с периодом интенсивного распада нуклеиновых кислот в организме (например, при распаде опухоли вследствие цитостатической терапии или радиотерапии).

‘армакологические подходы к коррекции нарушений пуринового обмена

º ”величением образовани€ мочевой кислоты в организме. º —нижением выведени€ мочевой кислоты из организма. ќбразование мочевой кислоты в организме. ќсновна€ часть пуринов в организме образуетс€ за счет синтеза de novo вЕ

 омбинированные препараты

”родан (Urodanum) —оль, представл€юща€ собой смесь пиперазина фосфата, гексаметилентетрамина, натри€ и лити€ бензоата, натри€ гидрофосфата, натри€Е   —–≈ƒ—“¬ј, ¬Ћ»яёў»≈ Ќј ‘”Ќ ÷»» ћќ„≈ќЅ–ј«ќ¬јЌ»я » ћќ„≈¬џ¬≈ƒ≈Ќ»я

ћеханизм и особенности мочеобразовани€.

1. ѕроксимальный извитой каналец нефрона. Ќа этом участке происходит реабсорбци€ практически всех питательных веществ (углеводы, аминокислоты), 85%Е 2. Ќисход€ща€ часть петли √енле. Ётот участок практически непроницаем дл€Е 3. ¬осход€ща€ широка€ часть петли √енле. ¬ данном отделе происходит активна€ реабсорбци€ 20-30% профильтровавшегос€Е

“аблица 1. ¬ли€ние диуретиков на состав мочи.

  ќбъем, мл/мин рЌ Ќатрий, мэкв/л  алий, мэкв/л ’лориды, мэкв/л Ѕикарбонаты, мэкв/л
Ѕез диуретиков “иазидные диуретики ѕетлевые диуретики ќсмотические диуретики  +-сберегающие диуретики »нгибиторы карбоангидразы 6,4 7,4 6,0 6,5 7,2 8,2

ѕо Tonnesen A.S., 1983 (с изм.)

—редства, действующие в области проксимальных извитых канальцев

јцетазоламид (Acetazolamide, Diacarb) явл€етс€ незамещенным производным сульфаниламидов. —ульфаниламидна€ группа крайне важна дл€ реализации их активности Ц введение в нее алкильных заместителей полностью устран€ет мочегонное действие этой группы лекарственных средств.

—хема 2. ѕеренос ионов в проксимальном извитом канальце.CAZ Ц карбоангидраза, јн- - анионы органических кислот. ѕо€снени€ в тексте.

ћƒ: ¬ проксимальных извитых канальцах под вли€нием Na+/H+-обменника ион натри€ захватываетс€ из мочи в клетку в обмен на протон водорода. ƒалее, при помощи Na+/K+-ј“‘азы, ион натри€ удал€етс€ в кровь, а протон в моче св€зывает бикарбонат ион Ќ—ќ3- и образует молекулу угольной кислоты (Ќ2—ќ3). ”гольна€ кислота под вли€нием карбоангидразы, котора€ лежит на поверхности мембраны клеток канальца, разлагаетс€ на —ќ2 и Ќ2ќ. ƒалее углекислый газ путем пассивной диффузии поступает в клетки канальца, где за счет работы цитоплазматической фракции карбоангидразы регидратируетс€ вновь в угольную кислоту. ”гольна€ кислота подвергаетс€ диссоциации до протона и гидрокарбонат-иона. ѕротон снова включаетс€ в Na+/H+-обмен, а гидрокарбонат-ионы специфическим транпортером переноситс€ в кровь.

¬ конечной части канальца практически весь бикарбонат уже реабсорбировалс€ и протоны водорода, которые секретирует Na+/H+-обменник уже не способны нейтрализоватьс€ бикарбонатом Ц возникает закисление мочи. ѕонижение рЌ приводит к активации еще малоизученного Cl-/анионного обменника, который абсорбирует ионы хлора в обмен на анионы органических кислот.

јцетазоламид св€зываетс€ с карбоангидразой и блокирует фермент таким образом, что он не способен катализировать разложение угольной кислоты в моче и регидратацию углекислого газа в клетках канальца. ¬следствие этого, бикарбонат-ионы мочи св€зывают протоны и в виде угольной кислоты вывод€т их из организма. ѕрекращаетс€ вначале реабсорбци€ Ќ—ќ3-, а затем и —ќ2. ѕоскольку нарушаетс€ внутриклеточна€ регидратаци€ —ќ2 уменьшаетс€ запас протонов, которые необходимы дл€ работы Na+/H+-обменника и реабсорбци€ ионов натри€ также прекращаетс€. »збыток ионов натри€ в моче приводит к тому, что в дистальном канальце включаютс€ механизмы Na+/K+-обмена и происходит интенсивна€ потер€ ионов кали€.

‘ : ѕри приеме внутрь ацетазоламид всасываетс€ практически полностью. ¬ крови он на 90% св€зан с белками плазмы. ‘армакологические эффекты ацетазоламида развиваютс€ уже через 30 мин, достигают максимума ко 2 часу и сохран€ютс€ около 12 ч.

‘Ё:

1. ƒиуретический эффект. ¬озникает при блокаде активности фермента на 99%. ѕод вли€нием ацетазоламида усиливаетс€ выведение Na+, K+, HCO3- и Ќ2ќ. Ёкскреци€ ионов K+ составл€ет 70%, Na+ Ц до 3-5%, HCO3- Ц до 35%. –еакци€ мочи при приеме ацетазоламида смещаетс€ в щелочную сторону. ќщелачивание мочи приводит к потере щелочных валентностей и в организме развиваетс€ гиперхлоремический метаболический ацидоз. јцидоз приводит к самоограничению диуретического эффекта ацетазоламида (т.к. запас Ќ—ќ3- падает). ≈сли ацетазоламид отменить на 1-2 недели, то щелочной резерв восстановитс€ и действие лекарства возобновл€етс€. ¬ св€зи с этим его часто назначают курсами по 3-5 дней с последующими 2-3 дневными перерывами дл€ ликвидации ацидоза. јцетазоламид вызывает самый значительный калийурез по сравнению со всеми другими диуретиками, но объем отдел€емой мочи повышает менее значительно, т.к. часть нереабсорбировавшегос€ Na+ и воды подвергаютс€ всасыванию в нижележащих отделах нефрона.

ѕомимо почек, карбоангидраза функционирует в р€де других тканей: слизистой оболочке желудка, экзокринных клетках поджелудочной железы, цилиарном теле глаза, сосудистых сплетени€х головного мозга и эритроцитах. ќднако, во всех этих ткан€х, в отличие от почек, процесс секреции гидрокарбоната направлен не в кровь, а, напротив, из крови в ткань. ѕрименение ацетазоламида оказывает вли€ние на эти процессы и вызывает следующие эффекты:

2. —нижение внутриглазного давлени€. јцетазоламид блокирует перенос гидрокарбоната из крови в вод€нистую влагу глаза и секреци€ внутриглазной жидкости сосудистыми сплетени€ми цилиарного тела падает, при этом внутриглазное давление понижаетс€.

3. —нижение внутричерепного давлени€ в св€зи со снижением секреции гидрокарбоната в ликвор и уменьшение образовани€ спинномозговой жидкости сосудистыми сплетени€ми головного мозга.

4. Ѕлокада карбоангидразы в ткан€х головного мозга затрудн€ет процесс удалени€ углекислоты и вызывает повышение в них парциального давлени€ —ќ2 и снижение рЌ. “акие изменени€ в нейронах вызывают седативное действие и повышают судорожный порог (устойчивость к факторам, провоцирующим судороги).

5. —нижение секреции HCl и NaHCO3 в желудке и поджелудочной железе. ƒанный эффект развиваетс€ только при введении высоких доз ацетазоламида и не имеет существенного клинического значени€.

ѕрименение:

1. Ћечение глаукомы. јцетазоламид примен€ют дл€ снижени€ избыточной секреции внутриглазной жидкости при любой форме глаукомы.

2. ƒл€ ощелачивани€ мочи при детоксикации по методу ѕопова. ≈сли у пациента имеет место отравление лекарственным средством из группы слабых кислот (сульфаниламиды, сахаропонижающие средства, Ќѕ¬— и др.) то перевод мочи в щелочную форму приводит к тому, что эти слабые кислоты наход€тс€ в моче в ионизированном состо€нии. ќни не способны вновь реабсорбироватьс€ и покидают организм с мочой.

3. Ћечение абсансов (petit mal) при эпилепсии. ¬ данном случае прибегают с особому режиму дозировани€ ацетазоламида. Ћекарство назначают по 500 мг через каждые 8 часов до достижени€ метаболического ацидоза и снижени€ судорожной готовности.

4. Ћечение острой горной болезни. ѕри быстром подъеме на высоту более 3000 м над уровнем мор€ возникает симптомокомплекс, названный горной болезнью: слабость, головокружение, головна€ боль, тошнота, носовые кровотечени€. ¬ т€желых случа€х возможно развитие отека мозга или легких. »нгибиторы карбоангидразы уменьшают рЌ мозговой ткани, снижают образование ликвора и ослабл€ют симптомы. ¬ этом случае ацетазоламид рекомендуетс€ принимать за 24 часа до восхождени€.

5. ƒл€ устранени€ метаболического алкалоза, св€занного с приемом тиазидных и петлевых диуретиков. ќднако, следует помнить, что совместное применение ацетазоламида с этими лекарственными средствами резко увеличивает риск развити€ гипокалиемии.

–ежим дозировани€: јцетазоламид назначают внутрь по 500-1000 мг 1-2 раза в день ежедневно или через день. ƒл€ продлени€ действи€ лекарства рекомендуетс€ одновременно назначать небольшие количества гидрокарбоната и солей кали€.

ЌЁ:

Ј √иперхлоремический метаболический ацидоз Ц св€зан с хроническим уменьшением запасов бикарбоната. »стощение бикарбонатных валентностей может быть причиной ограничени€ эффекта ацетазоламида всего 2-3 дн€ми.

Ј —ледствием повышени€ концентрации бикарбонат-ионов в моче €вл€етс€ усиление экскреции фосфат-ионов и кальци€ на фоне снижени€ выделени€ цитрат-ионов (выступают в роли раствор€ющего фактора дл€ фосфатов кальци€). ¬ итоге, в щелочной моче соли кальци€ переход€т в нерастворимое состо€ние и выпадают в виде кристаллов, образу€ кальциевые камни.

Ј √ипокалиеми€.

Ј —нижение секреции сол€ной кислоты и пепсина в желудке (примерно на 20%). ƒанный эффект может сохран€тьс€ в течение 3-5 дней после отмены ацетазоламида.

Ј  райне редко возможно развитие парестезий, мышечной слабости, аллергических реакций, тромбоцитопении и лейкопении.

‘¬: таблетки по 250 мг.

—редства, действующие в области восход€щей части петли √енле (петлевые диуретики)

‘уросемид (Furosemid, Lasix) ћƒ: ¬ области толстой части восход€щего колена петли √енле работает особый Na+-K+-2Cl- котранспортер, который переносит эти 4 иона из мочи в цитоплазму клетки. –абота транспортера электронейтральна, т.к. 2 положительных иона проход€т вместе с 2 отрицательными анионами. ќднако, в дальнейшем, ионы натри€, поступившего в клетку, удал€ютс€ в кровь в обмен на  + за счет работы Na+/K+-ј“‘азы. “.о. в клетке возрастает концентраци€ ионов кали€ (который привноситс€ как за счет Na+-K+-2Cl- котранспортера из мочи, так и за счет Na+/K+-ј“‘азы из крови). »збыток ионов кали€ из клетки по специальным  +-каналам выбрасываетс€ обратно в мочу, при этом на поверхности клетки, обращенной в просвет канальца возникает избыточный положительный зар€д. Ётот зар€д создает услови€ (электрохимическую движущую силу) дл€ переноса положительно зар€женных ионов —а2+ и Mg2+ по межклеточным пространствам в кровь и избыточный положительный зар€д устран€етс€.

‘уросемид св€зываетс€ с Cl- участком Na+-K+-2Cl- котранспортера и блокирует его. ѕеренос ионов Na+, K+, и Cl- прекращаетс€. Ќарушение транспорта ионов  + в клетку вызывает понижение его концентрации в цитоплазме и выброс кали€ в мочу по трансмембранным каналам также прекращаетс€. ¬ итоге, на обращенной в просвет канальца поверхности клетки не генерируетс€ избыточный положительный зар€д и реабсорбци€ ионов кальци€ и магни€ также прекращаетс€.

¬ насто€щее врем€ считают, что фуросемид помимо описанного классического механизма действи€, как и все другие петлевые диуретики обладает альтернативными механизмами:

Ј ‘уросемид активирует ÷ќ√-1 и увеличивает синтез PgE2 и PgI2 в эпителии почек и эндотелии почечных сосудов. Ёто приводит к расширению сосудов, увеличению почечного кровотока и усилению мочегонного эффекта.

Ј ‘уросемид блокирует SH-группы ферментов окислительного фосфорилировани€ и аэробного гликолиза. ¬ итоге, нарушаетс€ синтез ј“‘ необходимой дл€ работы ионных транспортеров не только в области петли √енле, но и в проксимальных извитых канальцах.

—хема 3. ѕеренос ионов в толстой части восход€щего отдела петли √енле.ѕо€снени€ в тексте.

‘ : ѕосле введени€ фуросемид быстро поступает в кровоток и затем приноситс€ в проксимальные извитые канальцы нефрона, где он выдел€етс€ путем секреции в мочу. «атем с током мочи он поступает в область петли √енле и блокирует работу мембранных транспортеров. ѕоскольку у детей процессы секреции органических кислот (к которым относитс€ и фуросемид) в проксимальных канальцах выражены плохо, действие петлевых диуретиков у них развиваетс€ значительно более медленно, чем у взрослых. Ќекоторые из Ќѕ¬— (индометацин) нарушают процесс секреции петлевых диуретиков и могут значительно ослабить их эффект.

ƒиуретический эффект фуросемида дозозависим и с увеличением дозы лекарственного средства его выраженность также увеличиваетс€, при этом достигнуть предельного эффекта (Ђпотолка дозыї) практически невозможно. ¬ св€зи с этой особенностью петлевые диуретики называют иногда Ђдиуретиками высокого потолка дозыї.

  существенным недостаткам фармакокинетики фуросемида следует отнести широкую вариабельность биодоступности лекарства при пероральном приеме. ” различных пациентов она может колебатьс€ от 11 до 90%.

‘Ё:

1. ƒиуретический эффект. ‘уросемид увеличивает эксткрецию с мочой до 15-20% профильтровавшегос€ Na+, K+, Cl-, Ca2+ и Mg2+. ¬ значительно меньшей степени увеличиваетс€ экскреци€ H+, HCO3- и H2PO4-. ƒиуретический эффект фуросемида достаточно мощный и при его приеме объем мочи может увеличиватьс€ до 10 л/сут и более. Ќачало действи€ достаточно быстрое Ц в пределах 2-5 минут при внутривенном введении, 10-20 мин при внутримышечном и 20-40 минут при приеме внутрь. ѕосле однократного применени€ сохран€етс€ 3-6 ч. ƒиуретический эффект фуросемида сохран€етс€ даже при глубоком нарушении функции почек (на 90-95%) и минимальных значени€х клубочковой фильтрации (5-10 мл/мин).

2. Ќормализаци€ почечной гемодинамики. ‘уросемид стимулирует образование PgE2 и PgI2 в почках и улучшает почечный кровоток, особенно в глубоких отделах коры и мозгового вещества почки.

3. √ипотензивный эффект. ”ровень диастолического давлени€ определ€етс€ в основном тонусом сосудов и количеством циркулирующей крови. ‘уросемид вызывает расширение сосудов преимущественно венозного звена (это св€зано с увеличением синтеза PgE2 и PgI2 в их эндотелии). ¬ итоге системное артериальное давление понижаетс€.  роме того, под вли€нием фуросемида снижаетс€ объем циркулирующей крови, который также может обуславливать поддержание јƒ на повышенном уровне.

4. «а счет расширени€ венозных сосудов фуросемид вызывает депонирование крови в венах и возврат ее к сердцу во врем€ диастолы падает. “.о. снижаетс€ преднагрузка на миокард и работа сердца облегчаетс€.

5. ‘уросемид понижает выделение в мочу мочевой кислоты и повышает ее количество в организме. ” лиц с предрасположенностью к подагре или скрытым течением этого заболевани€ прием фуросемида может спровоцировать острый приступ подагры.

ѕоказани€ дл€ применени€:

1.  упирование гипертонических кризов при артериальной гипертензии. ѕоскольку гипотензивное действие фуросемида достаточно мощное и про€вл€етс€ быстро его используют при лечении гипертонических кризов. ѕри кризах I пор€дка его можно примен€ть внутрь по 40-80 мг, а при кризах II пор€дка Ц вводить в той же дозе внутримышечно или внутривенно. ќднако, дл€ длительного лечени€ гипертензии примен€ть фуросемид нерационально Ц резкое снижение ќ÷  и расширение сосудов, которое он вызывает, приводит к рефлекторной активации симпатической системы и ренин-ангиотензиновой гормональной оси, что в конечном итоге ограничивает гипотензивный эффект фуросемида при длительном применении.

2. Ћечение острой сердечной недостаточности (кардиального отека легких) и отека мозга. ѕри острой левожелудочковой недостаточности под вли€нием фуросемида удаетс€ снизить ќ÷ . Ёто с одной стороны уменьшает работу, которую необходимо совершить миокарду, чтобы перекачать кровь из малого круга кровообращени€ в большой. — другой стороны Ц снижение ќ÷  и дил€таци€ сосудов малого круга кровообращени€ привод€т к тому, что давление в сосудах малого круга снижаетс€ и прекращаетс€ выход жидкой части крови в ткань легкого и нарастание отека прекращаетс€. ѕри отеке мозга применение фуросемида также позвол€ет добитьс€ снижени€ скорости нарастани€ отека за счет падени€ ќ÷  и снижени€ давлени€ во внутричерепных сосудах. ‘уросемид при этих состо€ни€х ввод€т внутривенно в дозе 80-120 мг.

3. “€желые формы хронической застойной сердечной недостаточности (IIЅ-III степени) до ликвидации массивных отеков. ¬ данной ситуации применение диуретиков из других групп не позвол€ет добитьс€ желаемого эффекта, т.к. имеютс€ массивные отеки внутренних органов и абсорбци€ диуретиков из ∆ “ нарушена. ѕосле ликвидации тотального отека продолжать применение фуросемида нецелесообразно, так как дальнейшее снижение объема жидкости в организме приведет к рефлекторной гиперактивации симпатической системы и ренин-ангиотензиновой оси (а у пациентов с сердечной недостаточностью их активность и так изначально повышена). Ёффективна€ доза фуросемида у больных хронической сердечной недостаточностью может составл€ть 120-240 мг/сут, а при сильных отеках увеличиватьс€ до 500-700 мг/сут (используют внутривенный путь введени€).

4. ќстра€ почечна€ недостаточность (ќѕЌ). ѕетлевые диуретики увеличивают ток мочи, восстанавливают нарушенную экскрецию ионов кали€. ¬ р€де случаев (при отравлении нефротропными €дами) это позвол€ет Ђпромытьї канальцы почек. “.о. фуросемид укорачивает продолжительность олигоурической стадии ќѕЌ и способствует ее прерходу в полиурическую стадию, что несколько облегчает состо€ние пациента. —ледует, однако, отметить, что фуросемид не укорачивает общую продолжительность ќѕЌ, а лишь измен€ет соотношение ее фаз в благопри€тную дл€ пациента сторону. Ёффективна€ доза фуросемида составл€ет 500-700 мг/сут (до 1000 мг/сут).

5. Ћечение гиперкалиемии. «а счет увеличени€ экскреции кали€ фуросемид может улучшить состо€ние пациента. —ледует помнить, что вместе с ионами кали€ фуросемид вызывает потери организмом воды, так что при этом параллельно со снижением уровн€  + будет происходить падение ќ÷  и обща€ концентраци€ ионов кали€ существенно не изменитс€. ƒл€ того, чтобы избежать нежелательного концентрировани€ ќ÷  при лечении гиперкалиемии фуросемид назначают на фоне одновременной инфузии физиологического раствора.

6. Ћечение гиперкальциемии (эссенциальной или обусловленной гипертиреозом, остеолитической формой остеосаркомы, D-гипервитаминозом). ¬ виду изложенных выше соображений при лечении гиперкальциемии фуросемид следует вводить на фоне адекватного восполнени€ жидкости физиологическими раствором.

7. ”странение отеков при циррозе печени. —ледует помнить, что механизм отека при циррозе печени достаточно сложен и обусловлен, веро€тно, сочетанием повышенной сосудистой проницаемости, снижением онкотического давлени€ плазмы и гиперальдостеронизмом. ¬се эти факторы делают отеки, которые развиваютс€ при циррозе печени весьма устойчивыми к терапии и часто требуют сочетанного назначени€ фуросемида с другими группами диуретиков.

8. Ћечение интоксикации сол€ми иода, брома и фтора. ¬се эти анионы реабсорбируютс€ в толстом отделе восход€щего колена петли √енле. ‘уросемид нарушает эти процессы и оказывает выраженный терапевтический эффект при отравлении данными сол€ми. ¬о избежание нежелательных потерь ионов натри€ и хлора одновременно с фуросемидом рекомендуют проводить инфузию физиологического раствора.

ЌЁ:

Ј √ипокалиемический метаболический алкалоз. ѕетлевые диуретики нарушают реабсорбцию ионов натри€ в области восход€щего колена петли √енле и в результате этого количество ионов натри€, поступающего в собирательные трубочки увеличиваетс€. »збыток натри€ способствует обмену его на ионы кали€ и протоны водорода, что вызывает гипокалиемию и алкалоз. Ётот нежелательный эффект может быть предупрежден назначением пациенту препаратов солей кали€ и ацетазоламида.

Ј ќтотоксическое действие. ¬озникает при приеме больших доз фуросемида и усиливаетс€ у пациентов с исходно нарушенной функцией почек или при сочетании с другими ототоксическими средствами (аминогликозидные антибиотики). ѕолагают, что это действие св€зано с нарушением электролитного состава эндолимфы внутреннего уха.

Ј √иперурикеми€ и провокаци€ скрыто протекающей подагры. Ётот эффект св€зан с нарушением экскреции уратов при повторных приемах фуросемида.

Ј јртериальна€ гипотензи€, ортостатический коллапс.

Ј ќбезвоживание организма (дегидратаци€) со сгущением крови и повышением риска развити€ тромбозов.

Ј √ипонатриеми€. —в€зана с потерей ионов натри€ с мочой. —ледует помнить, что быстра€ коррекци€ гипонатриемии может представл€ть дл€ организма не меньшуюю опасность, чем низкий уровень ионов натри€. ѕри быстром повышении содержани€ ионов натри€ в организме возникает разрушение миелина оболочек нервных волокон и дегенераци€ (вакуолизаци€) аксонов. Ќаиболее сильные поражени€ возникают в области ¬аролиева моста и про€вл€ютс€ развитием деменции, признаками эцефалита. ћаксимальна€ скорость коррекции гипонатриемии 12 ммоль/л в сутки (нормальные значени€ содержани€ натри€ 135-150 ммоль/л, т.е. при гипонатриемии в 110 ммоль/л на коррекцию следует отвести не менее 2 суток).

Ј јллергические реакции.

Ј —индром рикошета (Ђфуросемид зависима€ почкаї). ѕри введении фуросемида экскреци€ ионов натри€ повышаетс€ в течение 2-8 часов, а в дальнейшем в течение последующих 16 часов она компенсируетс€ активацией ренин-ангиотензиновой оси. ѕоэтому, чтобы избежать задержки натри€, вызванной окончанием действи€ фуросемида, лекарство приходитс€ примен€ть не реже 2-3 раз в сутки. ≈сли после продолжительного применени€ фуросемид внезапно прекращают вводить, экскреци€ ионов натри€ падает ниже исходно имеющегос€ у пациента уровн€ и возникает практически полное выключение диуреза.

Ј ‘уросемид способен вызвать перекрестную сенсибилизацию к другим средствам, содержащим сульфаниламидную группировку Ц сульфаниламидным препаратам, пероральным сахаропонижающим средствам. ѕоэтому, его нельз€ назначать пациентам с аллергией на данные группы лекарств.

Ј ѕри длительном применении фуросемид способен угнетать секрецию инсулина и вызывать гипергликемию.

‘¬: таблетки по 20 и 40 мг; раствор 1% в ампулах по 2 мл (следует помнить, что на свету раствор фуросемида спонтанно деградирует).

“орасемид (Torasemide, Demadex) ¬ целом торасемид подобен фуросемиду, но имеет р€д отличительных особенностей:

1. ‘армакокинетика торасемида в отличие от фуросемида более предсказуема. ќн не обладает вариабельностью биодоступности. ≈го биодоступность посто€нна и составл€ет около 80%.

2. ¬ отличие от фуросемида торасемид в меньшей степени вли€ет на экскрецию ионов кали€. ѕолагают, что это св€зано с тем, что он имеет очень высокую тропность к переносчикам петли √енле и практически не вли€ет на другие отделы нефрона.

3. Ёффект торасемида сохран€етс€ в течение 12 часов, он медленне развиваетс€ и так же медленнее исчезает. Ѕлагодар€ этому торасемид не вызывает синдрома рикошета, в меньшей степени способствует рефлекторной активации симпатической системы и ренин-ангиотензиновой оси. “акой длительный диуретический эффект позвол€ет примен€ть торасемид не только дл€ купировани€ гипертонических кризов, но и дл€ планового лечени€ гипертонической болезни.

4. ѕо силе мочегонного действи€ в 3 раза превосходит фуросемид. ”становлено, что в дозе 2,5-5 мг/сут он не оказывает диуретического эффекта, но обладает выраженным гипотензивным действием. ƒиуретический эффект торасемида про€вл€етс€ только в дозах более 5 мг/сут.

5. ѕри хронической почечной недостаточности эффект торасемида про€вл€етс€ только в том случае, если функци€ почек сохранена не менее чем на ¼ (т.е. скорость клубочковой фильтрации не менее 30 мл/мин).

‘¬: таблетки по 2,5; 5; 10; 20 и 100 мг; раствор 1% в ампулах по 1 и 2 мл.

Ётакринова€ кислота (Etacrynic acid, Uregit) Ётакринова€ кислота также относитс€ к петлевым диуретикам, хот€ по химическому строению отличаетс€ от всех других средств этой группы (€вл€етс€ производным феноксиуксусной кислоты). ¬ целом обладает теми же свойствами, что и фуросемид, но имеет и р€д характерных особенностей:

1. ћолекула этакриновой кислоты не содержит сульфаниламидной группы, поэтому она не способна блокировать карбоангидразу и практически не вли€ет на экскрецию бикарбонат-ионов. ќсновное действие этакриновой кислоты направлено на экскрецию хлорид-ионов (и благодар€ удалению ионов хлора она снижает гиперхлоремический алкалоз).

2. Ётакринова€ кислота €вл€етс€ слабым антагонистом вазопрессиновых V2 рецепторов, которые расположены в собирательных трубочках нефрона. ќна нарушает реабсорбцию воды и следовательно сочетает первичное салуретическое и первичное диуретическое действие.

3. ћетиленова€ группа этакриновой кислоты способна св€зывать SH-группы цистеина, при этом образуетс€ активный метаболит кислоты Ц цистеинат-S-этакринат.

4. ѕо своей активности (силе) этакринова€ кислота на 30% уступает фуросемиду.

5. ѕродолжительность диуретического эффекта этакриновой кислоты составл€ет всего 3-4 часа.

6. ѕоскольку этакринова€ кислота не имеет сульфаниламидной группы ее можно назначать пациентам с аллергией на сульфаниламидные препараты или пероральные сахаропонижающие средства (тогда как фуросемид и торасемид у таких пациентов примен€ть нельз€).

7. »з всех петлевых диуретиков этакринова€ кислота обладает наибольшей ототоксичностью.

8. ‘уросемид достаточно часто может вызвать кожные аллергические реакции, которые, как полагают, св€заны с наличием в его молекуле атома серы. ѕоскольку этакринова€ кислота не имеет атома серы она редко вызывает данный вид нежелательных эффектов.

9. Ётакринова€ кислота оказывает раздражающее действие на ткани Ц при приеме внутрь часто вызывает развитие €звенного поражени€ ∆ “ или диарею, при внутривенном введении Ц флебиты. ¬нутримышечное и подкожное введение этакриновой кислоты недопустимо.

‘¬: таблетки по 50 мг; порошок в ампулах по 50 мг.

—редства, действующие в области дистальных извитых канальцев

(тиазиды и тиазидоподобные диуретики)

√идрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide, Dichlothiazide) ћƒ: ¬ дистальном канальце нефрона происходит абсорбци€ преимущественно солей, всасывание воды Ц ограничено. ќсновной механизм реабсорбции Ц работа Na+/Cl--котранспортера, который переносит ионы Na+ и Cl- в клетки канальца. «атем три иона Na+ вывод€тс€ в кровь в обмена на два иона  + при помощи Na+/K+-ј“‘азы. ¬ отличие от петли √енле дистальные канальцы лишены на своей апикальной (т.е. обращенной в сторону мочи) поверхности калиевых кааналов и поэтому здесь не происходит секреци€ ионов  + в мочу и не возникает электрохимический градиент дл€ абсорбции ионов Ca2+ и Mg2+.

—хема 4. ѕеренос ионов в дистальном канальце нефрона.ѕо€снени€ в тексте.

ќднако, дистальные канальцы имеют рецепторы к паратиреоидному гормону. ѕод вли€нием гормона в клетках канальца увеличиваетс€ синтез белков Ca2+-каналов (которые обеспечивают перенос ионов кальци€ из мочи внутрь клетки) и белка кальбидина Ц 2Na+/Ca2+-антипортера (который выводит ионы кальци€ в кровь в обмен на два иона натри€).

ѕри введении в организм тиазидные диуретики выдел€ютс€ в мочу клетками проксимального извитого канальца путем секреции (система секреции органических кислот). ƒалее с током мочи они поступают к месту своего действи€ в дистальный каналец и блокируют Na+/Cl--котранспортер. Ёто приводит к тому, что абсорбци€ ионов Na+ и Cl- прекращаетс€. ѕоскольку абсорбци€ ионов натри€ прекращаетс€ его концентраци€ внутри клеток канальца снижаетс€, это компенсаторно увеличивает синтез кальбидина и стимулирует работу 2Na+/Ca2+-антипортера в результате чего ионы кальци€ активно реабсорбируютс€ в кровь.

‘ : √идрохлоротиазид хорошо всасываетс€ из кишечника, биодоступность его составл€ет 65-75%. ѕрием пищи снижает абсорбцию лекарства, поэтому рекомендуют принимать гидрохлоротиазид натощак. ѕо своим фармакокинетикческим параметрам он весьма близок к каптоприлу и эналаприлу, поэтому достаточно часто выпускаетс€ в виде комбинированных лекарственных препаратов с этими веществами.

‘Ё:

1. ƒиуретический эффект. “иазидные диуретики увеличивают выведение ионов натри€ (до 5-10% от профильтровавшегос€ количества), хлоридов и уменьшают выделение ионов кальци€ из организма. ѕоскольку концентраци€ ионов натри€ в моче увеличиваетс€ часть из них в собирательных трубочках обмениваетс€ на ионы кали€ и протоны водорода, поэтому их секреци€ также возрастает. √идрохлоротиазид имеет свободную сульфаниламидную группу, поэтому он блокирует активность карбоангидразы и увеличивает экскрецию Ќ—ќ3-.

ѕо силе диуретического эффекта тиазиды значительно уступают петлевым диуретикам. Ёто св€зано с тем, что реабсорбци€ натри€ в дистальных канальцах значительно меньше, чем реабсорбци€ ионов натри€ в области петли √енле. ќднако, преимуществом тиазидов €вл€етс€ значительно более продолжительное действие. Ёффект гидрохлоротиазида после однократного применени€ сохран€етс€ в течение 10-12 часов и возникает уже через 1-2 часа после приема.

¬ отличие от петлевых диуретиков мочегонный эффект тиазидов практически не возрастает с увеличением дозы и про€вл€етс€ по типу Ђальтернативногої эффекта Ц если доза тиазидов превышает пороговую диуретический эффект возникает в максимальном про€влении. ¬ св€зи с такой особенностью развити€ эффекта тиазиды называют диуретиками Ђнизкого потолка действи€ї (в отличие от петлевых диуретиков, которые имеют Ђвысокий потолокї и величина диуреза при их приеме пропорциональна дозе).

ƒиуретический эффект тиазидов в отличие от петлевых диуретиков про€вл€етс€ только при нормальной функции почек. ≈сли она нарушена более чем на ⅔ (клубочкова€ фильтраци€ менее 30 мл/мин) Ц диуретический эффект не развиваетс€ вообще.  роме того, тиазиды ухудшают почечный кровоток и это также способствует ограничению их мочегонного эффекта.

2. √ипотензивный эффект. √идрохлоротиазид и другие тиазидные диуретики эффективно снижают јƒ. ќсобенно сильно гипотензивное действие тиазидов про€вл€етс€ у пожилых людей и лиц негроидной расы. Ћечебный эффект наступает через 2-4 недели регул€рного приема. ћеханизм гипотензивного эффекта до конца не €сен. ѕр€мым сосудорасшир€ющим действием тиазиды не обладают. ”становлено, что изначально падение јƒ может быть св€зано с уменьшением ќ÷  и содержани€ ионов натри€ в организме. ќднако, уже через 4-6 недель, несмотр€ на продолжающийс€ прием тиазидов, ќ÷  и содержание ионов натри€ возвращаетс€ к первоначальным показател€м, тогда как антигипертензивный эффект сохран€етс€ на прежнем уровне. ¬ св€зи с этим, полагают, что гипотензивный эффект тиазидов может быть св€зан с тем, что они нарушают поступление ионов натри€, хлоридов и воды в клетки эндотели€ и гладких мышц сосудов, уменьша€ тем самым плотность и чувствительность циторецепторов, реагирующих на вазоконстрикторные вещества.

3. ѕоскольку тиазидные диуретики стимулируют синтез кальбидина и абсорбцию —а2+ из мочи в кровь, возникает умеренна€ гиперкальциеми€, котора€ тормозит синтез и секрецию паратиреоидного гормона. ѕри недостаточном количестве паратиреоидного гормона реабсорбци€ ионов магни€ нарушаетс€. ѕоэтому при приеме тиазидных диуретиков снижаетс€ выведени€ кальци€ и несколько увеличиваетс€ выделение ионов магни€ с мочой.

ѕоказани€ дл€ применени€ и режимы дозировани€:

1. Ћечение хронической застойной сердечной недостаточности (’«—Ќ). √идрохлоротиазид уменьшает объем циркулирующей крови, способствует расширению сосудов, это приводит к уменьшению пред- и постнагрузки на миокард, облегчает работу сердца.

ќднако, несмотр€ на достижение разгрузки миокарда, использование диуретиков при ’«—Ќ нельз€ считать патогенетически обоснованным, т.к. они вызывают электролитные нарушени€, активируют ренин-ангиотензиновую систему, котора€ способствует прогрессированию заболевани€. ѕоэтому, в насто€щее врем€ сложилс€ р€д рекомендаций в отношении применени€ диуретиков у данной группы пациентов:

[ ƒиуретики показаны только тем пациентам с ’«—Ќ у которых имеютс€ клинически выраженные отеки и задержка жидкости;

[ ѕрием гидрохлоротиазида (и других диуретиков) следует проводить в минимально эффективной дозе (до 25 мг/сут), в исключительных случа€х допускаетс€ прием в дозе 50-75 мг/сут. Ёффективной считаетс€ доза котора€ обеспечивает положительный диурез (т.е. диурез при котором пациент выдел€ет жидкости больше чем потребл€ет) в +800-1000 мл/сут во врем€ начальной фазы лечени€ и +200 мл/сут во врем€ поддерживающей терапии.

[ ѕрием диуретиков следует сочетать с назначением солей кали€ или ингибиторов јѕ‘ (которые обладают калий-сберегающим действием).

2. Ћечение артериальной гипертензии. –анее к применению гидрохлоротиазида относились весьма сдержано, т.к. было показано, что его прием, вследствие снижени€ ќ÷  активирует ренин-ангиотензиновую систему и повышает уровень ангиотензина II и альдостерона в организме. ѕолагали, что высокие уровни этих гормонов не позвол€ют защитить органы-мишени пациента (главным образом миокард и сосуды) от гипертрофии. ќднако, как было показано в исследовании VACS, 1993-1997 гг, он не только уменьшал гипертрофию миокарда, но и превосходил по этой способности каптоприл (!). ѕри лечении артериальной гипертензии прием гидрохлоротиазида начинают с минимальной дозы 12,5 мг/сут, при отсутствии эффекта она может быть постепенно увеличена до 25-50 мг/сут.

√ипотензивный эффект тиазидов усиливаетс€ при ограничении потреблени€ соли, поэтому при их использовании рекомендуют соблюдать гипосолевую диету. „резмерное потребление соли может полностью нивелировать гипотензивный эффект тиазидов.

3. Ћечение несахарного диабета (недостаточной секреции јƒ√). ” пациентов с данной патологией тиазиды оказывают аномальное антидиуретическое действие (понижают диурез). ѕолагают, что это св€зано с повышением чувствительности V2-вазопрессиновых рецепторов нефрона к действию антидиуретического гормона.

4. Ћечение нефролитиаза (мочекаменной болезни). ѕри наличии оксалатных или фосфатных кальциевых камней (⅓ всех случаев мочекаменной болезни) назначение тиазидов приводит к снижению экскреции ионов кальци€ с мочой и замедл€ет скорость формировани€ мочевых конкрементов.

ЌЁ: ¬стречаютс€ у 30-50% пациентов, которые принимают тиазидные диуретики, серъезные нежелательные эффекты, которые требует отмены лекарств наблюдаютс€ лишь у ї3% лиц. ƒл€ тиазидных диуретиков характерны те же нежелательные эффекты, что и при приеме петлевых диуретиков (гипонатриеми€, гипомагниеми€, гиепрурикеми€, артериальна€ гипотензи€, гипохлоремический алкалоз).  роме того, они вызывают р€д дополнительных эффектов, специфичных только дл€ данной группы лекарственных средств:

Ј Ќарушение толерантности к глюкозе и повышение риска развити€ сахарного диабета в 2-4 раза. ƒанное осложнение может развитьс€ только при длительном (не менее 4 недель) применении тиазидов.

Ј √иперкальциеми€ с отложением солей кальци€ в стенках сосудов и м€гких ткан€х.

Ј √иперлипидеми€ Ц тиазиды на 5-15% повышают уровень общего холестерина и ЋѕЌѕ, снижают уровень холестерина Ћѕ¬ѕ. Ёти изменени€ наиболее выражены при использовании высоких доз тиазидов (более 25 мг/сут гидрохлоротиазида).

Ј –азвитие импотенции у мужчин (возникает у ї10% пациентов, которые получают тиазиды в высоких дозах). ѕредполагают, что в основе этого нежелательного эффекта лежит потер€ ионов Zn2+ с мочой.

Ј “олерантность к действию тиазидных диуретиков (вплоть до полной рефрактерности).  ак полагают она св€зана с несколькими процессами Ц гипонатриемией, гипоальбуминемией. ѕоэтому ее можно, в определенной мере, предотвратить или уменьшить путем назначени€ препаратов кали€ в дозе 1,5-3,0 г/сут по  +, внутривенным введением альбумина (200 мл). Ќазначение глюкокортикоидов в низких дозах (5-10 мг/сут преднизолона) также позвол€ет восстановить чувствительность к тиазидным диуретикам.

‘¬: таблетки по 25 и 100 мг, комбинированные лекарственные формы с каптоприлом, эналаприлом и др.

÷иклопентиазид (Cyclopenthiazide, Cyclomethiazide) явл€етс€ тиазидным диуретиком. ѕо сравнению с гидрохлоротиазидом приблизительно в 50 раз более активен, но менее эффективен и уступает ему по величине диуретического эффекта на 15-20%. ƒействие после однократного приема сохран€етс€ в течение 12-18 часов.

ѕримен€ют по тем же показани€м, что и гидрохлоротиазид в дозах 0,25-1,0 мг/сут в 1-2 приема.

‘¬: таблетки по 0,5 мг.

’лорталидон (Chlorthalidone, Oxodoline) явл€етс€ не тиазидным, а тиазидоподобным диуретиком. ќбладает теми же свойствами и эффектами, что и гидрохлоротиазид. »меет р€д отличительных особенностей:

Ј ѕозвол€ет добитьс€ в 2 раза более мощного диуретического эффекта по сравнению с гидрохлоротиазидом.

Ј явл€етс€ достаточно сильным ингибитором карбоангидразы, интенсивно выводит бикарбонат-ионы.

Ј ƒиуретик сверхдлительного действи€, эффект после однократного применени€ сохран€етс€ 24-72 часа.

ѕримен€етс€, главным образом, дл€ лечени€ артериальной гипертензии в дозе 25-30 мг/сут в 1 прием.

‘¬: таблетки по 25, 50 и 100 мг.

»ндапамид (Indapamide, Arifon) ќтноситс€ к тиазидоподобным диуретикам второго поколени€. ќбладает р€дом уникальных отличительных особенностей.

ћƒ: ƒиуретическое действие индапамида про€вл€етс€ только в высоких дозах, которые в клинической практике не используютс€. ѕодобно петлевым диуретикам у индапамида мочегонный эффект не зависит от функции почек.

»ндапамид обладает уникальным механизмом гипотензивного действи€. ѕоказано, что он в отличие от других тиазидов оказывает пр€мое сосудорасшир€ющее действие. ѕолагают, это св€зано с тем, что высоколипофильные молекулы индапамида избирательно накапливаютс€ в стенке сосудов и вызывают в ней р€д изменений:

Ј ”силивает синтез в эндотелии PgE2 и PgI2, которые обладают выраженными вазодил€тирующими свойствами.

Ј Ѕлокирует —а2+-каналы гладких мышц и нарушает поступление в клетку ионов кальци€, необходимое дл€ сокращени€ гладких мышц сосудов.

Ј јктивирует  +-каналы клетки и вызывает утечку  + из гладкомышечных клеток сосудов. ¬ итоге, их мембранный потенциал понижаетс€, возникает гиперпол€ризаци€, сопровождающа€с€ падением возбудимости клетки и ее реакции на сосудосуживающие стимулы.

‘Ё: ѕолагают, что слабое диуретическое действие индапамида св€зано с особенност€ми его метаболизма. ѕосле абсорбции в кровь он быстро депонируетс€ в стенке сосудов, а не депонированна€ часть подвергаетс€ интенсивному метаболизму и в мочу индапамид выдел€етс€ уже в виде малоактивных метаболитов, которые почти не оказывают диуретического эффекта.

јнтигипертензивный эффект индапамида развиваетс€ постепенно, только через несколько недель лечени€ и полностью про€вл€етс€ лишь к 14-16 недели лечени€. ќсобенностью индапамида €вл€етс€ равномерность гипотензивного эффекта в течение всего периода действи€: отношение остаточного гипотензивного эффекта (ќЁ) в конце действи€ к наибольшему эффекту (ЌЁ) во врем€ пика действи€ составл€ет дл€ индапамида 60-70% (по данным ¬ќ« указанное отношение ќЁ/ЌЁ дл€ современных гипотензивных средств должно быть не менее 50%).

Ѕыло установлено, что индапамид обладает нефропротективным действием. ѕри его применении в течение 2 лет функци€ почек увеличивалась на 28% (тогда, как на фоне приема гидрохлоротиазида она снижалась на 17%). »ндапамид уменьшает выраженность альбуминурии (по эффективности этого действи€ он сопоставим с каптоприлом).

ѕоказани€ дл€ применени€ и режим дозировани€. »ндапамид примен€ют дл€ лечени€ артериальной гипертензии. Ќачальна€ доза индапамида составл€ет 1,25 мг/сут в 1 прием. „ерез 4 недели при необходимости дозу увеличивают до 2,5 мг/сут в 1 прием. ћаксимально допустима€ доза 5 мг/сут (дл€ таблеток ретард 1,5 мг/сут).

ЌЁ: ¬ отличие от других тиазидных диуретиков не оказывает негативного вли€ни€ на обмен холестерина и углеводов. Ќежелательные эффекты возникают только у 10% пациентов и лишь в 1,3% случаев требуют отмены препарата. √ипокалиеми€ и гиперурикеми€ возникают только в случае применени€ индапамида в дозах превышающих 2,5 мг/сут.

‘¬: капсулы и таблетки по 2,5 мг, таблетки ретард по 1,5 мг.

“аблица 2. —равнительна€ характеристика тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

ƒиуретик ќтносительна€ Ёффективность ”гнетение карбоангидразы —уточна€ доза, мг ƒлительность действи€, часы
√идрохлоротиазид ÷иклопентиазид 1,8 1,5 Ê Ê/ђ 25-100 0,5-1,5 8-12
’лорталидон »ндапамид 2,0 1,0 ÊÊÊ ђ 50-100 2,5-5,0 24-36

—редства, действующие в области собирательных трубочек

—хема 5. ѕеренос ионов в собирательных трубочках нефрона.ѕо€снени€ в тексте.

–ассмотрим процессы образовани€ мочи в этом сегменте нефрона. —обирательные трубочки содержат главные и вставочные клетки, они обеспечивают окончательное концентрирование ионов натри€ в моче. ¬ главных клетках не имеетс€ котранспортеров. «десь располагаютс€ отдельные ионные каналы. ѕод вли€нием минералокортикоидных гормонов, которые активируют специфические рецепторы (MR) в клетках увеличиваетс€ синтез белка пермеазы, который формирует b-субъединицы Na+-каналов. ѕо этим каналам ионы натри€ поступают из мочи в клетку, а затем удал€ютс€ в кровь при помощи Na+/K+-ј“‘азы в обмен на ионы кали€. ѕоскольку транспорт натри€ не сопр€жен с другими ионами он приводит к перемещению положительного зар€да в клетку и наружна€ цитоплазматическа€ мембрана приобретает более отрицательный зар€д, чем внутренн€€, обращенна€ в сторону кровеносного сосуда. Ётот зар€д создает услови€ дл€ выхода ионов  + из клетки по электрохимическому градиенту. —ледовательно, чем больше концентраци€ ионов натри€ в моче, котора€ поступает в этот сегмент канальца (например, при использовании петлевых и тиазидных диуретиков, которые нарушают реабсорбцию натри€ в вышележащих отделах), тем больше его абсорбци€ в этом сегменте и тем выше секреци€ ионов кали€ в мочу собирательной трубочки.

¬озникающий отрицательный зар€д при переносе ионов натри€ способствует также пассивной диффузии хлорид-ионов по электрохимическому градиенту через межклеточные соединени€ и секреции протонов водорода Ќ+-ј“‘азой вставочных клеток.

ƒанный сегмент нефрона способен также проводить активную реабсорбцию воды. ѕод вли€нием јƒ√ активируютс€ V2-рецепторы главных клеток собирательных трубочек и повышаетс€ синтез и встраивание в мембрану белков водных каналов Ц аквапоринов.

—пиронолактон (Spironolactone, Verospirone) ћƒ: ¬ насто€щее врем€ установлено, что фармакологические эффекты спиронолактона лишь на 30% обусловлены самим спиронолактоном. ќсновной вклад в реализацию его фармакологической активности вносит активный метаболит Ц канреонат (½-⅔ фармакологического эффекта), который образуетс€ в печени параллельно с инактивацией спиронолактона.

Ј —пиронолактон проникает внутрь клетки и св€зываетс€ с минералокортикоидными рецепторами (MR), при этом он не позвол€ет эндогенным минералокортикоидам (альдостерону) активировать эти рецепторы. —ам комплекс Ђспиронолактон-рецепторї €вл€етс€ неактивным, поэтому в клетках канальцев прекращаетс€ синтез пермеазы и активаци€ тех молекул пермеазы, которые были синтезированы ранее, снижаетс€ активность Na+/K+-ј“‘азы. ¬се это приводит к прекращению абсорбции натри€ из мочи.

ѕоскольку натрий не реабсорбируетс€, уменьшаетс€ величина избыточного отрицательного потенциала на внешней поверхности клетки и устран€етс€ движуща€ сила дл€ секреции ионов кали€ в мочу.

Ј —пиронолактон св€зываетс€ с активным центром 11b- и 21b-гидроксилаз, альдостерон-синтазы (ферменты, которые обеспечивают последовательные стадии синтеза альдостерона). ¬ результате активность этих ферментов блокируетс€. ¬ организме снижаетс€ концентраци€ минералокортикоидов и их вли€ние на клетки собирательных трубочек уменьшаетс€. Ёто также способствует снижению абсорбции натри€ и секреции кали€.

Ј —пиронолактон блокирует активность фермента 5a-редуктазы, который необходим дл€ образовани€ активных a-метаболитов альдостерона в клетках канальца. ѕоэтому, на фоне приема спиронолактона в клетке образуютс€ малоактивные b-метаболиты альдостерона.

‘ : —пиронолактон хорошо всасываетс€ из ∆ “ (ї90%), однако, в печени он подвергаетс€ пресистемному метаболизму в ходе которого от 30 до 70% лекарства полностью инактивируетс€. ¬ св€зи с этим спиронолактон рекомендуют примен€ть после еды, чтобы замедлить его инактивацию. —пиронолактон подвергаетс€ энтерогепатической циркул€ции: часть лекарства попавшего в гепатоциты выводитс€ с желчью в кишечник, где вновь всасываетс€ и поступает с кровью в печень. Ёлиминаци€ спиронолактона осуществл€етс€ печенью и почками примерно поровну, но активный метаболит канреонат выводитс€ преимущественно почками.

‘Ё:

1. ƒиуретический эффект. ƒиуретическое действие спиронолактона весьма скромное. Ёто св€зано с тем, что вклад собирательных трубочек в реабсорбцию ионов натри€ невелик. ѕод вли€нием спиронолактона увеличиваетс€ экскреци€ в мочу ионов натри€ (ї1-3% профильтровавшегос€ Na+), хлорид-ионов и снижаетс€ выведение ионов  +, Mg2+ и протонов водорода. Ќа экскрецию Ca2+ спиронолактон практические не вли€ет.

Ёффект спиронолактона развиваетс€ постепенно, в течение 2-5 суток. Ёто объ€сн€етс€ тес, что в клетках сохран€етс€ активность ранее синтезированных пермеаз и только истощение их резервов позволит про€витьс€ эффекту спиронолактона. ѕосле прекращени€ приема спиронолактона действие лекарства сохран€етс€ в течение 2-3 дней.

—ледует отметить, что диуретический эффект спиронолактона про€вл€етс€ только в присутствии альдостерона (за счет конкурентного блокировани€ минералокортикоидных рецепторов). ≈сли уровень альдостерона низок, то в собирательных трубочках активность пермеазы будет снижена изначально и воздействие спиронолактона на нее про€витьс€ не может.

2. јнтигипертензивное действие. ѕро€вл€етс€ только при введении спиронолактона в высоких дозах (более 100 мг/сут). ќднако, в таких дозах он часто вызывает развитие нежелательных эффектов.

3. јнтиандрогенное действие. —пиронолактон ослабл€ет вли€ние андрогенов на организм человека. ѕолагают, что это св€зано с несколькими причинами:

Ј —пиронолактон св€зываетс€ с активным центром 17a-редуктазы (фермента, который обеспечивает начальные этапы синтеза андрогенов) и блокирует его активность.

Ј —пиронолактон конкурирует с тестостероном за св€зывание с андрогенными рецепторами и вытесн€ет его из активного центра рецептора. ѕри этом рецептор остаетс€ неактивным.

ѕоказани€ к применению и режимы дозировани€:

1. Ћечение первичного гиперальдостеронизма (синдрома  она Ц гормонпродуцирующей опухоли коры надпочечников, котора€ выдел€ет много минералокортикоидов) и вторичного гиперальдостеронизма (при хронической сердечной недостаточности, когда наблюдаетс€ увеличение секреции альдостерона; при циррозе печени, когда наблюдаетс€ нарушение инактивации альдостерона). —пиронолактон примен€ют по 100-200 мг/сут (при необходимости до 400 мг/сут) в 1-2 приема.

2. Ќазначение совместно с  +-вывод€щими диуретиками (петлевыми и тиазидными) дл€ профилактики развити€ гипокалиемии. —пиронолактон назначают в дозе 25-50 мг/сут 1 раз в день.

3. Ћечение андрогензависимых форм acne, вирилизации у женщин. »спользуют небольшие дозы Ц 25-75 мг/сут.

ЌЁ:

Ј √иперкалиеми€ и гиперкалиемический ацидоз. Ќаруша€ экскрецию  + спиронолактон увеличивает его концентрацию в крови. ѕри этом избыток ионов кали€ поступает в клетку в обмен на протоны водорода, которые вызывают закисление среды.

Ј √инекомасти€ и импотенци€ у мужчин в св€зи с блокадой андрогеновых рецепторов; у женщин возможно нарушение менструального цикла. ƒанна€ группа нежелательных эффектов возникает у 7% пациентов.

Ј »зменени€ со стороны ÷Ќ—: головна€ боль, сонливость, тремор, атакси€.

Ј  райне редко спиронолактон может вызвать необратимое изменение тембра голоса и его Ђохриплостьї, однако, возможность этого эффекта следует учитывать у пациентов, чь€ професси€ св€зана с вокальными данными (дикторы, певцы, лекторы и др.).

Ј ќписаны случаи рака молочной железы при лечении высокими дозами спиронолактона более 2 лет.

Ј —ледует помнить, что эффект спиронолактона полностью устран€етс€ при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, поэтому при лечении спиронолактоном недопустимо назначать пациенту нестероидные противовоспалительные средства из группы салицилатов.

‘¬: таблетки по 25, 50 и 100 мг; капсулы по 50 и 100 мг.

“риамтерен (Triamterene, Pterofen) явл€етс€ производным птеридина Ц аналога ксантопротеина (пигмента крыльев бабочек).

ћƒ: подвергаетс€ секреции в мочу клетками проксимальных извитых канальцев и далее с током мочи поступает в собирательные трубочки, где блокирует поры белков пермеаз, котрые формируют натриевые каналы. ѕрекращаетс€ абсорбци€ ионов наири€ и нейтрализуетс€ избыточный отрицательный зар€д мембраны клетки. ¬ итоге, не возникает условий дл€ секреции ионов кали€ и протонов водорода в мочу и выведение этих ионов понижаетс€.

‘ : ѕосле перорального применени€ всасываетс€ на 50-70% при этом 90% поступившего в организм вещества подвергаетс€ пресистемной элиминации в печени с образованием активного метаболита 4-гидрокси-триамтерена.

‘Ё: ќказывает диуретическое действие через 2-4 часа после приема. Ёффект сохран€етс€ на прот€жении 7-9 часов. ƒиуретический эффект триамтерена не зависит от наличи€ в организме альдостерона (в отличие от эффекта спиронолактона).

јнтигипертензивного действи€ триамтерен практически не оказывает.

ѕоказани€:

Ј Ћечение и профилактика гипокалиемии при приеме петлевых и тиазидных диуретиков.

Ј Ћечение отравлени€ сол€ми Li+. ѕоказано, что ионы Li+ реабсорбируютс€ в кровь из мочи при участии пермеазы Na+-каналов. “риамтерен блокирует эти каналы, реабсорбци€ лити€ прекращаетс€ и он выводитс€ из организма с мочой.

Ј —индром Ћиддл€ или псевдогиперальдостеронизм. Ёто генетический дефект, при котором имеетс€ мутаци€ гена, кодирующего синтез белков Na+-каналов. ¬ результате у таких пациентов каналы пребывают в гиперактивном состо€нии даже при низком уровне альдостерона. –езко повышаетс€ реабсорбци€ натри€ и артериальной давление, тер€етс€ калий и возникает гипокалиеми€. Ћечение спиронолактоном у таких пациентов неэффективно.

–ежим дозировани€: ѕримен€ют внутрь по 100-300 мг/сут в 1-2 приема.

ЌЁ:

1. √иперкалиеми€ Ц чаще возникает у лиц со сниженной функцией почек.

2. “риамтерен близок по строению к фолиевой кислоте и может конкурировать с ней за активный центр фермента дигидрофолатредуктазы. ¬ результате в организме нарушаетс€ синтез дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, возникают симптомы дефицита фолатов (макроцитарна€ гиперхромна€ анеми€).

3. “риамтерен выпадает в моче в виде коричнево-зеленых кристаллов и может провоцировать мочекаменную болезнь.

‘¬: капсулы по 50 мг; комбинированные препараты Triampur compositum (содержит 12,5 мг гидрохлоротиазида и 25 мг триамтерена).

јнтагонисты антидиуретического гормона.   антагонистам јƒ√ относ€т соли лити€ (лити€ карбонат) и производное антибиотика тетрациклина Ц демеклоциклин.

ћƒ: ƒо конца механизм действи€ этих средств не изучен. ѕолагают, что они нарушают процесс образовани€ цјћ‘ в клетках собирательных трубочек, поэтому сигнал с V2-рецепторов вазопрессина не передаетс€ на цјћ‘-зависимые протеинкиназы и встраивани€ аквапоринов в мембрану клетки не происходит. ¬ итоге, под вли€нием данных средств не происходит формировани€ водных каналов.

‘Ё: ƒанные средства нарушают реабсорбцию воды, блокиру€ действие јƒ√.

ѕоказани€ к применению: Ћечение заболеваний, сопровождающихс€ неадекватной секрецией јƒ√ (гормон-секретирующие опухоли гипоталамо-гипофизарной зоны и др). ƒемеклоциклин примен€ют в дозах 600-1200 мг/сут, соли лити€ Ц по 300-600 мг/сут.

ЌЁ:

Ј Ќефрогенный несахарный диабет Ц прекращаетс€ действие јƒ√ на почки, возникает картина несахарного диабета (жажда, выделение большого количества гипотоничной мочи), но уровень вазопрессина в организме нормальный или повышенный.

Ј ƒанные средства провоцируют нарушение функции почек и могут привести к развитию хронической почечной недостаточности.

Ј ƒл€ приема препаратов солей лити€ характерно также возникновение тремора, гипотиреоза, лейкоцитоза.

‘¬: Demeclocycline таблетки и капсулы по 150 и 300 мг;

Lithii carbonas капсулы по 300 и 600 мг.

—редства, действующие на всем прот€жении нефрона (осмотические диуретики)

ћаннитол (Mannitol, Mannit) Ёто шестиатомный спирт с Mr=182 ƒа, который фармакологически инертен и может вводитьс€ в достаточно больших количествах.

ћƒ: ћаннитол не метаболизируетс€ в организме и свободно фильтруетс€ в почеченых клубочках в мочу. ѕоскольку маннитол не подвергаетс€ реабсорбции и €вл€етс€ осмотически активным веществом, он резко повышает осмотическое давление мочи.  ак только осмотическое давление превысит давление в окружающих ткан€х Ц исчезает осмотический градиент, по которому воды реабсорбируетс€ в проксимальных отделах нефрона и петеле √енле. “аким образом, под вли€нием маннитола прекращаетс€ реабсорбци€ воды и объем мочи увеличиваетс€.

Ќарушение реабсорбции воды в проксимальных отделах нефрона приводит к тому, что в восход€щий сегмент петли √енле и дистальные канальцы моча поступает уже в разбавленном, гипотоничном виде, име€ низкую концентрацию ионов натри€ и хлоридов. Ёто вторично приводит к исчезновению ионного градиента и нарушению реабсорбции солей.

‘Ё:

1. ƒиуретический эффект. ћаннитол €вл€етс€ диуретиком средней силы. ќн увеличивает экскрецию натри€ (до 5-8% от профильтровавшегос€ количества), незначительно повышает экскрецию ионов K+, Ca2+, Mg2+, H+, Cl-, HCO3-. ѕосле внутривенного введени€ эффект развиваетс€ через 15-20 мин и сохран€етс€ в течение 4-5 часов.

2. ƒегидратирующий эффект. —разу после введени€ маннитола в вену осмотическое давление крови резко повышаетс€. Ёто приводит к тому, что избыток воды выходит по осмотическому градиенту из клеток и тканей в кровеносное русло и ткани Ђобезвоживаютс€ї. ¬ св€зи с выходом жидкости в сосуды ќ÷  вначале возрастает, но затем, по мере того, как маннитол поступает в почки и развиваетс€ его мочегонный эффект, он возвращаетс€ к норме.

3. ћаннитол улучшает почечный кровоток. ѕолагают, что это св€зано с его стимулирующим вли€нием на синтез PgE2 и PgI2 в почках.

4. ¬ли€ние на ∆ “. ѕри введении внутрь маннитол не всасываетс€ и повышает осмотическое давление в просвете ∆ “. Ёто приводит к увеличению секреции воды в кишечник и развитию диареи. ”величиваетс€ секреци€ воды в желчных пут€х, что приводит к разжижению желчи и улучшению ее отделени€ в двенадцатиперстную кишку (гидрохолеретический или желчегонный эффект).

ѕоказани€ дл€ применени€ и режим дозировани€:

Ј ƒл€ поддержани€ клубочковой фильтрации и образовани€ мочи при угрозе развити€ острой почечной недостаточности (шок, кардиохирургические вмешательства, внутрисосудистый гемолиз, синдром длительного сдавлени€, ожоги). ћаннитол ввод€т в дозе 500-1000 мл/сут. —ледует помнить, что маннитол примен€ют только при угрозе развити€ почечной недостаточности. ≈сли она уже возникла Ц почки не способны формировать мочу даже после осмотической нагрузки. ѕоэтому, в таких случа€х маннитол категорически противопоказан Ц он будет повышать ќ÷  и способствовать развитию острой сердечной недостаточности.

Ј Ћечение острого приступа глаукомы или подготовка пациентов с глаукомой к оперативному лечению. ѕовыша€ осмотическое давление крови маннитол будет способствовать оттоку внутриглазной жидкости. ¬вод€т в дозе 1,0-1,5 г/кг веса в течение 1 часа.

Ј Ћечение отека мозга (за исключением отека, обусловленного повреждением гемато-энцефалического барьера или внутричерепным кровотечением). ћаннитол ввод€т в тех же дозах, что и при глаукоме. Ёто вызывает снижение уровн€ внутричерепного давлени€ на 60-80%. Ёффект развиваетс€ через 60-90 мин после внутривенного введени€.

Ј ѕроведение тюбажа у пациентов с дискинези€ми желчевывод€щих путей.

ЌЁ:

1. ƒегидратаци€ организма, сопровождающа€с€ жаждой, снижением артериального давлени€, сгущением крови, возрастанием риска тромбозов, галлюцинаци€ми.

2. ѕовышение осмотического давлени€ крови после введени€ маннитола приводит к рикошетному повышению секреции вазопрессина (јƒ√).

3. √ипернатриеми€. ѕоскольку маннитол увеличивает выведение воды в большей степени, чем солей, он может приводить к резкому повышению концентрации ионов натри€ в плазме крови, что сопровождаетс€ головной болью, тошнотой, рвотой.

4. –анее маннитол широко примен€лс€ как Ђдегидратирующееї средство при отеке легкого. —читалось, что он позвол€ет удалить транссудат, который выдел€етс€ из сосудов в ткань легких и вызывает отек. ¬ насто€щее врем€ маннитол категорически не рекомендуетс€ использовать дл€ неотложной помощи при отеке легкого. Ёто св€зано с тем, что отек легких обусловлен, как правило, нарушением сократительной функции левого желудкочка (острой левожелудочковой недостаточностью). ѕри введении маннитола отек легкого снижаетс€, но это обусловлено переходом жидкости из ткани легких в сосуды и сопровождаетс€ возрастанием ќ÷ . ”величение ќ÷  создает дополнительную нагрузку на миокард левого желудочка (функци€ которого уже нарушена), поэтому вскоре после периода мнимого улучшени€ наступает ухудшение с повторным выходом жидкости в ткани легких.

‘¬: раствор 10 и 20% во флаконах по 100, 350 и 500 мл.

Ќиже представлена таблица, в которой дана сравнительна€ характеристика основных представителей каждого из рассмотренных типов диуретиков.

“аблица 2. —равнительна€ характеристика диуретиков по вли€нию на выведение ионов.

ƒ»”–≈“»  Na+ K+ Ca2+ Mg2+ H+ Cl- HCO3- H2PO4- ураты
ацетазоламид ““ “” “““ ““
маннитол ““ ““ ? ?
фуросемид “““ “““ “““ “““ ““
гидрохлоротиазид ““ “”
триамтерен “”
спиронолактон “” ?

 

 


Ћ≈ ј–—“¬≈ЌЌџ≈ —–≈ƒ—“¬ј, ¬Ћ»яёў»≈ Ќј —»—“≈ћ”  –ќ¬».

 огда € спал в саду,

 ак то обычно делал пополудни,

ћой мирный час твой д€д€ подстерег

— прокл€тым соком белены в сосудце

» тихо мне в преддвери€ ушей

¬лил прокажающий настой, чье свойство

“ак глубоко враждебно нашей крови,

„то, быстрый, словно ртуть, он проникает

¬ природные врата и ходы тела

» свертывает круто и внезапно,

 ак если кислым капнуть в молоко,

∆ивую кровьЕ

¬. Ўекспир √амлет, акт I, сцена 5.

—редства, вли€ющие на систему гемостаза.

√емостаз Ц способность крови циркулировать по сосудистому руслу, остава€сь в жидком состо€нии и образовывать плотные сгустки (тромбы) при нарушении его целостности. ¬ более узком смысле Ц гемостаз это способность крови переходить из жидкого состо€ни€ в состо€ние сгустка (тромба). √емостаз обеспечивает тонко сбалансированный ансамбль р€да взаимосв€занных компонентов. ¬ гемостазе выдел€ют:

  1. —осудисто-тромбоцитарное звено (первичный гемостаз), которое образует:
    1. Ёндотелий сосудов;
    2. “ромбоциты циркулирующей крови, которые, подверга€сь агрегации-дезаг≠регации, способны образовывать тромбоцитарные сгустки.
  2. ѕлазмено-коагул€ционное звено (вторичный гемостаз), которое включает:
    1. —вертывающую систему крови;
    2. ѕротивосвертывающую систему крови;
    3. ‘ибринолитическую систему.

—–≈ƒ—“¬ј, ¬Ћ»яёў»≈ Ќј —ќ—”ƒ»—“ќ-“–ќћЅќ÷»“ј–Ќќ≈ «¬≈Ќќ √≈ћќ—“ј«ј.

‘изиологи€ сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. —осудисто-тромбоцитарное звено гемостаза представлено эндотелием иЕ ‘орменные элементы поддерживаютс€ в дезагрегированном состо€нии во многом благодар€ активности эндотели€. Ёндотелий ЦЕ

јЌ“»ј√–≈√јЌ“Ќџ≈ —–≈ƒ—“¬ј

ѕоказани€ и критерии оценки при проведении антиагрегантной терапии.

1. — профилактической и лечебной целью при стабильной и нестабильной форме стенокардии, инфаркте миокарда; 2. ƒл€ профилактики тромбоэмболических осложнений у лиц с протезами сосудов иЕ 3. ƒл€ профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с посто€нной формой мерцательной аритмии, поскольку приЕ

ѕ–ќј√–≈√јЌ“Ќџ≈ —–≈ƒ—“¬ј

јдроксон (Adroxonum, Chromadren)Ц метаболит адреналина, лишенный способности взаимодействовать с адренорецепторами. ћƒ: ѕолагают, что адроксонЕ Ј —тимулируетс€ актин-протеаза Ц фермент, который освобождает актин изЕ Ј ¬озрастает активность фосфолипазы ј2 и запускаетс€ ÷ќ√-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты сЕ

–  онец работы –

»спользуемые теги: Ћекарственные, средства, активностью, гормонов, гипофиза, гипоталамуса0.096

≈сли ¬ам нужно дополнительный материал на эту тему, или ¬ы не нашли то, что искали, рекомендуем воспользоватьс€ поиском по нашей базе работ: Ћ≈ ј–—“¬≈ЌЌџ≈ —–≈ƒ—“¬ј — ј “»¬Ќќ—“№ё √ќ–ћќЌќ¬ √»ѕќ‘»«ј » √»ѕќ“јЋјћ”—ј

„то будем делать с полученным материалом:

≈сли этот материал оказалс€ полезным дл€ ¬ас, ¬ы можете сохранить его на свою страничку в социальных сет€х:

≈ще рефераты, курсовые, дипломные работы на эту тему:

ѕон€тие биологической активности. Ћекарственные вещества.  лассификаци€. —овременные требовани€ к лекарственным веществам
Ѕј¬ это вещества попадание которых вызывает отклик в организме... Ћекарственное средство вещества природного или синтетического происхождени€ либо смесь веществ используема€ дл€...

 онтроль качества лекарственных средств на фармацевтическом предпри€тии
 онтроль качества и безопасности лекарственных средств, поступающих на рынок ”краины, становитс€ одной из основных забот государства. ѕерва€ пресс-конференци€ по вопросам качества и безопасности лекарств была… ”краина имеет высокий потенциал дл€ собственного производства лекарственных средств, есть мощные предпри€ти€,…

¬заимодействие лекарственных средств
ќб этом следует помнить.–езультат физического или химического взаимодействи€ сочетаемых лекарств может существенно исказить ожидаемый лечебный… ќднако дл€ интракорпорального взаимодействи€ намного более значимы… Ётот последний вариант и €вл€етс€ истинной целью комбинированного применени€ лекарств. ≈сли терапевтическа€ ценность…

јнализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих алкалоиды производные пурина(кофеин, кофеин-бензоат натри€, теофиллин, теобромин, эуфиллин, дипрофиллин и др.)
–едко кто из нас утром не выпивает чашку ча€ или кофе. ѕосле выпитой чашки ча€ или кофе Ц поднимаетс€ настроение, происходит прилив жизненных сил. … ¬ медицине препараты кофеина примен€ютс€ при отравлени€х наркотиками и другими… ¬ будущем на основе кофеина, возможно, будет создание новых радиопротекторных средств. “еобромин и теофиллин…

Ђќсновные средства предпри€тий в –‘. Ѕухгалтерский учет поступлени€, выбыти€ и износа основых средствї
¬ частности, функции формировани€ информации о де€тельности хоз€йствующих субъектов, полезной дл€ прин€ти€ экономических решений заинтересованными… Ёто св€зано прежде всего с желанием крупных и средних организаций выйти на… ‘ормирование финансовой отчетности в соответствии с принципами ћ—‘ќ реализуетс€ в –оссийской ‘едерации либо методом…

ћаркетинговый анализ ассортимента лекарственных средств в педиатрии
ќтчетливо про€вились такие характеристики патологии детского возраста, которые определ€ютс€ особенност€ми экономического спада и кризиса в… ќсновные цели дипломной работы: - изучить и теоретически обобщить данные… јналогичные тенденции отмечаютс€ и в состо€нии здоровь€ детей в возрасте до 1 года. –астет заболеваемость рахитом,…

‘армакодинамика и фармакокинетика лекарственных средств
 роме того, знание механизма действи€ необходимо также дл€ правильного комбинировани€ лекарств и предвидени€ возможного возникновени€ нежелательных… Ћекарственное средство в руках знающего врача приносит огромную пользу… Ќередко перед врачом стоит сложна€ задача выбрать из большого арсенала лекарственных средств не только самое…

ѕарентеральное введение лекарственных средств
ѕосле изучени€ темы студент должен... «нать... об€занности процедурной медсестры е личную гигиену права процедурной медсестры...

‘альсификаци€ лекарственных средств
¬первые на проблему фальсификации лекарственных средств медицинское сообщество в лице ¬семирной организации здравоохранени€ обратило внимание в 1987… ѕроблема фальсификации лекарственных средств актуальна сегодн€ во всем мире. … ѕо информации ¬ќ«, фальсифицированные лекарства были найдены не менее, чем в 28 странах. »з 951 случа€ 25…

ћ≈“ќƒ»„≈— »≈ –≈ ќћ≈Ќƒј÷»» ƒЋя «јЌя“»… “ема:‘армакокинетика лекарственных средств
ћ≈“ќƒ»„≈— »≈ –≈ ќћ≈Ќƒј÷»» ƒЋя «јЌя“»…... “ема ‘армакокинетика лекарственных средств...

0.086
’отите получать на электронную почту самые свежие новости?
Education Insider Sample
ѕодпишитесь на Ќашу рассылку
Ќаша политика приватности обеспечивает 100% безопасность и анонимность ¬аших E-Mail
–еклама
—оответствующий теме материал
  • ѕохожее
  • ѕо категори€м
  • ѕо работам
  • «ащита исключительных прав на лекарственные средства ѕатентным законом –оссийской ‘едерации. ак и любой товар, лекарственные средства имеют свои наименовани€ словесные обозначени€, которые могут… ƒействующее законодательство имеет р€д недостатков, что в конечном итоге… ѕри этом в качестве лица, имеющего право подать за€вление о регистрации лекарственного средства за€витель, может…
  • ¬заимодействие и несовместимость лекарственных средств ¬ таком распространении лекарственных препаратов есть как положительные, так и отрицательные стороны.¬ наше врем€ в св€зи с открытием множества… Ёто влечет за собой крайне отрицательные последстви€ и даже летальные… Ёто диктуетс€ симптоматическим действием большинства известных лекарственных средств.ѕредставление о симптоматическом…
  • —оматотропный гормон гипофиза ќтноситс€ к пептидным гормонам.Ётот регул€торный белок, имеющий молекул€рную массу около 22000 дальтон, выполн€ет в организме важную функцию… √ормон видеоспецифичен и €вл€етс€ единственным средством лечени€ детей,… ѕомимо печени, соматомедины синтезируютс€ в других клетках и ткан€х, в частности в хр€щевой ткани, где они могут…
  • ѕ–ќѕ»—» ќ—Ќќ¬Ќџ’ Ћ≈ ј–—“¬≈ЌЌџ’ —–≈ƒ—“¬, ѕ–»ћ≈Ќя≈ћџ’ ¬ ќ‘“јЋ№ћќЋќ√»» Ќа сайте allrefs.net читайте:  ј‘≈ƒ–ј ќ‘“јЋ№ћќЋќ√»» є1...
  • јƒ–≈ЌЁ–√»„≈— »≈ Ћ≈ ј–—“¬≈ЌЌџ≈ —–≈ƒ—“¬ј ¬ них главное значение - симпатическа€ Ќ—. => ‘ункции внутренних органов эффективнее лечить холинэргическими средствами, а тонус сосудов -… ¬ процесс транспота везикул принимают участ ие ио ны магни€. ћедиаторы могут… ѕосле выхода медиатора в синаптическую щель его излишки могут разрушатьс€ катехолортометилтрансферазой (сокращенно -…