Генетика и поведение человека 125

 

Рис. 8.30. Конкордантность и дискордантность по аффективным расстройствам у МЗ и ДЗ близнецов. Цифры 3/4 и т д обозначают соотношение общего числа близнецовых пар и числа конкордантных пар

Рис. 8.31. Конкордантность и дискордантность по шизофрении у МЗ и ДЗ близнецов из разных стран

 

 

126 8. Генетика и поведение человека

но, составляла 67%, т.е. имела тот же порядок, что и конкордантность у МЗ близнецов, воспитывавшихся вместе [2252]. Но даже у МЗ близнецов конкордантность далека от полной, что свидетельствует о важности факторов окружающей среды. К сожалению, величины конкордантности на рис. 8.30 были подсчитаны без поправки на возраст. Поэтому не исключено, что некоторые из дискордантных пар со временем станут конкордантными.

Биполярный и униполярный типы: величины эмпирического риска. В близнецовых и семейных исследованиях больных с биполярными расстройствами, т.е. больных с чередующимися фазами мании и депрессии, не отделяли от больных, страдающих только депрессией (униполярные случаи). Леонгард [2114] впервые предположил, что с генетических позиций эти два расстройства могут отличаться. Последующие исследования подтвердили, что у биполярных пробандов родственники, страдающие биполярными расстройствами, встречаются чаще, чем у монополярных пробандов. Однако распространенность униполярной депрессии среди родственников биполярных больных намного выше, чем в общей популяции. Эти выводы были сделаны при сравнительном изучении биологических и приемных родителей биполярных больных [2131]. Установлено, что психопатология и особенно аффективные расстройства среди биологических родителей пробандов с биполярным психозом, воспитывавшихся приемными родителями, выражены в той же мере, что и среди родителей пробандов, воспитывавшихся в их родных семьях, тогда как частота психических расстройств у приемных родителей пробандов с маниакально-депрессивным психозом сходна с таковой у приемных родителей здоровых контрольных лиц.

Аналогичное исследование в случае депрессивных расстройств главным образом униполярного типа дало совершенно иной результат [2105]. Количество зарегистрированных психических заболеваний у приемных отцов было примерно в пять раз выше, чем в контроле (приемные отцы тщательно подобранных контрольных психически здо-

ровых людей). С другой стороны, у биологических матерей пробандов женского пола было обнаружено только трехкратное увеличение частоты психических заболеваний. Эти данные указывают на важный вклад семейных экзогенных факторов в развитие униполярного аффективного заболевания. Кроме того, среди родственников больных аффективными расстройствами чаще наблюдались и некоторые другие психические нарушения, такие, как необычные колебания настроения, небольшая или умеренная депрессия, алкоголизм и острый нерецидивирующий психоз. Другой интересный аспект-половые различия. У биполярных пробандов близкие родственники женского пола в 1,5-2 раза чаще страдают психическими расстройствами, чем близкие родственники мужского пола. Среди близких родственников униполярных пробандов не было выявлено столь выраженных половых различий. В табл. 8.19 приведены наиболее важные величины эмпирического риска.

Недавно были предприняты попытки дальнейшего подразделения аффективных расстройств на биологически более однородные подгруппы. В замечательной работе Ангста [2000] выделены три подгруппы биполярного психоза в зависимости от того, преобладает ли депрессивная или - маниакальная фаза или обе возникают примерно с одинаковой частотой. Самый высокий риск заболевания для близких родственников был обнаружен в последней группе. Кроме того, генетический риск возрастает с увеличением в семье пораженных заболеваниями родственников.

Простые типы наследования. На первый взгляд имеющиеся данные об эмпирическом риске несовместимы с простым типом наследования. Однако наблюдения довольно определенно говорят об участии, по крайней мере в некоторых случаях, главных генов. Описаны родословные, прямо указывающие на аутосомно-доминантный тип наследования. Есть такие, которые свидетельствуют о доминантном наследовании, сцепленном с Х-хромосомой; эти случаи характеризуются, по-видимому, ранним началом и хорошей реакцией на лечение литием [2245]. В таких семьях наблюдались биполярные и униполярные психозы как в тяжелой, так и в легкой, сомнитель-

8. Генетика и поведение человека 127 Таблица 8.19. Величины эмпирического риска для аффективных расстройств (шесть групп) [2051]

 

а) Влияние возраста пробанда при начале заболевания
Тип заболевания	Возраст в начале заболевания		Количество ближайших родственников	Больные, %
Биполярный	<40 >40			19,9 11,2
Униполярный	<40 >40		886 933	16,7 9,5
б) Влияние пола пробанда (пробанды с биполярным расстройством)
Пол пробанда	Сибсы	Дети
	146,9	135,1	12,3	15,5	115,9	122,2	8,6	21^
	136,9	137,3	11,0	19,7	179,0	167,8	13,4	16,7
в) Влияние пола пробанда (пробанды с униполярным расстройством)
	Сибсы	Дети
	296,6	307,0	16,2	12,1	305,5	335,8	10,5	11,0
	743,9	789,1	7,8	13,6	717,4	755,2	7,8	15,2
а) Поправка на возраст может привести к десятым долям в числе родственников с повышенным риском.

 

ной форме. Отличить сцепленное с Х-хромосомой доминантное наследование от аутосомно-доминантного трудно

Доводом в пользу локализации главного гена в Х-хромосоме могло бы стать обнаружение сцепления с Х-маркером, таким, как неспособность различать красный и зе'леный цвета. Были приведены данные как в пользу сцепления с этим маркером, так и против негоНекоторое сомнение порождалось Тем обстоятельством, что Хд-локус тоже обнаруживал сцепление, несмотря на то что он расположен далеко от локусов, определяющих неспособность различать красный и зеленый цвета Относительно недавнее исследование продемонстрировало в некоторых родословных тесное сцепление с дефектами цветового зрения при отсутствии сцепления с ХдДоля семейств с

Х-сцепленным наследованием, по-видимому, невелика, так как в случайных сериях семей не было обнаружено уменьшения передачи от отца к сыну

Нет никаких данных о сцеплении с Xмаркерами в семьях, где обнаруживаются только униполярные психозы. Кроме того, в этой группе женщины страдают психическими расстройствами намного чаще, чем мужчины. Болезнь у них начинается обычно в более позднем возрасте, депрессии возникают в периоды гормональной нестабильности, характерной для беременности, послеродового периода и особенно для менопаузы. Таким образом, данные семейных исследований аффективных расстройств, подтверждая предположение о значимом генетическом вкладе в развитие этих заболеваний, указывают на их генетическую гетерогенность и различные биологические механизмы.

128 8. Генетика и поведение человека

Близнецовые и семейные исследования при шизофрении

Результаты близнецовых исследований шизофрении суммированы на рис. 8.31. Демонстрируя в целом более высокую конкордантность между МЗ близнецами по сравнению с ДЗ, эти данные обнаруживают значительную степень статистической гетерогенности в конкордантности МЗ пар. Относительно недавние исследования выявляли, как правило, меньшую конкордантность, чем более давние работы. Это расхождение отчасти обусловлено способом оценки. Более ранние исследования основывались на сильно смещенных выборках Пробандов выбирали из случайных групп больных; авторы выясняли, имеют ли эти пробанды близнецов и страдают ли эти близнецы психическими расстройствами. С другой стороны, исследования, выполненные недавно в скандинавских странах 2217],- основаны на репрезентативных выборках из общей популяции. Сначала в популяции выявляли все близнецовые пары. Затем все пары, в которых по крайней мере один из близнецов страдал шизофренией, включали в исследование. Этот метод позволяет охватить пробандов с менее тяжелыми расстройствами, которые могут вообще не попасть в исследование, основанное на госпитальных выборках. Низкие величины конкордантности в таких работах не удивительны. О низких величинах конкордантности для МЗ близнецов с мягкой клинической симптоматологией неоднократно сообщали и другие авторы

Анализ дискордантных МЗ пар выявил межличностные различия в преморбидном периоде -у детстве и юностиВ табл.представлены некоторые факторы окружающей среды, исследованные в работе на близнецах, проведенной в Финляндии. Описание четырех идентичных близнецов Дженьяниллюстрирует, как, несмотря на идентичную генетическую конституцию, различия в состоянии здоровья близнецов, в отношении к ним родителей и сибсов, в сочетании с внешним стрессом приводят к тяжелым психозам одних, тогда как другие либо остаются здоровыми, либо страдают менее сильным

 

 

ТаблицаФакторы среды для 16 МЗ близнецов, дискордантных по шизофрении [2217]
	Близнецы, страдающие шизофренией	Нормальные близнецы (не страдающие психическими заболеваниями)
Рожден первым
Более низкий вес при рождении
Более трудные роды
Крупнее в детстве
Доминирующее положение в детстве
Более веселый в детстве	6
Более разговорчивый в детстве
Более приспособленный в детстве		_
Более чувствительный в детстве		_
Более робкий в детстве
Лучше успевал в школе
Раньше начал работать
Раньше покинул родительский дом
Раньше вступил в брак
В браке не состоит (другой близнец состоит)
Более низкий социальный статус		_
Более замкнутый		-
Чаще болел в детстве
Физически более крепкий в детстве

расстройством. Один из аргументов против генетической интерпретации конкордантности между МЗ близнецами, выросшими вместе, основан на их тесном социальном взаимодействии, которое могло бы усиливать шизофреническую симптоматологию у второго близнеца при наличии заболевания у первого . Однако существуют данные по меньшей мере по 12 близнецовым парам, воспитывавшимся раздельно, в которых по крайней мере один

8 Генетика и поведение человека 129

из близнецов заболел шизофренией; в 7 парах другой близнец тоже был шизофреником [2061]. Эта цифра хорошо соответствует величинам, приводимым в исследованиях МЗ_Лблизнецов, воспитывавшихся вместеДругим аргументом мог-

ло бы быть то, что родители, страдающие шизофренией, создают особенно плохие условия для умственного развития ребенка и тем самым увеличивают для него риск тоже стать шизофреником. Ответ на этот вопрос можно получить при сравнительном исследовании детей дискордантных МЗ. Если присутствие или отсутствие родителя, страдающего шизофренией, является существенным фактором, то детей клинически здорового близнеца болезнь будет поражать реже, чем детей близнеца с шизофренией. Исследование, проведенное в Дании, не обнаружило такой закономерности и, следовательно, подтвердило справедливость генетической интерпретации

Анализ характера взаимодействий между родителями и близнецами показал, что в отношении МЗ близнецов их родители ведут себя, как правило, не более сходно, чем родители ДЗ близнецов, по отношению к своим детям. Это касается спонтанного поведения, но их реакции на МЗ близнецов похожи в большей мере, потому что эти близнецы ведут себя в большей степени одинаково £2102]. -

Величины эмпирического риска. Величины эмпирического риска для шизофрении предполагают следующие заключения (см. также '

1. У близких родственников шизофреников риск развития болезни в 10-20 раз выше, чем в общей популяции. Абсолютная величина риска составляет около 10Ι 5%.

2. У родственников пробандов с кататонической или гебефренической симптоматологией риск выше, чем у родственников пробандов с параноидной, а также простой шизофренией.

3. Внутри семей существует корреляция кли-

нических форм заболевания. Родственники больных с кататонической формой имеют больший риск заболеть кататонической шизофренией, чем родственники

больных параноидной шизофренией. Однако у родственников больных кататонической и гебефренической формами риск заболеть параноидной шизофренией также увеличен по сравнению со средней величиной в популяции.

4. У сибсов пробандов риск минимален (около 10%), если оба родителя пробанда здоровы; он повышается до 15%, когда болен один из родителей, и становится еще выше (40-60%), когда больны оба.

5. Среди родственников шизофреников часто наблюдается тип личности, хотя и не явно патологический, но отклоняющийся от нормы и классифицируемый как шизоид [19].

Характерный пример величин риска представлен в таблНа-

копление в семьях психических расстройств не обязательно означает участие генетических факторов. К сходному результату могла бы привести патогенная семейная обстановка. Психиатры активно ищут такие семейные факторы. Результаты исследований на близнецах дают более веские свидетельства в пользу генетически контролируемой подверженности. Однако полезность данных по близнецам, особенно в области генетики поведения, по нашему мнению, можно оспаривать

Наилучший способ разделения вклада генетических и средовых влияний состоит в исследовании приемных детей в сопоставлении их с биологическими и приемными родителями

Исследование шизофрении у лиц, воспитывавшихся приемными родителями. Первое исследование такого рода по шизофрении было опубликовано Хестоном в 1966 году . Он исследовал взрослых, которые в детстве были отданы на воспитание и биологические матери которых страдали шизофренией. Пробанды были отделены от больных матерей, не имели с ними никаких контактов и не жили с родственниками по материнской линии.

Пятеро из 47 исследованных потомков были поражены шизофренией. Такая же частота наблюдается у детей, живших со своими родителями, которые страдали

130 8. Генетика и поведение человека

шизофренией. С другой стороны, ни один из 50 индивидов, составлявших соответствующую контрольную группу усыновленных лиц с родителями, не болевшими шизофренией, не стал шизофреником. Та половина детей (от матерей с шизофренией), которые не были больны в явной форме, обнаружили высокую психосоциальную неполноценность; другую половину составляли весьма преуспевающие взрослые люди.

Более тщательные исследования были выполнены коллективом американских и датских ученых в Дании. В этой стране хорошо поставлен учет, и можно получить надежные данные по усыновлению и шизофрении. Было обнаружено, что частота шизофрении среди биологических родственников приемных пробандов - шизофреников примерно в три раза превышает частоту заболевания среди их приемных родственников, тогда как у приемных родителей пробандов шизофрения наблюдалась не чаще, чем у приемных родителей здоровых приемышей (они чаще демонстрировали другие типы психологических отклонений). Кроме того, риск заболеть шизофренией для детей, биологические родители которых страдают шизофренией, оказался одинаковым независимо от того, воспитывались ли они своими родными или были усыновлены в раннем детстве. Внутриутробные и перинатальные влияния от биологических матерей больных были исключены путем исследования усыновленных, которые были полусибсами шизофреников по отцовской линии и, следовательно, имели общую наследственность только с отцом. В этой группе шизофрения также наблюдалась чаще, чем в контрольной (приемыши, не имеющие больных шизофренией полусибсов или других родственников)

Биологические гипотезы шизофрении. Несмотря на все усилия, которые предпринимались исследователями в течение многих десятилетий, успехи в биологическом изучении шизофрении невелики. Анализировать данные трудно, потому что отсутствуют качественные или количественные критерии, по которым можно диагности-

ровать шизофрению; более того, диагностические стандарты часто различаются у разных психиатров и в разных странах.

Все данные, полученные в исследованиях шизофрении на близнецах, в семьях и у приемных лиц, самым простым способом можно объяснить с помощью модели мультифакториального наследования в сочетании с пороговым эффектом. Эта формулировка не исключает возможности того, что в некоторых семьях в генетическую предрасположенность вносят свой вклад главные гены, так как вероятна генетическая гетерогенность между семьями. На предварительном уровне генетического анализа определяющую роль играет гипотеза о предрасположенности к стрессустрессовые ситуации, которые преодолеваются большинством индивидов или приводят у них к «невротическим» симптомам, у людей, предрасположенных генетически, могут вызывать шизофренический психоз. Это объяснение, однако, не совсем удовлетворительно. Вопрос состоит в том, какие генетически определяемые физиологические изменения увеличивают риск заболевания шизофренией? Как и в случае аффективных расстройств, имеющиеся в настоящее время гипотезы сконцентрированы на аномалиях в метаболизме нейромедиаторов . Например, метионин может вызывать у хронических шизофреников острые психотические реакции. Известно, что психотомиметическое вещество мескалин является метилированным производным дофамина-предшественника норадреналина. Возможно, что у некоторых больных шизофренией патологически повышено метилирование дофамина и метионин усиливает эту патологию, являясь источником метальных групп. Другими возможными кандидатами на роль эндогенных психотоксинов являются метилированные производные серотонина (5-окситриптамин). Метаболизм индолов в целом и серотонина, в частности, находится в настоящее время в центре внимания многих работ в этой области. Например, может быть снижено поглощение мозгом предшественника серотонинатриптофана; такая гипотеза согласуется с эффектом метионина, поскольку метионин конкурентно блокирует поглощение трип-

8. Генетика и поведение человека 131

тофана. Другая возможность заключается в нарушении баланса между дофаминовой системой, активность которой повышена, и серотониновой системой, активность которой снижена. Это нарушение аналогично тому, которое наблюдается при болезни Паркинсона, когда повышенная активность ацетилхолиновой системы сочетается со сниженной активностью дофаминовой системы (см. перечень нейромедиаторов на рис.Комбинированное введение

триптофана с ингибиторами МАО (для предотвращения деградации серотонина) действительно приводит к улучшению состояния у некоторых больных шизофренией.

Эти примеры показывают, в каком направлении развивается мысль и идут эксперименты. Однако на сегодняшний день мы не располагаем какими-либо убедительными данными относительно биологических механизмов шизофрении. В настоящее время обсуждаются и другие гипотезы, например, затрагивающие свойства мембран и аномальные иммунные процессы. Результаты исследования близнецов и семей убедительно свидетельствуют о мультифакториальной генетической модели и генетической гетерогенности. Следовательно, во многих случаях подталкивать индивида к порогу психотического состояния и к психозу может не одна крупная биохимическая аномалия, а сумма нескольких или даже сумма нескольких небольших отклонений в сочетании с внешним стрессом. В других случаях решающей может быть одна крупная аномалия. История соматических теорий шизофрении не внушает оптимизма . Напрашивается простой вопрос: «Что такое шизофрения? Действительно ли она существует как единое заболевание?»

«Шизофрения» в свете генетики человека. Известно, что диагностика шизофрении крайне трудна и.часто диагноз основан на довольно спорных критериях. обсуждался

вклад генетики человека в теорию болезней в более общем плане. Речь шла о том, что представление о единой основной причине заболевания возникло в последние десятилетия девятнадцатого столетия, когда ведущей областью медицинской науки была бактериология. Эта

концепция продемонстрировала свою силу, когда удалось открыть микроорганизмы, вызывающие туберкулез и сифилис. Без представления о главной причине болезни успех специфической терапии с помощью химических препаратов или антибиотиков был бы невозможен.

Диагноз раннего слабоумия по Крепелину (названного впоследствии Блейлером шизофренией) в свете такой концептуальной модели основывался на комбинации ряда клинических симптомов с постепенным ухудшением состояния больного, выявляемым при длительном наблюдении. Это диагностическое понятие безоговорочно подразумевало одну главную общую причину. Генетики интуитивно симпатизируют такой идее, потому что их идеальное представление о болезнях базируется на «врожденных ошибках метаболизма» Гэррода [75] или, еще конкретнее, на гемоглобинопатиях, где одна специфическая мутация определяет одно отклонение в белке, которое ведет к одной характерной болезниМыслящие психиатры, такие, как Джаспер или Блейлер, понимали, что слишком прямолинейное применение такой модели к этой группе заболеваний может привести к ложным заключениям. Однако крепелиновское представление о болезни оказалось удивительно живучим. Его не поколебали открытия последующих десятилетий. Выяснилось, что у многих больных не наблюдается ухудшения, а значительная часть случаев ухудшения (но не все) представляет собой артефакт, вызванный долговременной госпитализацией. Сохранение этого диагностического понятия было обеспечено, по крайней мере отчасти, интересной стратегией: всякий раз, когда характерные для шизофрении симптомы наблюдались вместе с признаками органического заболевания, от диагноза шизофрении воздерживались и вместо него ставили такой диагноз, как «шизофреническая реакция». Когда все больные с шизофреническими симптомами, проявлявшие вдобавок признаки определенного органического заболевания, были исключены, осталась группа болезней, для которых не смогли обнаружить специфических причинных факторов.

В значительной части случаев органического поражения мозга шизофреноподобные симптомы описывались чаще, чем можно было ожидать на основе простой вероятности . Кроме

того, существует много сообщений об атрофии мозга у хронических шизофреников. Правда, во многих из этих случаев при обследовании семей не обнаружили генетической предрасположенности к «истинной» шизофрении и настоящей причиной этого состояния было развитие иной болезни. С другой стороны, трудно не сделать вывода, что «... если бы диагноз органического поражения не был поставлен независимо от пси-

132 8. Генетика и поведение человека

хиатрической симптоматологии, большинство случаев, несомненно, было бы отнесено к шизофрении»-

Существует также ряд вполне определенных генетических состояний, которые сопровождаются шизофреноподобными психозами (табл. 8.21) К ним относятся 45,ХО- и XYY-кариотипы, различные липидозы взрослых, врожденная гиперплазия надпочечников, гомоцистинурия, болезнь Вильсона и некоторые другие. Некоторые

случаи позволяют даже предположить вероятные биологические механизмы; например, снижение поступления фолиевой кислоты или изменение метаболизма и функции сульфатированных аминокислот типа метионина. Такие больные имеют, возможно, аномально высокую способность метилирования дофамина, и метионин, являясь общим источником метильных групп, может усиливать это действие.

Большинство шизофреников нельзя отнести к разряду больных, имеющих ясно очерченное органическое поражение генетической или негенетической природы. Однако во многих случаях были описаны легкие функциональные отклонения, такие, как уменьшение активности МАО и других ферментов, «рваный» ритм в сочетании с некоторым уменьшением α-активности в ЭЭГ или небольшими отклонениями в ЭЭГ-потенциалах, вызванных зрительными или слуховыми стимулами. Однако ни одно из этих отклонений нельзя найти у всех шизофреников, и потому их причинная связь с заболеванием всегда остается под вопросом. Дополнительное осложнение вносит тот факт, что большинство больных, исследуемых впервые, лечились психотропными препаратами, которые могли изменить многие из представляющих интерес параметров.

Возникает и другой вопрос: некоторые из состояний, перечисленных в табл. 8.21, характеризуются аутосомно-рецессивным типом наследования, в доминантных заболеваниях типа порфирии клинические симптомы проявляются только при особых стрессовых условиях. Не может ли быть так, что гетерозиготы (по метахроматической лейкодистрофии) или гомоцистинурии в большей мере подвержены заболеванию шизофренией, в особенности если эта генетическая «слабость» сочетается со склонностью к другим заболеваниям или если к ней добавляются стрессирующие факторы соматической или психологической природы? Возможное небольшое увеличение риска в отношении психозов у гетерозигот по фенилкетонурии отмечалось в разд.Результаты семейных и близнецовых исследований шизофрении согласуются с мультифакториальной моделью наследования (разд. 3.6), включающей стрессорные факторы окружающей среды. Такая генетическая модель пригодна только

 

Таблица. Генетические расстройства, сопряженные с повышенным риском развития шизофреноподобных психозов (по [2164] с сокращениями)
Состояние	Описанные данные
XXY (синдром Клайнфельтера)	Вероятность развития шизофреноподобных психозов увеличивается с коэффициентом 3
XXX	Вероятность развития шизофреноподобных психозов увеличивается с коэффициентом 3
18q~ или г(18)	Умственная отсталость умеренной степени, замедленное развитие, психотические эпизоды (шизофреноподобного или маниакально-депрессивного типа) в детстве или юношестве
Болезнь Гентингтона	Шизофреноподобные психозы в начальных фазах заболевания
Острая перемежающаяся порфирия	Часто описываются различные психиатрические симптомы, включая «шизофрению»
Мозаичная порфирия	Сообщение об одном случае шизофреноподобного психоза; нагрузка серином вызывала психотические симптомы
Метахроматическая лейкодистрофия, зрелый тип	Многочисленные сообщения о психозах, представляемых как шизофрения; больные выявлялись случайно или в результате систематического поиска психотических растройств
Семейная кальцификация базальных ганглиев	Конкордантные шизофреноподобные психозы в парах идентичных близнецов и распространение в семьях

для описания данных на предварительном уровне: она скорее ставит вопросы, чем отвечает на них. В случае шизофрении ответы будут проще, если представление о единой причине заболевания, введенное Крепелином и его последователями, заменить представлением о многопричинности этой болезни. Человеческий мозг является сложной системой, в которой взаимодействует великое можество структурных и биохимических подсистем. Его реакция на экзогенные и эндоген-

8. Генетика и поведение человека 133

ные стрессорные факторы зависит от индивидуальных, генетически контролируемых отклонений в пределах этих подсистем, от анамнеза жизни индивида, от вида и локализации стресса. Многие комбинации внешних и внутренних стрессорных факторов могут привести к одному и тому же или к похожему конечному результату: по-видимому, мозг обладает лишь ограниченным набором способов реагирования на такой стресс, а реакция зависит от специфических подсистем, на которые направлен стресс, и от их врожденной чувствительности.

От вопроса о причинах шизофрении следует перейти к вопросу о ее патогенезе. Какой из функциональных механизмов мозга изменяется при этом заболевании и каким образом изменения вызывают клинические проявления и симптомы? До сих пор ни одна из более или менее стройных теорий не завоевала симпатий большинства специалистов. Однако многие полагают, что общий конечный путь, в котором объединяются все этиологические факторы, мог бы иметь что-то общее с дисфункцией внимания или «ошибочной фильтрацией информации» Стоит только возникнуть отклонению от нормы, включается в дело врожденная склонность к сохранению приобретенного. Эволюция снабдила человеческий мозг способностью «учиться». Это означает, что харак-

тер функции изменяет структуру связей между нейронами таким образом, что повторение этой функции будет проходить легче. В нормальных условиях эта способность приносит определенную пользу, она помогает индивиду справиться с требованиями множества разнообразных обстоятельств окружающей среды. Но, подобно многим другим биологическим приспособлениям, она может стать гибельной при особых условиях, т е. когда функция, предложенная для «изучения», имеет разрушительный характер.

. Сходный механизм достаточно убедительно продемонстрирован для другой болезни мозга (или группы болезней)-эпилепсии. Каждый судорожный приступ в этом случае можно рассматривать как вспомогательный процесс при подготовке следующего. По-видимому, эпилептический приступ-еще один из очень немногих способов нашего мозга отвечать на различные стимулы. Большую часть принципов, достаточно подробно обсуждавшихся в этом разделе по шизофрении, можно было бы сформулировать сходным образом и при использовании в качестве примера этиологии и патогенеза эпилепсии

Стратегия исследований, направленных на выяснение генетических основ шизофрении. Как говорилось выше, понятие о шизофрении как заболе-

вании является феноменологическим. В отличие от туберкулеза или фенилкетонурии оно не подразумевает единственной главной причины, что вовсе не умаляет значение этого понятия для диагностики. Анализ накопления в семьях, а также полезность этого понятия при генетическом консультировании способствуют лучшему пониманию причин заболевания. Для дальнейшего изучения генетики шизофрении целесообразна следующая стратегия. 1. Исследование «мультиплексных семей» (семей с несколькими пораженными болезнью членами). Такие исследования предоставляют наилучшую возможность открыть главные гены и, следовательно, главные биохимические аномалии.

2 Долговременные исследования детей группы высокого риска (т. е детей, имеющих родителей шизофреников) обещают дать ценную информацию. Они уже осуществляются рядом авторов

3. Следует изучать нормальную генетическую изменчивость тех параметров, которые предположительно могут иметь важное значение для шизофрении.

4. В некоторых семьях неблагоприятная комбинация небольших количественных отклонений в биохимических и структурных показателях может вызывать заболевание приблизительно тем же способом, как было описано для косоглазия

Ферменты нейромедиаторов и генетическая изменчивость нормального поведения. Нейромедиаторные ферменты обнаруживают отклонения в активности не только при аффективных расстройствах и психозах; изменчивость в заметных пределах существует также между нормальными индивидами. Близнецовые исследования показали, что эта изменчивость в значительной мере определяется генетически . Для од-

ного из ферментов, дофамин-ß-гидроксилазы, на основе семейных данных удалось продемонстрировать единый генетический вариант с нулевой активностью в сыворотке . Однако

до сих пор не было сообщений о его корреляциях с поведенческими показателями или с функцией автономной нервной системы (синапсы симпатической нервной системы являются адренергическими).

Нейромедиаторы, подобно многим другим биологически активным молекулам, должны прореагировать с рецепторами (обычно на поверхности клеток), для того чтобы выполнить свою биологическую функцию. Эти рецепторы, как и ферменты, могут

134 8. Генетика и поведение человека

характеризоваться генетической изменчивостью. Большинство из известных до сих пор заболеваний, связанных с рецепторами, возникают из-за снижения рецепторной активности почти до нуля , но с помощью близнецовых исследований для адренергических рецепторов тромбоцитов человека и для рецепторов липопротеинов низкой плотности была установлена генетическая изменчивость в нормальном диапазоне. Рецепторы так же, как ферменты, можно изучать с помощью различных физико-химических методов. Вполне возможно, что именно такой путь исследований откроет новый, функционально важный тип генетической изменчивости.

Другие параметры биохимии мозга, которые могли бы влиять на его функции и поведение человека. Мозг обладает очень высокой потребностью в энергии. Он использует около 20% всего поглощаемого кислорода. Кроме того, мозг чрезвычайно чувствителен к отсутствию кислорода: достаточно нескольких минут для того, чтобы вызвать его необратимое повреждение. В связи с этим было бы разумно ожидать наличия генетической изменчивости у гликолитических ферментов ткани мозга человека. Однако полиморфизма у гликолитических ферментов обнаружено не было.

Критическая оценка попыток связать поведенческую изменчивость с биохимическими различиями в функции мозга. Несмотря на интересные предположения, попытки объяснить нормальное или патологическое поведение с помощью какого-либо биохимического механизма, детерминируемого генетически, пока не удались. Нет ни единой модели, на которой можно было бы выяснить цепь событий от генетического варианта до поведенческого признака. И все-таки этот подход заслуживает внимания. Учитывая нынешнее состояние исследований, можно предположить, что прорыв произойдет в области изучения аффективных расстройств.

Напомним, что норадреналин, дофамин и серотонин составляют только часть всех нейромедиаторов; для других соединений этого класса генетических исследований выполнено мало или они вообще не проводились. Нейромедиаторы представляют только один из аспектов мозговой функции,

между тем индивидуальные различия вполне возможны и в развитии мозга, и в количестве нервных клеток, и в числе связей между ними. Например, число апикальных дендритов в зрительной зоне коры мозга мышей уменьшается, если животное растет в темноте. Затылочный α-ритм в

ЭЭГ в среднем хуже развит у взрослых людей, родившихся слепымиКак от-

мечалось выше, в нормальных условиях межиндивидуальная изменчивость ЭЭГ и особенно развитие α-ритма определяются исключительно генетическими факторами Однако структуры мозга, продуцирующие ЭЭГ зрительной коры, могут адекватно развиваться, только если они получают соответствующий сенсорный вход. Генетическая программа развития мозга может быть выполнена только при взаимодействии с окружающей средой. Сравнивая наши попытки проникновения в суть генетической изменчивости функции мозга, влияющей на поведение человека, с нашими знаниями о генетическом аппарате эритроцитов (разд. 4,2, 4.3), мы ясно понимаем, насколько фрагментарна информация относительно поведения. Если для гена гемоглобина мы можем шаг за шагом проследить, как определенное изменение в последовательности ДНК трансформируется в изменение фенотипа, в области генетики поведения у нас в руках только измерения и сравнение фенотипических показателей, которые далеки от действия генов. Мы делаем всего лишь первые шаги в анализе промежуточных переменных. Не окажется ли так, что участвующие здесь механизмы более сложны и запутанны, а взаимодействие со средой более существенно для адекватного развития функции мозга и даже его структурных элементов? В этом не было бы ничего удивительного, поскольку человеческий мозг является самым поздним и самым сложным продуктом эволюции. Немногие имеющиеся на сегодня данные, поддерживают такое предположение

В начале этой главы мы отметили, что генетика поведения представляет собой концептуально самое важное направление генетики человека. Однако наши знания в этом вопросе все еще в высшей степени неудов-