Гепарин

-1- СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ГЕПАРИНЕ И ЕГО БИОХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Гепарин - чрезвычайно важное соединение , синтезируемое в организме животных и человека . Это биологически активное вещество , антикоагулянт широкого спектра действия , регулятор многих биохимических и физиологических процессов , протекающих в животном организме , в настоящее время приковывает к себе пристальное внимание биологов , физиологов , фармакологов и клиницистов . Весьма эффективное использование гепарина в клинической практике выдвигает этот препарат в число перспективных фармакологических агентов . ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ГЕПАРИНА В исследованиях структуры гепарина большое значение имеет изучение типа гликозидной связи , определение содержания серы и сульфамидных карбоксиль- ных и других групп , количества ветвей в молекуле , а также выяснение природы уроновокислого компонента и т.д. Изучение молекулярной структуры гепарина очень важно , во-первых , с точки зрения сопоставления химической структуры этого вещества и его антикоагулянтных и других физиологических свойств , например , таких, как способность образовывать комплексы со многими веществами.

Здесь можно указать на большую роль комплексных соединений гепарина с рядом тромбогенных белков плазмы крови и некоторыми биогенными аминами в регуляции жидкого состояния крови . Во-вторых , детальное выяснение структуры гепарина открывает определенные перспективы на пути исскуственного синтеза этогонезаменимого медикамента . По химическому строению гепарин представляет собой высокосульфированный мукополи- сахарид , состоящий из последовательно чередующихся остатков -D глюкороновой кислоты и 2-амино-2-дезокси D - глюкозы , соединенных связями 1 4 . Основная связь в гепарине это 1 6 гекзоамин . Вольфром и соавторы Wolfrom et al 1966 обнаружили , что конфигурация 2-амино-2-дезокси D - глюкороновокислотной связи представляет собой -D-связь.

Наряду с этим отмечается существование и некоторой - конфигурации.

В молекуле гепарина на тетрасахаратную единицу приходится по 5 6, 5 сульфатных групп . Остатки серной кислоты присоединены к ОН-группам глюкозамина . Высокое содержание сульфогрупп обусловливает значительный от рицательный заряд и , следовательно , большую подвижность в электрическом поле . Около 10 аминогрупп гепарина находится в свободном состоянии . Большинство же из них сульфатированны.

Сульфокислотные группы, вероятно, присоединены к аминогруппам с обра- зованием аминосульфокислоты.Молекулу гепарина принято рассматривать как протяженную, неразветв- леннуюлинейную структуру.

Так, электронно-микроскопические исследования показали, что длина молекулы гепарина равна 16040 А . Наряду с этим некоторые авторы высказываются в пользу разветвленной структуры. По данным Вольфрома и Вэнга, гидроксильная группа с-6 2-амино-2-де- зокси-D-глюкозной единицы гепарина сульфатированы. Видимо, в указанной выше единице гепарина существуют две сульфатные группы.Причем остаток D-глюкуроновой кислоты не сультирован.

Денишефски и соавторы считают, что в гепарине сульфатировано по атому углерода в положении 2 13 глюкуроновокислотного компонента и большая часть глю- козаминов сульфатирована по атому углерода в положении 6. До сих пор окончательно не решен вопрос о том,содержит ли гепарин ацетильные группы. В то же время при исследовании бычьего, свиного и китового гепарина установлено, что химическое строение и распреднление остатков N-ацетилглюкозамина одинаково во всех препаратах.Изучение структуры гепарина методом ЯМР показало,что гексуроновые остатки находятся в молекуле в конформации С-1. В содержании и составе гексуроновых кислот в гепаринах и гепарино- вых фракциях различных млекопитающих обнаружены значительные раз- личия.

D-глюкуроновая кислота - основная уроновая кислота, входящая в состав гепарина.В гепарине также отмечено наличие кетуроновой и L- идуроновой кислот и найдено, что их соотношение равно 2,6 1. Для ге- парина характерно присутствие относительно большого количества до 13 L- идопираносилуровых остатков.

Определение уровня уроновых кис- лот идуроновой и D- глюкуроновой, входящих в различные гепарины и гепарансульфаты, показало, что содержание идуроновой кислоты не зависит от источника гепарина или гепарансульфатов и составляет соот- ветственно 50-90 и 30-55 . В исследуемых мукополисахаридах увеличивалась величина соотношения N- к О- сульфатам по мере возрастания в них уровня идуроновой кислоты. Величины отношений N- сульфата к глюкозамину в гепарине и гепарансульфатах составляют 0,7- 1,0 и 0,3- 0,6. Отношение S- сульфата к глюкозамину изменяется в пределах 0,9- 1,5 для гепарина и 0,2- 0,8 для гепарансульфата.

Видимо, это свидетельствует в пользу того, что гепарансульфаты представляют собой предшественники гепарина при его биосинтезе.Изучение продуктов деградации гепарина под действием ферментов, выделяемых из среды бактерий Flavobacterium heparinum, позволило сде- лать вывод, что его молекула состоит из ряда последовательно распо- ложенных стуктурных элементов, которые могут быть представлены как 1 - 4 связанные биозные остатки 2- сульфата 4-О L- идопираносульфу- роновой кислоты и 2- дезокси- 2 - сульфамино D- глюкопираносил-6- сульфата.

Повторяющиеся тетрасахаридные единицы, включающие в себя два уроновых и идуроновых остатка такова структура молекулы ге- парина по представлениям Хелтинг и Линдал.Данные о способе связей между повторяющимися единицами гепарина весьма разноречивы. По ширине рентгеновских отражений установлено, что молекула гепарина содержит 10 тетрасахаридных поаторяющихся еди- ниц. При выделении гепарина из печени быка были получены три фракции, две из которых гомогенны.

Биологическая активность этих фракций росла пропорционально молекулярному весу. Так, максимальная активность бы- ла у фракции с молекулярным весом 16200, а минимальная - у фракции 7600. Установлено, что во фракциях с молекулярными весами 16200 и 15500 белковых примесей больше, чем во фракции 7600. Во всех фрак- циях был обнаружен глюкозамин, галактозамин, гексуронат, сульфат, га- лактоза и ксилоза в разных количествах.

Некоторые незначительные отличия,наблюдаемые в структуре гепарина , видимо объясняются тем , что исследуемые препараты получены из различных тканевых источников и мо- гут быть обусловлены стабильными комплексами гепарина с белками , а также наличием примесей . По разным данным , молекулярный вес гепарина составляет от 4800 до 20000 . Метод низкого угла рассеяния Х-лучей дает значение молекулярного веса в 12900 , что хорошо согласуется с результата- ми , полученными с помощью равновесной седиментации и внутренней вяз- кости 12500 и 12600 соответственно . Методом гельфильтрации на сефа- дексе G-200 показано, что молекулярные веса гепарина , полученного из мукозы собаки и быка , а также из легких быка , равны 11000 - 12000 . Как известно в ряду моносахарид олигосахарид полисахарид ИК спектры поглощения упрощаются в связи с перекрыванием многих полос . И хотя в настоящее время интерпретация ИК-спектров ВМС подобной слож- ной структуры крайне затруднена и точный метод анализа еще не разработан, полученный А.М.Ульяновым и др. ИК-спектр гепарина фирмы СПОФА ЧССР позволил идентифицировать наличие максимумов поглощения , соответствую- щих валентным колебаниям следующих групп SON ,SO3 ,COO а также груп- пировки С С , ОН - и ряд других , присущих структуре молекулы гепарина . В спектре поглощения гепарина в УФ-области области слабый максимум при 267 нм . возможно это обусловлено незначительными примесями белка или аминокислот . Так , А.Ф.Алекперов 1972 пришел к выводу , что чистые образцы гепарина не дают полос поглощения в УФ-области спектра . Однако при исследовании водных растворов ряда коммерческих препаратов гепарина удалось выявить максимум поглощения при 258 нм . Автор отмечает ,что ука- занную полосу поглощения дает фенилаланин . С помощью фотометрии и хроматографии на бумаге показано , что в препаратах гепарина в небольших количествах присутствует белок минимум в гепарине фирм ПОЛЬФА и РИХТЕР 0,0026 и 0,0035 г и максимум в гепарине фирмы СПОФА и Бакин- ского завода 0,0045 и 0,006 г . Алекперов отмечает ,что полученные данные могут служить критерием чистоты этих препаратов . Седиментационный анализ гепарина дал коэффициент седиментации для 1 - ного водного раствора фирмы СПОФА 2,65 S. Описаны различия в биологической активности между L- и - гепаринами . Это обусловлено тем , что у L-гепарина глюкозамин присоединен L-гликозид- ной связью , -гепарин имеет в своем составе галактозамин , соединенный -гликозидной связью . -гепарин , имеющий в своем составе более низкое содержание серы и меньший молекулярный вес ,чем L- гепарин , обладает и меньшей биологической активностью . По химической структуре он предста- вляет собой хондроитинсерную кислоту с ацилированной аминогруппой и со- держит галактозамин вместо глюкозамина . ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ГЕПАРИНА И ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Понятие биологической активности гепарина весьма широко , так как спектр его физиологического действия очень велик . Сюда можно отнести анти -коагулянтную активность , антилипемическое , антимитотическое влияния, регуляторное воздействие в отношении ряда ферментативных систем и т.д. Однако наиболее изученным и имеющим большое практическое применение является антикоагулянтный эффект гепарина . Поэтому говоря о биологическом действии гепарина, в основном говорят о его антикоагулянт- ных свойствах . Обнаружено , что антикоагулянтная активность гепарина связана с особенностями строения его молекулы . Так антикоагулянтная активность зависит от содержания серы степени сульфатированния количества и расположения О - сульфатных групп а также от размера скелета молекулы этого полисахарида . Активность выше в препаратах с большим содержанием эфиросвязанной серы . С.В. Бычков и В.Н. Харламова 1975 показали что активность фракции в которой на дисахаридную структурную единицу прихо- дится четыре остатка серной кислоты в 1,4 раза превышает активность фра- кции гепарина с тремя остатками . Таким образом антикоагулянтные актив -ность гепарина растет по мере увеличения содержания в молекуле остат- ков серной кислоты.

Видимо данная активность зависит от положения остатков серной кислоты в молекуле гепарина а также от длины цепи моле кулы . В экспериментах с плазмой крови кроликов получено что максималь- ная антикоагулянтная активность гепарина проявляется при рН плазмы 7,3 7,5 а минимальная при рН 6,1 6,5. Высказано утверждение что биологическая активность гепарина опреде- ляется степенью сульфатации карбоксилации а также размером формой молекулы и молекулярным весом . В частности показано что десульфирование происходящее в результате мягкого гидролиза сопро- вождается уменьшением биологической активности . При сильной щелочной реакции среды гепарин разрушается что выражается в быстрой потере им в первую очередь антилипемической активности . С другой стороны даже низкая кислотность вызывает потерю гепарином антикоагулянтной активности.

Причем степень этой потери прямо пропорциональна степени появления в молекуле гепарина свободных аминогрупп . Полная инактивация происходит когда более половины азота присутствуют в форме свободных NH2 - групп . Под действием горячей уксусной кислоты гепарин теряет значительную часть антикоагулянтной активности при одновременном сохранении молекулярного веса и содержания глюкозамина . При этом наблюдается увеличение кон- станты седиментации и степени полидисперсности параллельно с умень- шением фрикционного соотношения . Предполагается что аминный азот который первым отщепляется в процессе рекристаллизации гепарина после его обработки кислотой играет важную роль в проявлении антикоагулянтной активности . При рН среды 1 2 и 25 в течение 25 часов изменения биоло- гической активности гепарина не происходит . Изменение активности наб- людается после воздействия в течение 60 часов рН 4,4 и 23 . Видимо под влиянием кислоты в молекуле гепарина образуются внутренние эфиры что объясняет наблюдаемые изменения молекулярного веса внутренней вязкости и состава молекулы . Многочасовое воздействие на бычий - и - гепарин 40-ной уксусной кислотой при 37 сопровождалось потерей этими веществами 7 8 суль- фатных групп и почти 100 антикоагулянтных свойств . Гепарин не изменяет своих нативных свойств в частности антикоагу- лянтной активности в процессе обработки его паром при 100 в течение часа при рН 7 . Следовательно гепарин можно стерилизовать . Отмечена корреляция между антикоагулянтной активностью фракций гепарина и его молекулярным весом . Так даже при незначительном уров- не сульфата 2,0 2,8 сульфатных групп на остаток глюкозы у препара- тов гепарина с низким молекулярным весом степень полимеризации равна 9 отмечалась слабая активность . Интересно что сульфатированные дек- страны с высоким молекулярным весом также проявляют весьма высокую антикоагулянтную активность . Активность низкомолекулярных фракций гепа- рина мала . Антикоагулянтная активность гепарина с молекулярным весом от 2500 до 15500 увеличивается по мере возрастания молекулярного веса до 10000 но дальнейшее возрастание не вызывает заметных сдвигов . Уменьшение молекулярного веса гепарина при гидролизе в большей мере обусловлено степенью десульфатации молекулы чем ее деполимеризации.

При частичном гидролизе отмечено также падение молекулярного веса и соотношения осей молекулы гепарина а также снижение вязкости в воде . С помощью дисперсии оптического вращения показано что N десульфатация гепарина не изменяет его естественной структуры но полная десульфатация вызывает исчезновение нативной конформации . -облучение вызывало деполимеризацию гепарина но десульфатация при этом не наблюдалась . Воздействие УФ - излучения снижало антикоагулян- тную активность и уменьшало потенциальную возможность связывания их катионных красителей . Поток же электронов обусловливал деполиремиза- цию гепарина . Действие гепарина ингибитора практически всех фаз процесса сверты- вания крови проявляется при наличии и участии кофактора гепарина присутствующего в плазме крови . Кофактор гепарина возможно предста- вляет собой одну из фракций сывороточного альбумина . Прежде всего необходимо подчеркнуть что в настоящий момент нет пол- ной ясности относительно механизмов биосинтеза гепарина . Исходные вещества необходимые организму для образования гепарина - глюкоза и неорганический фосфат . Сульфатация происходит в тучных клетках сразуже вслед за полимеризацией . Напротив Райс и соавторы Rice et al.1967 считают что перенос сульфата происходит на низкомолекулярные пред- шественники . Предполагают также что способность управлять переходом сульфата в N - десульфированный гепарин проявляет микросомальная фракция из гомогената мастоцитов опухоли и что свободные аминогруппы необходимы для энзиматической N - сульфатации гликозаминогликанов На основании экспериментов проводимых на ткани мастоцитомы мы - ши по изучению биосинтеза специфического остатка глюкуроновой кис- лоты была предложена схема реакций биосинтеза в области связи ге- парин - полипептид . Высказано предположение что в процессе синтеза происходит ряд специфических гликозилтрансферазных реакций . При этом продукт каждого предыдущего этапа служит субстратом для следующей реакции . Для каждой реакции переноса необходим отдельный фермент . наличие одного из таких ферментов - глюкуронозилтрансферазы обнаруже- но в мембране тучных клеток . Вопрос о точной локализации структур связанных с биосинтезом гепарина до сих пор не решен . Однако есть многочисленные указания на то что непосредственное отношение к синтезу имеют тучные клетки соединительной ткани а также генетически родственные и функциональ- но близкие им базофильные клетки крови в связи с чем и те и другие получили название гепариноциты.

Доказано что содержащие гепарин гранулы тучных клеток выделяют это вещество в межклетники и кровь . Также базофилы служат источником гепарина выделяя в плазму крови небольшие порции этого антикоагулянта . Но отмечая несоответствие между общим количеством гепарина в организме и его содержанием в тучных клетках предполагает возможность существования и других источ- ников гепарина . Известно что тучные клетки имеющиеся в организме не только выс- ших животных но и морских звезд моллюсков ракообразных и представляющие собой обязательную часть соединительной ткани разви- ваются из тканей мезенхимы . Предшественниками тучных клеток являют- ся очевидно промакрофоги моноцитарного происхождения . Вероятно кле- точные элементы крови моноцитарного ряда проникая в межклетники сое- динительной ткани дают начало тучным клеткам . Как считается молодые тучные клетки берут свое происхождение от клеток подобных средним лимфоцитам . последние также активно синтезируют гепарин и другие су- льфатированные мукополисахариды . Основанием для утверждения о непосредственном отношении тучных клеток к процессу свертывания крови послужило их расположение вблизи кровеносных сосудов а также то что они являются носителями гепарина.

До 90 всей массы тучных клеток приходится на заполняющие цитоплаз- му базофильные метахроматические гранулы диаметром 03 - 10 мк . На 1 мг тучных клеток крысы приходится 316 международных единиц гепарина который весьма прочно связан с гранулами так что его можно выделить лишь после их разрушения . Наряду с этим имеются указания на то что гепарин находится в цитоплазме в свободном состоянии . В пользу того что гепарин синтезируется в тучных клетках говорит факт обнаружения в них ряда ферментов обеспечиваюших образование сульфатированных мукополисахаридов . Весьма важным доказательством служит и то что меченые предшественники включаются в гепарин гранул тучных клеток сам же предварительно меченый гепарин в них не обна- руживается . Кроме гепарина в гранулах тучных клеток разных видов мле- копитающих содержатся нейтральные мукополисахариды гепарин - моно- сульфат . Основу гранул представляет комплекс белок - гепарин . Гепарин существует преимущественно в жесткой валентной комбинации с белками и практически не обнаруживается в заметных количествах как экстрацел- лулярный компонент соединительной ткани . Прочная связь гепарина и бел- ка при этом обусловлена соединением сульфатных и карбоксильных групп полисахарида с NH-группами аргинина белка . Менее прочно с этим ком- плексом посредством свободных СОО - групп белка связан гистамин.

Относительно происхождения гранул тучных клеток существует и такая точка зрения согласно которой они являются производными аппарата Го- льджи . С другой стороны считается что они представляют собой специ- фические структуры дифференцировавшиеся из митохондрий . Гепарин содержится во всех тканях млекопитающих имеющих клеточные элементы в печени легких селезенке в стенках кровеносных сосудов в пищеварительном тракте коже и др. Есть он и в муцине сви- ньи в крови печени и мышцах рыб в тканях ряда морских моллюсков . Наиболее богаты гепарином легкие и печень млекопитающих . Гепарин обнаружен также в потовой жидкости . Важнейшим источником для полу- чения гепарина в фармакологических целях является ткань легких и капсу- ла печени быка . Гепарин обнаружен в эритроцитах и лейкоцитах . Около 90 гепарина крови связано с форменными элементами . Известно большое количество других источников гепарина и гепариноподобных веществ . Так ткани многих морских животных содержат вешества с высокой антикоагу- лянтной активностью . Гепарин также выделен из кожи крыс. Показано что выделенное вещество представляет собой высокомолекулярное сое- динение с разветвленной структурой а не агрегат низкомолекулярных . Его молекулярный вес 110 а коэффициент седиментации 128 S . Препарат гепарина в 16 раз более вязок чем гепарин из муцина свиньи Китовый гепарин -гепарин впервые был выделен из легких и кишечника кита - полосатика . Отличительная особенность его структуры заключается в том что он содержит N - ацетилглюкозамин к которому присоединены другие группы гепарина . Молекулярный вес - гепарина близок к весу гепарина полученного из тканей крупного рогатого скота . ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГЕПАРИНА Препараты пути введения разрушения . Получают гепарин из легких крупного рогатого скота . Для медицинского применения выпускается в виде натриевой соли - аморфного белого порошка рас- творимого в воде и изотоническом растворе натрия хлорида рН 1 раствора 60 - 75 . Активность гепарина определяется биологическим методом по способности задерживать свертывание крови и выражается в единицах действия ЕД 1 мг международного стандарта гепарина содержит 130 ЕД 1 ЕД 00077 мг . Практически препарат выпус- кается с активностью не менее 110 ЕД в 1 мг . Для инъекций выпус- кается раствор гепарина по 5000 10000 и 20000 ЕД в 1 мл . За рубежом выпускается также йодогепаринат натрия гепари - нат другие препараты гепарина пролонгированного действия . Вводится гепарин внутривенно внутримышечно подкожно в ви- де аэрозоля ингаляционно субвагинально . В настоящее время получены гепариноподобные соединения так называемые гепариноиды . К этой группе относится отечествен - ный препарат синантрин - С полученный из целлюлозы . Он удержи- вается в крови дольше чем гепарин поэтому его вводят в меньших дозах . Выпускается в ампулах по 5 мл 3200 ЕД . Вводят препарат в острых случаях внутривенно и внутримышечно по 2 мл через каждые 6 ч. а в тяжелых случаях - по 4 мл каждые 4 ч. Длительность приме- нения такая же как гепарина.

За рубежом испытан с благоприятным эффектом в эксперименте и клинике гепариноид G 31150 . К гепариноидам относятся кроме того ликвемин ликвоид декстрасульфат атероид гемоклар декстранин перитол требурон тромбостоп элепарон и др. Однако большинство указанных препаратов все еще изучаются и пока не получили более или менее широкого распространения в кли- нической практике где по прежнему предпочтение отдается гепарину.

Гепарин входит в состав тромболитина содержащего трипсин и гепарин в соотношении 6 1 . Препарат обладает фибринолитическими и антикоагулянтными свойствами выпускается во флаконах по 005 и 01 г. Пименяют внутривенно и внутримышечно . Для внутривенного введения содержимое флакона растворяют в 20 мл изотонического раствора хлорида натрия для внутримышечных инъекций - в 5 -10 мл 05 - 2 раствора новокаина . Внутривенно вводят медленно в течение 3 - 5 мин . Для субвагинального применения выпускаются препараты отечественного производства валогеп и румынского производства гепарин-1. Наружно применяют мазь гепариновую следующего состава гепа- рина 2500 ЕД анестезина 1 г. бензилового эфира никотиновой кис- лоты 002 г. мазевой основы до 25 г. Наиболее постоянное общее действие гепарина как антикоагулянта наблюдается при внутривенном введении . При этом эффект наступа- ет уже через 3 - 5 . Основным методом введения гепарина в клинике в настоящее время является парентеральный . Введенный в организм гепарин частично разрушается в печени и почках частично выделяется в неизмененном виде с мочой . Период полураспада гепарина зависит от дозы введенного препа- рата после инъекции 3000 ЕД он составляет 40 минут и после инъ- екции 10000 ЕД 69 - 83 мин. Роль гепарина в гормональной регуляции функций фармакологические свойства гепарина ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ГЕПАРИНА И ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ БИОСИНТЕЗ ГЕПАРИНА И ЕГО ТКАНЕВЫЕ ИСТОЧНИКИ ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА ЧЕЛОВЕКА ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ. В первые годы изучения и применения гепарина как антикоагулянта его связь с системой пищеварения представлялась только в том смы- сле что этот препарат может вызвать осложнения . В настоящее время есть данные о том что гепарин тормозит желудочную секрецию и обладает противоязвенным эффектом . Однако и до настоящего времени некоторые исследователи пытаются объяснить его противоязвенный эффект благоприятным влиянием на гемодинамику . ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА СИСТЕМУ КРОВЕТВОРЕНИЯ И ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ Несмотря на некоторую противоречивость литературных данных о вли- янии гепарина на отдельные стороны системы кровотворения в целом препарат обладает заметным стимулирующим действием на гемопоэз.

Гепарин уже в дозе 250 едкг вызывал выраженный лейкоцитоз у мышей максимум через 1 час у крыс - через 3 часа . С возрастанием дозы увеличивался лейкоцитоз который возникал преимущественно за счет лимфоцитов. Опытами на новорожденных и половозрелых мышах и крысах установлено что многократное введение препарата увеличивало количество в тимусе и селезенке стволовых кроветворных клеток.

Представляют интерес исследования проведенные на кроликах в ходе которых выяснено что гепарин существенно не влиял на содержание эритроцитов и гемоглобина однако количество ретикулоци- тов увеличивалось на 15 в первые часы после его введения.

Более четко установленым можно считать факт стимуляции гепарином выработки лейкоцитов и их фагоцитарной активности . Так отмечено что под влиянием гепарина происходит возрастание абсолютного числа лимфоцитов и некоторое повышение нейтрофилов и базофилов увеличивается число митозов в лимфатических узлах . Имеются наблюдения о том что гепарин обладал двухфазным дейст- вием на содержание лейкоцитов в крови вначале после введения препарата возникали лейкопения и эозинофилия.

ГЕПАРИН И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА Функционая полноценность сердечно-сосудистой системы обуслов- лена в основном 3 факторами 1 сократительной способностью серд- ца 2 тонусом сосудов 3 массой циркулирующей крови и ее реологи- ческими свойствами . В регуляции этих механизмов гепарин принимает самое непосредственное участие . Он усиливает работу сердца снижая одновременно тонус сосудов и улучшая реологические свойства крови.

У больных ишемической болезнью сердца после курса лечения в те- чение 14 дней препарат наряду с благоприятными сдвигами в системе свертывания и липидном обмене вызывал улучшение сократительной функции сердца . Это происходило за счет уменьшения фазы изомет- рического сокращения удлинения периода изгнания заметного сниже- ния периферического сопротивления . Гепарин благоприятно влияет на обмен макроэргических фосфатов в сердечной мышце.

Он изменяет соотношение компонентов аденило- вой системы в различных отделах сердца.

Наиболее выраженный эффект гепарина на энергетический обмен сердца выявлен через час после его введения . В нормальной сердечной мышце гепарин досто- верно повышает активность нуклеаз дезаминаз глютаминовой и адени- ловой кислот нейтральных протеиназ трансаминаз и др.т.е. активность основных энзимов диссимилярной фазы азотистого обмена.

Однако уровень белков и нуклеиновых кислот при этом не снижает- ся по всей вероятности за счет одновременного усиления их синтеза.

Характерна также тенденция к усилению ресинтеза гликогена повыше- нию липотитической активности миокарда нормализации уровня суль- фгидридных групп и др. В условиях гиподермии гепарин улучшает сердечную проводимость.

Общепризнанным считается гипотензивное действие гепарин . В ме- ханизме его сосудорасширяющего эффекта имеет значение снижение чувствительности периферических прекапилляров к действию адренали- на и норадреналина . Существует мнение что наблюдающееся при возбуждении сосудо-двигательного центра снижение уровня гепарина способствует повышению чувствительности артериальных сосудов к катехоламинам . В то же время гепарин в дозе 400 едкг при 4-кратном введении у кошек снижает содержание норадреналина в стенках вен и артерий . Благодаря сосудорасширяещему действию гепарина увеличи- вается плацентарное кровообращение . У больных сахарным диабетом методами реовазографии и капилляроскопии установлены улучшение коллатерального кровообращения некоторая нормализация тонуса сосудов и проницаемости уменьшение перикапиллярного отека.

Многообразие путей и методов введения гепарина базируется на патогенетической основе.

Гепарин как и другие полисахариды облада- ет наиболее выраженным эффектом в местах всасывания циркуляции и выведения т.е. в местах наибольшей его концентрации . Поэтому для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений его целесообразнее использовать путем введения в сосудистое русло при заболеваниях дыхательной системы - в виде ингаляций для про- филактики спаек - внутрибрюшинно и т.д. Следует конечно учитывать что гепарин подобно другим препа- ратам обладает побочным действием . Общеизвестна его способность при передозировке вызывать гемморагические явления . Кроме того в последнее время выявлено нежелательное свойство гепарина при длительном применении приводить к развитию остеопороза что может способствовать возникновению переломов костей.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1 Д.А. Маслаков Биологическая активность некоторых полисахари- дов и их клиническое применение Минск 1977 615 М314 2 А.И. Ульянов Л.А. Ляпина Современные данные о гепарине и его биохимических свойствах журнал Успехи современной био- логии Т-83 3 Д.А. Фердман Биохимия М. Высшая школа 1966 4 Д.Р. Лоуренс Н.Н.Бенитт Клиническая фармакология М.Медицина1991 5 А.И. Грицюк Клиническое применение гепарина Киев 1981. Министерство здравоохранения РФ Ярославская государственная медицинская академия Кафедра биологической и биоорганической химии РЕФЕРАТ Гетерополисахариды . Гепарин . Выполнил студент 1 курса 13 группы лечебного факультета Ухов Владислав Руководитель Хохлова О.Б. Ярославль 1997 Оглавление 1 Химическая структура гепарина 2 Зависимость между структурой гепарина и его биологической активностью 3 Биосинтез гепарина 4 Фармакологические свойства гепарина 5 Влияние гепарина на человека.