Аналоги паратиреоидного гормона.

Паратиреоидин (Parathyreoidinum, Parathormon). Гормональный препарат, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Содержит паратгормон.

Паратиреоидный гормон (паратгормон) – одноцепочечный полипептид из 84 аминокислот. Вырабатывается в паращитовидной железе в виде препропаратгормона. В процессе упакови в везикулы от него отщепляется вначале сигнальный пептид из 25 аминокислот, а затем, от получившегося прогормона отсоединяется гептапептид, освобождая паратгормон. Биологическая активность паратгормона обусловлена его N-концевым участком 1-34 аминокислот. Удаление даже первых 2 аминокислот с N-конца молекулы приводит к потере большей части активности гормона.

Регулирует секрецию гормона кальциевый рецептор, который расположен на поверхности клеток паращитовидных желез. При нормальном содержании кальция в плазме крови рецептор активируется ионами кальция и через G_i-белок понижает активность аденилатциклазы. Если концентрация ионов кальция в плазме понижается, то рецептор перестает активироваться и торможения аденилатциклазы не происходит. В итоге, в клетке повышается активность аденилатциклазы и уровень цАМФ, который активирует зависимые от него протеинкиназы. Каталитические субъединицы протеинкиназ стимулируют секрецию уже предобразованного паратгормона из внутриклеточных депо, а рецепторная субъединица протеинкиназы совместно с цАМФ поступает в ядро клетки, где активирует экспрессию генов, отвечающих за синтез паратгормона.

Помимо кальциевого рецептора на поверхности и в цитоплазме клеток паращитовидных желез лежат и другие рецепторы, влияющие на синтез и секрецию гормона: b₂-адренорецепторы и глюкокортикоидные рецепторы усиливают секрецию этого гормона, рецепторы кальцитриола (активной формы витамина D) – тормозят синтез паратгормона.

МД: паратгормон связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней, которые через G_s-белки передают сигнал на аденилатциклазу, повышая ее активность. В итоге, в цитоплазме клетки увеличивается уровень цАМФ, который стимулирует зависимые от него протеинкиназы и активирует тем самым ряд ферментов цитоплазмы клетки и транскрипцию генов ее ядра. Клетками-мишенями для паратгормона являются клетки костной ткани и почек.

Костная ткань. Рецепторы к паратгормону располагаются на поверхности остеобластов. Активация этих рецепторов вызывает:

· Снижение синтеза остеобластами коллагена I типа (основной коллаген кости);

· Усиление синтеза ODF, который способствует превращению предшественников остеокластов в зрелые остеокласты, увеличивает синтез остеокластами коллагеназы (расщепляет коллаген) и кислой фосфатазы (повышает растворимость гидроксиаппатитов);

· Снижению активности ферментов ЦТК и накоплению лимонной кислоты, что приводит к ацидозу и дополнительному усилению растворимости гидроксиаппатита;

· В низких дозах и при пульсирующем режиме введения усиливает действие инсулиноподобного фактора роста I на костную и хрящевую ткань, что оказывает на остеобласты противоположной действие – увеличивает синтез коллагена и минерализацию костной ткани.

Схема 2. Влияние паратгормона на процессы синтеза и распада костной ткани. ОБ - остеобласты, ОК – остеокласты, ПТГ – паратгормон, ODF – фактор дифференцировки остеокластов (остеокластстимулирующий фактор). ПТГ опосредовано через остеобласты вызывает активацию остеокластов и распад костной ткани.

Почки:

· Увеличивается синтез кальций-переносящего белка и реабсорбция ионов кальция и магния в канальцах нефрона (их выведение при этом падает);

· Снижает реабсорбцию фосфатов, сульфатов, хлоридов и гидрокарбонатов, увеличивая их потери;

· Активирует гидроксилазы почек – ферменты, которые необходимы для образования активной формы витамина D – кальцитриола.

ФЭ: Паратгормон увеличивает концентрацию ионов кальция и магния в плазме крови, снижает в ней уровень фосфатов (в меньшей степени хлоридов и гидрокарбонатов, вызывая ацидоз).

В высоких дозах паратгормон стимулирует процессы резорбции костной ткани, но в низких дозах и пульсирующем режиме введения способствует синтезу коллагена и минерализации костной ткани.

Применение: В настоящее время в медицинской практике паратиреоидин не применяется. Ранее он предлагался для лечения гипопаратиреоидизма (недостаточности гормональной функции паращитовидных желез), однако, он был достаточно аллергогенным и уже через несколько недель лечения к нему формировались антитела, оказывающие нейтрализующее действие и снижающие эффективность терапии.

ФВ: ампулы по 1 мл.

Схема 3. Изменение обмена кальция под влиянием гормонов и витамина D. Слева вверху представлен нормальный обмен кальция: процессы удаления кальция из крови (зеленые стрелки) уравновешивают процессы его выхода в кровь (красные стрелки). Действие паратгормона (справа вверху): процессы реабсорбции кальция в кровь из почек и вымывания из костей преобладают над процессами удаления. Действие кальцитонина (слева внизу): процессы удаления кальция через ЖКТ и почки, а также путем депонирования в костной ткани преобладают над процессами его выхода в кровь. Действие витаминаD (справа внизу): процессы абсорбции кальция из ЖКТ и реабсорбции из мочи преобладают над процессами депонирования кальция в костной ткани.

Терипаратид (Teriparatid, Forteo). Синтетический пептид из 34 аминокислот, воспроизводящий N-концевой фрагмент паратгормона. По механизму действия и основным эффектам идентичен паратгормону, но имеет минимум иммуногенных свойств.

Применение: Предложен для введения в пульсирующем режиме малыми дозами (20-40 мкг/сут) при лечении остеопороза у женщин. При таком режиме введения он повышает активность остеобластов, снижает активность остеокластов, в итоге скорость потери костной ткани уменьшается, а ее синтез возрастает.

В настоящее время препарат прошел доклинические испытания, а также I и II фазы клинических испытаний, завершается III фаза. В данное время терипаратид следует признать самым эффективным средством для лечения остеопороза: он снижает на 70% риск переломов трубчатых костей и на 77-86% риск множественных переломов. Эффективность всех других известных средств не превышает 50%.

НЭ: В одном из исследований было показано, что терипаратид оказывал канцерогенный эффект у крыс, вызывая опухоли костей. Однако, нет прямых указаний, что бластоматозный рост связан с лечением данным препаратом, кроме того, для проведения исследования были использованы дозы в 100 раз превышающие рекомендуемые.