ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА С АКТИВНОСТЬЮ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА

Отныне загадочная функция гипофиза – мозгового придатка – разъяснена. Он определяет человеческий облик. Его гормоны можно назвать важнейшими в организме – гормонами облика.

М.А. Булгаков Собачье сердце.

Гипофиз – один из отделов промежуточного мозга, который выполняет нейроэндокринные функции. Анатомически и гистологически в гипофизе выделяют 3 доли – переднюю, среднюю (промежуточную) и заднюю. Передняя и средняя доли гипофиза содержат гормонпродуцирующие клетки, которые вырабатывают тропные гормоны и поэтому в функциональном плане эти две доли объединяют в аденогипофиз. Задняя доля гипофиза не содержит гормонпродуцирующих клеток, а исполняет роль своеобразного депо для гормонов, которые вырабатываются гипоталамусом. Поэтому заднюю долю гипофиза обозначают как нейрогипофиз.

Гормональная функция гипофиза находится под контролем гипоталамуса, в ядрах которого вырабатываются гормоны, которые либо стимулируют продукцию гипофизарных гормонов (либерины), либо ее тормозят (статины). Эти гипоталамические гормоны получили название рилизин-факторов.

По своей природе гормоны гипофиза и гипоталамуса являются белками или небольшими пептидами и оказывают свое действие через рецепторы, расположенные на поверхности мембраны клетки. По своему химическому строению тропные гормоны гипофиза могут быть разделены на 3 семейства:

· Семейство соматотропина: представлено гормоном роста (СТГ) и пролактином;

· Семейство гликопротеинов: представлено тиреотропным гормоном, фолликулостимулирующим (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ);

· Семейство проопиомеланокортина: представлено адренокортикотропным гормоном (АКТГ), меланоцит-стимулирующим гормоном (МСГ) и липотропными гормонами (ЛТГ).

В таблице 1 представлены тропные гормоны гипофиза и рилизинг факторы, которые контролируют их продукцию.

Таблица 1. Гормоны аденогипофиза и гипоталамуса, их рилизинг-факторы и мишени

	Гипоталамический гормон	Гипофизарный гормон	Ткани и органы мишени
Ë	Кортиколиберин	АКТГ, МСГ, b-ЛТГ	Кора надпочечников
Ë	Тиролиберин	ТТГ	Щитовидная железа
Пролактин	Молочные железы
Ë	Пролактолиберин
▬	Пролактостатин
Ë	Соматолиберин	СТГ	Печень
▬	Соматостатин
Ë	Гонадолиберин	ФСГ, ЛГ	Половые железы
Ë	Меланолиберин	МСГ	Пигментные клетки сетчатки
▬	Меланостатин

Классификация средств, с активностью гормонов гипофиза и гипоталамуса.

I. Средства, влияющие на уровень гормона роста (СТГ):

1. Аналоги гормона роста: соматропин, соматрем.

2. Аналоги соматолиберина: серморелин.

3. Аналоги соматостатина: октреотид.

II. Средства, с активностью адренокортикотропного гормона (АКТГ): тетракозактид.

III. Средства, влияющие на уровень гонадотропных гормонов:

1. Аналоги гонадолиберина: гонадорелин, бусерелин, госерелин.

2. Аналоги фолликулостимулирующего гормона: фоллитропин, урофоллитропин.

3. Аналоги лютеинизирующего гормона: хорионический гонадотропин.

4. Средства, с активностью ФСГ и ЛГ: менотропин.

5. Ингибиторы секреции гонадотропных гормонов: даназол, гестринон.

IV. Средства, понижающие продукцию пролактина: бромокриптин, перголид, каберголид, хинаголид.

V. Препараты, с активностью гормонов задней доли гипофиза:

1. Аналоги вазопрессина: десмопрессин, терлипрессин.

2. Аналоги окситоцина: окситоцин, демокситоцин.

Средства, влияющие на уровень гормона роста (СТГ)

Аналоги гормона роста. Соматотропный гормон представляет собой полипептидную цепь из 191 аминокислоты и содержит 2 дисульфидные связи (Mr=22.000 Да).

Гормон роста – один из основных гормонов гипофиза, секретирующие его клетки составялют до 50% массы аденогипофиза. Секреция СТГ протекает в импульсном режиме, при этом пики секреции приходятся на ночное время (и соответствуют фазам 3-4 глубокого сна), а также на период 1,5-2 часов после интенсивной физической нагрузки. Секрецию СТГ усиливает соматолиберин, который образуется в гипоталамусе, а тормозят – соматостатин, а также сам СТГ и инсулиноподобный фактор роста I (по механизму отрицательной обратной связи). Кроме того, секрецию СТГ вызывает гипогликемия, средства, которые стимулируют D₂-дофаминовые и a₂-адренорецепторы, а тормозят - b-адреномиметики.

Схема 1. Регуляция секреции соматотропного гормона. РГГР – рилизинг фактор гормона роста (соматолиберин), ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста. Знаками «+» и «-» указаны стимулирующие и ингибирующие слияния.

Ввиду высокой видоспецифичности (гормон роста животных не оказывает практически никакого влияния на организм человека) с 1958 по 1985 гг. гормон роста получали из гипофизов трупов детей. В 1982 г. было зарегистрировано 3 случая смерти от болезни Крейтцфельда-Якоба среди лиц получающих терапию гормоном роста, а позже было описано еще 13 подобных случае. Было установлено, что препараты трупного СТГ были заражены прионными белками. Поэтому с 1983 г и по настоящее время для клинического применения используют синтетические аналоги гормона роста.

Соматропин (Somatropin, Genotropin, Norditropin). Представляет собой гормон роста полученный ДНК-рекомбинантным методом (метод генной инженерии). Активность гормона иногда выражают в международных единицах, 1МЕ соответствует 350-375 мкг сухого вещества гормона.

Фармакокинетика. Соматропин можно вводить только парентерально, при этом его активность сохраняется в течение 36 часов после введения, а метаболизм и выведение осуществляется печенью.

Механизм действия. Основными органами-мишенями для соматропина являются печень и жировая ткань. Соматропин связывается со специфическими рецепторами (GHR) для гормона на поверхности клетки. При этом 1 молекула гормона должна связаться с 2 рецепторами. Образовавшийся комплекс из гормона и 2 рецепторов сам по себе не обладает никакой ферментативной активностью, но он приобретает способность связывать мощнейшую тирозинкиназу цитоплазмы Jak-2 и активировать ее. Активная Jak-2-киназа фосфорилирует тирозиновые остатки ряда факторов транскрипции и активирует тем самым ряд генов в ядре клетки:

· Возрастает синтез ферментов глюконеогенеза в тканях печени и мышц;

· Увеличивается синтез липолитических ферментов в жировой ткани;

· В ткани печени увеличивается синтез рецепторов к ЛПНП и возрастает рецепторный захват этих липопротеинов печенью.

Схема 2. Механизм передачи сигнала СТГ в клетке и эффекты, вызываемые им. СТГ – соматотропный гормон, для передачи сигнала в клетку должен связаться с 2-мя рецепторами; Jak2 – Janus-киназа 2 типа, присоединяющаяся к активированным рецепторам СТГ; МАРК – митоген-активируемая протеинкиназа, фосфорилируется под влиянием Jak-2 и транслоцируется в ядро клетки. IGF-I – инсулиноподобный фактор роста, выступает в роли «гормона», который печень секретирует в кровь под влиянием СТГ.

· В ткани печени увеличивается синтез инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I). Этот фактор активирует рецепторы расположенные на клетках жировой, мышечной ткани, тканях костей и др. органов. Рецепторы к IGF-I также обладают тирозинкиназной активностью и вызывают активацию ряда генов в клетках-мишенях.

Фармакологические эффекты.

1. Анаболический эффект. Увеличение транспорта аминокислот в ткани костей, хрящей, мышц и печень, а также усиление процессов синтеза в них белка. Данный эффект обусловлен действием IGF-I.

2. Стимуляция зон роста костей (эпифизарный хрящ) и их рост в длину.

3. Метаболический эффект. В течение 30-40 минут после введения соматропин стимулирует липогенез, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями. Это приводит к понижению концентрации в крови глюкозы и жирных кислот (инсулиноподобный эффект). Через 1-2 часа после введения проявляется более выраженный и длительный инсулинантагонистический эффект, который обусловлен влиянием СТГ на процессы транскрипции генов, а также подавлением секреции инсулина. Он проявляется липолитическим действием и усилением глюконеогенеза в печени. В крови повышается содержание глюкозы и жирных кислот.

Показания для применения и режим дозирования:

1. Дефицит гормона роста у детей (гипофизарный нанизм) и взрослых (пангипопитуитаризм и др.). Соматропин используют как средство заместительной терапии. Детям вводят подкожно в дозе 25-50 мкг/кг/сут, что соответствует дозе 300 мкг/кг/нед. В том случае, если ежедневные инъекции соматропина невозможны, допускается введение недельной дозы в 2-3 инъекции. Возможно дозирование в единицах действия: 0,07-0,14 МЕ/кг/сут или 2-4 МЕ/м²/сут. У детей лечение продолжают до тех пор, пока костный возраст по данным рентгенологического исследования или томографии не составит 15-16 лет у мальчиков и 14 лет у девочек. Взрослым соматропин назначают в дозах 6-12 мкг/кг/сут или 0,018-0,036 МЕ/кг/сут. Годичный курс лечения соматропином ребенка составляет 10.000-30.000 $.

2. Лечение синдрома Шерешевского-Тернера у девочек. Соматропин вводят подкожно по 50-100 мкг/кг/сут (0,14-0,28 МЕ/кг/сут).

3. Лечение задержки роста у детей с хронической почечной недостаточностью. Соматропин вводят в дозе 350 мкг/кг/нед в 2-6 инъекций.

4. В спортивной медицине гормон роста применяют как допинг в супрафизиологических дозах с целью улучшения спортивных показателей, снижения массы тела за счет жира. Кроме того, ввиду быстрой элиминации нет надежного способа, который позволил бы доказать использование спортсменом этого средства. Одним из сдерживающих факторов повсеместного злоупотребления данным видом допинга в спорте является чрезвычайно высокая стоимость такого курса (несколько тысяч долларов в месяц).

Нежелательные эффекты.

1. Повышение внутричерепного давления, которое проявляется головной болью, нарушением зрения, тошнотой и рвотой. Данный эффект чаще всего развивается в первые 8 нель применения гормона.

2. Провокация сахарного диабета у лиц с его скрытым течением или предиабетом.

3. Аллергические реакции.

4. Развитие лейкоза (причины возникновения данного эффекта до сих пор неясны).

5. Отек и «синдром карпального канала» - возникает чаще всего у взрослых, проявляется сильными болями при движении большого пальца кисти. Возможны появление артралгий и миалгий.

6. Развитие псевдоопухолей мозга (данный эффект чаще возникает у детей).

7. Эпифизеолиз бедра – увеличение риска развития вывиха бедра, проявляется хромотой и болями при ходьбе.

8. У взрослых возможно появление акромегалических черт лица, висцеромегалии (увеличения внутренних органов).

Форма выпуска: порошок в картриджах по 4, 16, 18 и 36 МЕ; флаконах по 4, 8, 10 и 12 МЕ; флаконах по 1,8 и 4,8 мг.

Соматрем (Somatrem, Protropin). Является синтетическим аналогом естественного гормона роста в котором произведено добавление остатка метионина к N-концу пептидной цепочки. Это позволило несколько продлить действие гормона роста и позволить вводить его 1-2 раза в неделю. В остальном соматрем не отличается от соматропина.

Форма выпуска: порошок во флаконах по 5 и 10 мг.

Соматотропин-рилизинг гормон. Был выделен в 1982 г. Представляет собой пептиды из 40 или 44 аминокислот. Позже было установлено, что для реализации специфического эффекта ключевыми являются первые 29 аминокислот. В настоящее время синтезированы все три пептида: СТРГ₄₄, СТРГ₄₀ и СТРГ₂₉.

Серморелин (Sermoreline, Geref). Синтетический пептид СТРГ₂₉. Применяется парентерально внутривенно, подкожно или интраназально, при этом, соотношение активности лекарственного средства составляет 300:10:1 соответственно.

Механизм действия и фармакологические эффекты. Стимулирует секрецию единственного гормона – гормона роста. Действие обусловлено активацией специфических рецепторов на поверхности гипофизарных клеток. Эффект соматотропинрилизинг гормона не ограничен во времени и при его повторном применении не развивается привыкания.

Применение: В настоящее время используется только с диагностическими целями у детей с отставанием в росте для постановки диагноза дефицита гормона роста (гипофизарного нанизма). Для этого у пациента берут пробы крови до введения серморелина в дозе 1 мкг/кг, а также через 15, 30, 45, 60 и 90 минут после его введения. Если уровень СТГ после введения серморелина составляет:

· менее 5 нг/мл – глубокий дефицит гормона роста;

· 5-7 нг/мл – дефицит гормона роста;

· 7-10 нг/мл – относительный дефицит гормона роста;

· более 10 нг/мл – нормальный уровень гормона роста.

Нежелательные эффекты: ощущение жара, приливы крови к лицу и боли в месте введения.

Форма выпуска: порошок во флаконах по 50 мкг.

Аналоги соматостатина. Соматостатин – тетрадекапептид (содержит 14 аминокислот), является гормоном гипоталамуса. Синтезируется в виде просоматостатина – полипептида из 28 аминокислот, который при активации подвергается протеолизу и фрагмент 15-28 выполняет роль гормона. Активным центром (доменом) соматостатина является последовательность –Phe-Trp-Lys-Thr- в положении 7-10 полипептидной цепи.

Октреотид (Octreotide,Sandostatin). Синтетический аналог соматостатина, содержит 8 аминокислот (октапептид) и воспроизводит активный домен молекулы соматостатина.

Механизм действия. Взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Всего идентифицировано 5 типов соматостатиновых рецепторов: SSTR_1-4 – в равной степени активируются соматостатином и просоматостатином, SSTR₅ – в 15-20 раз сильнее активируется просоматостатином. Активация рецепторов сопровождается развитием соответствующих фармакологических эффектов.

Фармакокинетика. Соматостатин при подкожном и внутривенном введении быстро расщепляется эндо- и аминопептидазами с периодом полуэлиминации всего 2-3 мин. Октреотид имеет более медленную элиминацию, чем естественный соматостатин. Его период полуэлиминации составляет 80-90 мин, что в 30 раз превышает аналогичный показатель у природного соматостатина.

Фармакологические эффекты. Фармакологические эффекты определяются локализацией рецепторов соматостатина:

· Рецепторы SSTR₂ и SSTR₅ располагаются на клетках гипофиза. Их активация приводит к снижению синтеза и секреции соматотропного гормона.

· Рецепторы SSTR₁, SSTR₃ и SSTR₄ расположены на клетках периферических органов:

] Поджелудочная железа. Соматостатин вызывает торможение секреции инсулина, глюкагона, пищеварительных ферментов и бикарбонатов.

] Желудочно-кишечный тракт. Сомастостатин вызывает снижение секреции гастрина, холецистокинина, мотилина, панкреозимина, вазоинтестинального пептида, соляной кислоты и желчи. Указанные гормоны регулируют моторную и секреторную функцию ЖКТ.

] Сосуды внутренних органов. Соматостатин вызывает сужение венозных сосудов и уменьшаение кровотока через них.

В отличие от природного соматостатина октреотид в 45 раз активнее подавляет секрецию гормона роста и только в 2 раза активнее подавляет секрецию инсулина. Это связано с тем, что профиль действия октреотида на рецепторы несколько отличается от профиля соматостатина. Сродство рецепторов к соматостатину уменьшается в ряду: SSTR₁=SSTR₂=SSTR₃ =SSTR₄>>SSTR₅, тогда как для октреотида этот ряд имеет вид SSTR₂>SSTR₅>SSTR₃>>SSTR₁=SSTR₄. Благодаря такой разнице во влиянии на секрецию инсулина можно подобрать дозы октреотида, которые бы эффективно подавляли секрецию гормона роста и практически не влияли на уровень инсулина. Для естественного соматостатина выполнить такой подбор дозы чрезвычайно трудно, поэтому при его применении угнетение секреции инсулина и диабетогенное действие практически неизбежно.

Показания для применения и режим дозирования:

1. Акромегалия, обусловленная гормонпродуцирующей опухолью гипофиза при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения, лучевой терапии, у неоперабельных пациентов или лиц, отказавшихся от хирургического лечения. Первоначальная доза 50-100 мкг подкожно с интервалами 8-12 часов. Максимально допустимая доза 1,5 мг/сут. Применение октреотида позволяет снизить уровень СТГ на 50% у всех пациентов, у половины больных наблюдается полная нормализация уровня гормона роста. Кроме того, возможно уменьшение опухоли в объеме, что позволяет упростить хирургическое лечение. В последнее время было показано, что даже пероральный прием окстреотида позволяет снизить секрецию гормона роста. Однако, эффективная доза при этом превышает 24 мг/сут (что как минимум в 16 раз выше, чем доза при парентеральном введении).

2. Гормонсекретирующие опухоли энтерохромаффинной системы кишечника и желудка – карциноид, ВИПомы, гастриномы, глюкагономы, инсулиномы. В данном случае окстреотид назначают подкожно по 50 мкг 1-2 раза в сутки. По мере необходимости дозу можно увеличить до 100-200 мкг 3 раза в день.

3. Рефрактерная диарея у пациентов, страдающих СПИДом. Окстреотид понижает выделение вазоинтестинального пептида и холецистокинина – основных стимуляторов моторной и секреторной функции кишечника. В итоге, понижается пропульсивная моторика и уменьшается секреция пищеварительных соков на фоне повышения абсорбции воды. Все это способствует обстипационному эффекту. Окстреотид применяют подкожно по 100 мкг 3 раза в день в течение недели. Если интенсивность диареи не уменьшается, дозу увеличивают до 250 мг 3 раза в сутки. Однако, если в течение недели после этого диарея не проходит лечение следует прекратить.

4. Лечение хронического панкреатита, свищей поджелудочной железы, ведение пациентов после операции на поджелудочной железе. Октреотид угнетает панкреатическую секрецию, обеспечивая функциональный покой железе. Применяют его подкожно по 100 мкг 3 раза в день на протяжении недели.

5. Остановка кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. При этом состоянии проводят длительную (до 5 дней) инфузию октреотида со скоростью 25-50 мкг/ч.

Нежелательные эффекты. Наиболее часто отмечаются тошнота, боли в животе, метеоризм и стеаторея. Обычно в начале лечения возможно возникновение преходящего снижения толерантности к глюкозе. У 18% пациентов после 6 месячной терапии октреотидом возникает холестаз и желчнокаменная болезнь.

Форма выпуска: раствор 50 мкг/мл (0,005%); 100 мкг/мл (0,01%) и 500 мкг/мл (0,05%) в ампулах по 1 мл; 200 мкг/мл (0,02%) во флаконах по 5 мл.

Средства, с активностью адренокортикотропного гормона (АКТГ)

АКТГ человека представляет собой одиночную полипептидную цепь, состоящую из 39 аминокислот. Для проявления биологической активности АКТГ достаточно только первых 24 аминокислотных остатков с N-конца молекулы: участок 15-18 отвечает за взаимодействие молекулы с рецептором, а участок 6-10 – за активацию рецептора. Остальные аминокислоты (участок 25-39) определяют видовую специфичность гормона.

Ранее для клинического применения использовали АКТГ, полученный из гипофиза свиней. Он отличался от АКТГ человека только видоспецифичной областью 25-39. В настоящее время в клинической практике применяют только синтетические аналоги АКТГ.

Тетракозактид (Tetracosactide, Synacten depot). Является синтетическим пептидом АКТГ_1-24. Активность АКТГ часто выражают биологическим методом по снижению концентрации аскорбиновой кислоты в надпочечниках после подкожной инъекции АКТГ. 1ЕД АКТГ соответствует приблизительно 10 мкг сухого вещества.

Фармакокинетика. АКТГ используется только парентерально. Действие однократной дозы после инъекции продолжается 6-8 часов. Для продления эффекта применяют лекарственные средства с замедленным всасыванием гормона, которые представляют собой комплексы АКТГ с желатином (эффект увеличивается до 18 часов) или гидроксидом цинка. Тетракозактид представляет комплекс пептида с гидроксидом цинка, длительность действия которого после однократной инъекции продолжается несколько суток (»2-3 дня).

Механизм действия. АКТГ активирует специфические рецепторы расположенные на поверхности клеток коры надпочечников. Наибольшая плотность рецепторов отмечается на клетках пучковой зоны (зона коры, где происходит синтез глюкокортикостероидов). Активированные рецепторы через G-белок передают сигнал на аденилатциклазу, которая увеличивает уровень цАМФ в клетках коры. Под влиянием цАМФ повышается активность зависимых от него протеинкиназ и происходит диссоциация их на каталитические и рецепторные субъединицы. Каталитические субъединицы протеинкиназы активируют ряд ферментов:

· Холестерол-эстеразу – фермент, который расщепляет эфиры холестерина, находящиеся в депо клеток и поставляет свободный холестерин для синтеза стероидных гормонов.

· Р_450SCC – фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина. Данный фермент является ключевым ферментом синтеза стероидных гормонов. Он обеспечивает отрыв боковой цепи от стероидного ядра холестерина и образование прегненолона.

Схема 3. Молекулярный механизм действия АКТГ. Взаимодействуя со специфическим рецептором АКТГ передает сигнал через G_s-белок на аденилатциклазу (АС), которая обеспечивает синтез цАМФ. Молекула цАМФ соединяется с рецепторной субъединицей протеинкиназы (r), которая поступает в ядро и активирует гены синтеза ХС-переносящего белка (StAR), обеспечивающего достатвку Хс из цитоплазмы в митохондрии для синтеза прегненолона (все остальные этапы синтеза проходят в эндоплазматической сети). Каталитическая субъединица протеинкиназы (cPk) активирует фермент холестерол-эстеразу (обеспечивает гидролиз эфиров холестерина депо до холестерина) и фермент, отщепляющий боковую цепь Хс (P₄₅₀_SCC, ключевой фермент синтеза прегненолона – PGN, предшественника глюкокортикостероидов).

Рецепторная субъединица протеинкиназы в комплексе с цАМФ поступает в ядро клетки, где активирует гены, отвечающие за синтез StAR-белка (Steroidogenic Acute Regulatory Protein). Этот белок обеспечивает процесс переноса холестерина от клеточного депо и цитоплазмы клетки в митохондрии, где локализуется Р_450SCC – фермент. Кроме того, рецепторная субъединица протеинкиназы повышает активность генов, отвечающих за образование ферментов синтеза стероидных гормонов.

Фармакологические эффекты.

1. АКТГ и тетеракозактид стимулируют продукцию в коре надпочечников глюкокортикоидов (кортизон, кортизол), слабых андрогенов (андростендион, дигидроэпиандростерон) и, в меньшей степени, минералокортикостероидов (альдостерон).

2. В высоких дозах способствуют процессам липолиза и кетогенеза (синтеза кетоновых тел).

3. Фрагмент АКТГ_1-7, который образуется в процессе ферментативного протеолиза лишен гормональной активности, но выполняет роль нейромедиатора и участвует в процессах обучения и памяти.

4. Фрагмент АКТГ_4-9 предотвращает развитие нейропатии, которая вызвана приемом некоторых противоопухолевых средств (цисплатин, алкалоиды барвинка).

Показания:

1. С диагностическими целями тетракозактид не используют. Для диагностики применяют препараты на основе синтетического АКТГ короткого действия (косинтропин). Косинтропин применяют при диагностике:

a. Диагностика скрытых форм надпочечниковой недостаточности. Для этого проводят отбор крови до введения косинтропина и через 30 и 60 мин после внутримышечного введения 25ЕД косинтропина. В крови определяют уровень кортизола. В норме его концентрация не должна быть ниже 7 мкг/дл, а пик концентрации – ниже 18 мкг/дл. Если полученные значения меньше данных значений, то диагностируют недостаточность коры надпочечников.

b. Дифференциальная диагностика гиперплазии коры надпочечников (адреногенитального синдрома) и яичниковой гиперандрогении у девочек. Оба этих состояния характеризуются избыточной продукцией андрогенов. Однако, в случае адреногенитального синдрома избыточный синтез мужских половых гормонов протекает не в яичниках, а в коре надпочечников и вызван дефицитом ферментов синтеза кортикостероидов. У девочек с адреногенитальным синдромом введение косинтропина сопровождается резким увеличением уровня 17-гидроксипрогестерона, 17-гидроксипрегненолона или 11-дезоксикортизола.

2. Тетракозактид, как средство продленного действия, используют только с терапевтическими целями. Его назначают для предупреждения атрофии коры надпочечников, которая развивается после длительной кортикостероидной терапии. С этими целями тетракозактид вводят внутримышечно в первые 3 дня по 1 мг, а затем переходят на поддерживающие введения по 1 мг каждые 2-8 дней, постепенно увеличивая интервалы между инъекциями.

Нежелательные эффекты. Возникновение нежелательных эффектов и их характер обусловлены избытком эндогенных кортикостероидов, которые образуются при применении тетракозактида.

Форма выпуска: суспензия 1 мг/мл (0,1%) в ампулах по 1 мл.

Средства, влияющие на уровень гонадотропных гормонов

Гонадорелин (Gonadorelin, Faktrel, Lutrepals). Гонадолиберин вырабатывается в гипоталамусе в пульсовом режиме, частота и амплитуда импульсов… Механизм действия и фармакологические эффекты. У мужчин импульсы секреции гонадолиберина следуют с частотой около 1 импульса в 2 часа. Гонадолиберин связывается с…

Средства, понижающие продукцию пролактина

Секреция пролактина находится под подавляющим контролем гипоталамуса, который вырабатывает пролактостатин (в настоящее время полагают, что это… Физиологическая роль пролактина. Пролактин выполняет в организме человека ряд… · стимулирует синтез белка, нуклеиновых кислот, гликозаминогликанов в мышцах, хрящах и соединительной ткани…

Препараты, с активностью гормонов задней доли гипофиза

Урофоллитропин (Urofollitropin, Metrodin). Представляет собой человеческий ФСГ, выделенный из мочи женщин находящихся в периоде менопаузы. Его… Механизм действия и фармакологические эффекты. ФСГ действует на специфические… У мужчин:

Препараты, с активностью гормонов задней доли гипофиза

Физиология и биохимия вазопрессина. Вазопрессин синтезируется в пульсирующем ритме в ядрах гипоталамуса (супраоптическом и паравентрикулярном) после… Прогомон (провазопрессин) включает три домена: вазопрессин (1-9 аминокислоты),… Эффекты вазопрессина реализуются через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток. Выделяют 2…

Таблица 2. Типы вазопрессиновых рецепторов организма и их эффекты.

Тип	Локализация	Механизм действия	Эффект
V₁_a	артерии	повышение тонуса гладких мышц	сужение сосудов, — АД
вены и мышцы ЖКТ	кровотока в системе вен ЖКТ
миокард	— экспрессии генов c-fos, c-jun	гипертрофия миокарда, апоптоз клеток
V₁_b	аденогипофиз	синтез и секреция АКТГ	— кортизола, кортизона
лимбическая система	???	социальные формы поведения
V₂	канальцы нефрона	синтез аквапоринов-2 в дистальных канальцах, образование каналов и — реабсорбции H₂O; синтез белков Na⁺-K⁺-2Cl^- котранспортера в толстой части петли Генле, — абсорбции солей и осмолярности интерстиция почек. Косвенно это усиливает пассивную реабсорбцию воды.	антидиуретическое действие
макрофаги	Выброс ИЛ-1, приводящий к — синтеза и секреции VIII фактора свертывания крови и фактора фон Виллербрандта	гемостатическое действие

Активация V₂-типа рецепторов передает сигнал через систему G_s-белка на аденилатциклазу и в клетке увеличивается синтез цАМФ. Возрастание концентрации цАМФ приводит к повышению активности цАМФ зависимых протеинкиназ и развитию ряда эффектов вазопрессина, которые также представлены в таблице 2.

Десмопрессин (Desmopressin, Adiuretin SD, DDAVP). Синтетический аналог вазопрессина – 1-деамино-8-D-аргинин вазопрессин. В молекуле DDAVP произведено дезаминирование цистеина в положении 1 и заменен L-изомер аргинина на D-изомер. Такая модификация привела к резкому изменению профиля действия десмопрессина:

· Дезаминирование резко повышает сродство молекулы к V₂-рецепторам без повышения сродства к V₁-популяции рецепторов.

· Замена левовращающего изомера аргинина на правовращающий приводит к снижению сродства молекулы к V₁-рецепторам, без снижения сродства к V₂-популяции рецепторов.

Механизм действия. Десмопрессин активирует преимущественно V₂-рецепторы вазопрессина. Его селективность в отношении V₁:V₂-рецепторов составляет 1:3.000-4.000. Активация V₂-рецепторов приводит к развитию соответствующих им эффектов.

Фармакокинетика. Благодаря наличию D-аргинина DDAVP значительно медленнее расщепляется пептидазами крови и его период полуэлиминации составляет около 2 часов (тогда как период полуэлиминации натурального вазопрессина всего 20 минут).

Фармакологические эффекты. Десмопрессин оказывает антидиуретическое действие за счет увеличения синтеза аквапориновых каналов и усиления реабсорбции воды в дистальных отделах нефрона. Кроме того, десмопрессину присуще гемостатическое действие – за счет усиления секреции VIII фактора свертывающей системы крови и фактора фон Виллебрандта.

Показания к применению и режимы дозирования:

1. Несахарный диабет, обусловленный поражением гипофиза и гипоталамуса приводящим к недостаточной выработке эндогенного вазопрессина. Вводят интраназально по 10-40 мкг в 2-3 приема или подкожно по 2-4 мкг в 2-3 приема.

2. Лечение ночного энуреза. Интраназально по 10-20 мкг перед сном.

3. Лечение гемофилии типа А и болезни Виллебрандта.

Нежелательные эффекты. При интраназальном применении возможно развитие ринита, изъязвлений слизистой оболочки носа. Несмотря на относительную селективность десмопрессин может вызвать спазм коронарных сосудов, гипертонический криз. Иногда возможны тошнота и рвота, боли в животе. При передозировке десмопрессина возникает задержка воды в организме (водная интоксикация) которая сопровождается гипонатриемией и низкой осмолярностью крови.

Форма выпуска: раствор для инъекций 4 мкг/мл (0,0004%) в ампулах по 1 мл; капли в нос 100 мкг/мл (0,01%) во флаконах по 5 мл.

Терлипрессин (Terlypressine, Remestyp) – синтетический аналог вазопрессина в котором произведено присоединение трех глициновых остатков к аминогруппе цистеина в положении 1 и замещение аргинина на лизин в положении 8 (т.е. по своей сути это не аргинин-вазопрессин человека, а лизин-вазопрессин свиньи). Однако, в отличие от вазопрессина, он имеет более высокий аффинитет к V₁-вазопрессиновым рецепторам. Эти рецепторы преобладают в миоцитах сердечно-сосудистой системы и на тромбоцитах.

Механизм действия.

· Активируя V_1а-вазопрессиновые рецепторы тромбоцитов, терлипрессин повышает активность фосфолипаз С и А₂, которые сопряжены с этим рецептором.

· Под влиянием фосфолипазы С фосфатидилинозитол бифосфат гидролизуется до инозитол трифосфата (IP₃) и диацилглицерола (DAG), которые являются мощными индукторами поступления ионов кальция в цитоплазму клеток. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция в тромбоцитах сопровождается усилением их агрегации, а в гладкомышечных клетках – их сокращением и остановкой капиллярных кровотечений.

· Под влиянием фосфолипазы А₂ из фосфатидилхолина образуется арахидоновая кислота и ФАТ. ФАТ выступает как в роли тромбоцитарного проагреганта, так и сильного митогенного стимулятора для клеток, образующих стенку сосуда (вызывает пролиферацию эндотелия и гладкомышечных элементов, что способствует закрытию раневого дефекта).

Фармакологические эффекты. Терлипрессин оказывает кровоостанавливающее действие при мелких капиллярных кровотечениях. Вызывая вазоспастические реакции со стороны сосудов брюшной полости, терлипрессин снижает давление в портальной системе. Терлипрессин практически не влияет на V₂-вазопрессиновые рецепторы нефрона, поэтому практически не обладают антидиуретическим эффектом. Однако, терлипрессин перекрестно активирует окситоциновые рецепторы миометрия, повышает его тонус и стимулирует сократительную активность матки.

Терлипрессин применяют при лечении кровотечений из варикозно расширеных вен пищевода, желудочно-кишечных и маточных кровотечениях, кровотечениях различного генеза из половых путей.

Нежелательные эффекты. Терлипрессин повышает артериальное давление, поэтому его не следует применять при гипертонической болезни. Он может явиться причиной невынашивания беременности. Влияя на вазопрессиновые рецепторы кишечника, терлипрессин усиливает его перистальтику, что может проявиться борборигмами, отрыжкой, рвотой, развитием кишечной колики. Терлипрессин недопустимо сочетать с утеротоническими средствами, a,b-адреномиметиками, средствами для урежения ЧСС, поскольку во всех этих случаях наблюдается взаимное усиление действия этих лекарств.

В случае развития гипертонического криза на фоне применения терлипрессина следует назначить центральные a₂-адреномиметики (клонидин) и М-холинолитики (атропин).

РД: Терлипрессин применяют внутривенно, внутримышечно или интрацервикально по 0,2-1,0 мг каждые 4-6 часов.

Форма выпуска: раствор в ампулах 100 мкг/мл (0,01%) по 2, 5 и 10 мл.

Аналоги окситоцина.

Окситоцин (Oxytocin). Пептид из 9 аминокислот, который синтезируется в гипоталамусе и депонируется в нейрогипофизе. Структурно подобен вазопрессину и отличается от него только 2 аминокислотами. Физиологическими стимулами, которые увеличивают продукцию окситоцина являются импульсы, которые возникают при раздражении шейки матки и влагалища, сосков молочных желез. Секрецию окситоцина увеличивают также эстрогены, а понижают этанол и гормон яичников релаксин.

Механизм действия. Окситоцин стимулирует клеточные рецепторы на поверхности цитоплазматической мембраны, которые структурно весьма подобны рецепторам вазопрессина и через G_q-белок связаны фосфолипазой С. Под влиянием фосфолипазы С происходит расщепление PIP₂ до DAG и IP₃. Под влиянием этих соединений происходит резкое повышение концентрации внутриклеточного кальция как за счет его поступления через Са²⁺-каналы мембраны клетки (DAG), так и за счет освобождения из внутриклеточных депо (IP₃). Ионы кальция активируют кальмодулин и зависимые от него протеинкиназы, в том числе и миозинкиназу, обеспечивающую процесс сокращения гладких мышц.

Фармакокинетика. Допустимо только парентеральное введение окситоцина, т.к. при его введении внутрь он быстро разрушается окситоциназой желудочно-кишечного тракта. После внутривенного введения реакция матки наступает практически немедленно и сохраняется около 1 часа. При внутримышечном введении эффект развивается через 3-5 минут и сохраняется от 30 мин до 3 часов.

Фармакологические эффекты.

1. Окситоцин стимулирует частоту и силу сокращений матки. С увеличением срока беременности чувствительность матки к действию окситоцина резко возрастает (до 3-го месяца матка слабо реагирует на окситоцин, а к 9-му месяцу ее чувствительность возрастает в 30 и более раз).

2. Увеличение отделения молока. Обусловлено стимуляцией миоэпителиальных клеток, которые окружают секреторные клетки молочной железы.

3. Окситоцин нарушает процесс запоминания и обучения.

4. Роль окситоцина в мужском организме недостаточно выяснена. Полагают, что он участвует в акте эякуляции, реализации социальных форм мужского поведения.

Применение и режимы дозирования:

1. Индукция родов при перенашивании беременности, а также прерывание беременности в поздние сроки по медицинским показаниям (резус-конфликт, токсикоз беременности и др.). Окситоцин вводят внутривенно по одной из следующих методик: а) начиная с дозы 0,001 ЕД/мин постепенно повышают скорость введения на 0,001 ЕД/мин через каждые 30-40 минут до появления регулярных схваток (например, разводят 5ЕД окситоцина в 500 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия и вводят со скоростью 2 капли/мин, повышая на 2 капли/мин через каждые 0,5 часа); б) возможна более быстрая индукция родов, когда начинаю вводить окситоцин со скоростью 0,006 ЕД/мин и увеличивают скорость на 0,002 ЕД/мин через каждые 20 минут (например, разводят 5 ЕД окситоцина в 500 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия и вводят со скоростью 12 капель/мин, повышая на 4 капли/мин через каждые 20 мин).

2. Стимуляция родовой деятельности при слабости родовых сил. Вводят внутривенно в дозе 0,01 ЕД/мин (используя указанное выше разведение 5ЕД на 500 мл раствора, это соответствует 20 каплям/мин).

3. Лечение послеродовой атонии матки и маточного кровотечения. Вводят внутримышечно 10ЕД после выхода последа или внутривенно медленно 5-10 ЕД в разведении на 10-20 мл 40% глюкозы или физиологического раствора в течение 5-10 минут.

4. Стимуляция отделения молока. Применяют интраназально по 1 дозе аэрозоля за 2-3 минуты до кормления.

Нежелательные эффекты. При использовании окситоцина возможно повышение АД обусловленное стимуляцией вазопрессиновых рецепторов при введении лекарства со скоростью более 20 ЕД/мин. Возможно возникновение дискоординированной родовой деятельности и разрыва матки (особенно при наличии на матке рубцов). Иногда возникают кровотечения, обусловленные афибриногенеемией.

Форма выпуска: раствор 5 ЕД/мл в ампулах по 1 мл и 2 ЕД/мл в ампулах по 2 мл; аэрозоль назальный 50ЕД/мл во флаконах по 5 мл.

Демокситоцин (Demoxytocin). Дезаминоокситоцин. Отличается от обычного окситоцина хорошей всасываемостью через слизистые оболочки ротовой полости и относительной устойчивостью к окситоциназе слюны.

Механизм действия и Фармакологические эффекты. Аналогичны окситоцину.

Применение и режим дозирования:

1. Стимуляция родовой деятельности при перенашивании беременности, а также прерывание беременности в поздние сроки по медицинским показаниям. Суббукально по 50 ЕД каждые 30 минут (максимально допустимая доза 500-900 ЕД) до появления регулярной родовой деятельности.

2. Для стимуляции лактации со 2-го по 6-ой дни послеродового периода по 25-50 ЕД за 5 минут до кормления суббукально 2-4 раза в сутки.

Нежелательные эффекты. Аналогичны эффектам окситоцина.

Форма выпуска: таблетки суббукальные по 50ЕД.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

И АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА

Когда царь Давид состарился, вошел в преклонные лета, то покрывали его одеждами, но не мог он согреться.

Третья книга Царств, 1: 1

Щитовидная железа – небольшой железистый орган (размер которого не превышает 2 ногтевых фаланг большого пальца руки человека), располагается на поверхности щитовидного хряща гортани. Основу щитовидной железы составляют фолликулы. Фолликул представляет собой группу эндокринных клеток, основная функция которых заключается в секреции тиреоидных гормонов – тироксина (Т₄) и трийодтиронина (Т₃). Внутри фолликулов располагается коллоид – основной субстрат для синтеза и депонирования тиреоидных гормонов. За пределами фолликулов лежат С-клетки, основная роль которых заключается в секреции тиреокальцитонина – гормона, регулирующего кальциево-фосфорный обмен.

В настоящей лекции мы остановимся только на фармакологической регуляции функции фолликулов щитовидной железы. Фармакология тиреокальцитонина будет рассмотрена в лекции, посвященной обмену кальция и фосфатов.

Физиологическая функций щитовидной железы. Гормоны щитовидной железы Т₃ и Т₄ представляют собой производное йодированной аминокислоты тирозина, в котором йод составляет »59 и 65% молекулярной массы гормона соответственно. Синтез гормонов и их выделение в организме протекает в несколько этапов (см. схему 1):

Схема 1. Синтез и секреция тиреоидных гормонов. HOI – гипойодная кислота, E-OI – фермент-связанный гипойодат, ТГ – тиреоглобулин, МИТ – монойодтирозин, ДИТ – дийодтирозин, Т₃ – трийодтиронин, Т₄ – тироксин. Цифрами на схеме показаны основные этапы синтеза гормонов: 1 – захват йода в эпителий фолликулов, 2 – органификация йода и синтез йодтирозинов, 3 – конденсация остатков йодтирозинов в молекулах тиреоглобулина, 4 – выделение гормонов из коллоида фолликулов, их протеолитическое освобождение из тиреоглобулина и секреция в кровь.

1. Захват йода. Общее количество йода в организме человека »30-50 мг из которых 1/5 находится в тканях щитовидной железы. Йод поступает в организм с пищей и водой в виде иодидов (I^-), поглощение которых происходит, в основном, в тонком кишечнике. В крови концентрация иодидов находится на уровне 0,2-0,4 мкг/дл, тогда как его концентрация в ткани щитовидной железы составляет 600 мкг/г массы, т.е. более чем в 100 раз превышает плазменную концентрацию иодидов. Тем не менее анионы йода быстро захватываются клетками щитовидной железы при помощи специального иодидного насоса (раюота которого тесно сопряжена с функционированием Na⁺/K⁺-АТФазы). Работа данного насоса стимулируется тиреотропным гормоном гипофиза. Подобный иодидный насос обнаружен также в коже, слюнных железах, слизистой желудка и кишечника, молочных железах и плаценте, но в этих органах он не способен стимулироваться ТТГ.

2. Органификация йода. Данный процесс протекает в цитоплазме эндокринных клеток щитовидной железы из которых образована стенка фолликула. Процесс органификации йода складывается из 2 независимых реакций. В рибосомах клетки происходит синтез тиреоглобулина – гликопротеина с молекулярной массой »660 кДа, содержащего около 10% полисахарида и 115 остатков тирозина. В цитоплазме клетки всосавшийся иодид подвергается восстановлению ферментом йодпероксидазой. До настоящего времени окончательные продукты этой реакции не установлены. Полагают, что ими являются ион йодиния (I⁺), гипойодная кислота (HOI) и фермент-связанный гипойодат (E-OI). После образования этих активных форм йода йодпероксидаза включает их в молекулы тирозиновых остатков тиреоглобулина. При этом образуются монойодтирозины (МИТ) и дийодтирозины (ДИТ) – остатки тирозина, йодированные в 3- или 3-,5- положениях соответственно, а тиреоглобулин выделяется клеткой внутрь фолликула в коллоид.

3. Конденсация. После образования МИТ и ДИТ конформация молекулы тиреоглобулина меняется таким образом, чтобы произошло сближение гидроксила фенильного кольца одного остатка с метиленовым мостиком фенила другого йодтирозина. Это приводит к спонтанной конденсации молекул. Если в конденсацию вступают моно- и дийодтирозин образуется трийодтиронин (МИТ+ДИТ=Т₃), а если конденсируются 2 молекулы дийодтирозина образуется тироксин (ДИТ+ДИТ=Т₄). В процессе конденсации образуется обычно в 5 раз больше Т₄, чем Т₃ и отношение Т₄/Т₃ внутри тиреоглобулина составляет примерно 5:1.

4. Выделение гормонов. Иодированный и конденсированный тиреоглобулин сохраняется в коллоиде щитовидной железы. По мере надобности капли коллоида путем эндоцитоза (резорбции) захватываются клетками фолликула и в их цитоплазме сливаются с лизосомами. Ферменты лизосом выполняют протеолиз молекулы тиреоглобулина и выделяют Т₃ и Т₄ из него. Свободные Т₃ и Т₄ секретируются в кровь. Помимо тиреоидных гормонов при протеолизе тиреоглобулина образуется небольшое количество свободных молекул МИТ и ДИТ. Эти молекулы подвергаются дейодированию и затем свободный йод вновь включается в процесс органификации, а остатки тирозина – в синтез тиреоглобулина.

Работа щитовидной железы находится под контролем гипоталамуса и гипофиза. Гипоталамические нейроны вырабатывают тиреолиберин, который связывается с рецепторами на поверхности аденогипофиза и через аденилатциклазу (цАМФ-зависимый путь) стимулирует синтез и секрецию ТТГ. Тиреостатина гипоталамус не вырабатывает. Его роль выполняют отчасти соматостатин (который синтезируется в гипоталамусе), допамин и кортикостероиды. ТТГ воздействует на специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток фолликулов щитовидной железы и через фосфолипазу С (IP₃/DAG-зависимый путь) стимулирует рост фолликулов, резорбцию коллоида, выделение Т₃ и Т₄, усиливает васкуляризацию (рост сосудов) железы.

Секреция щитовидной железой Т₃ и Т₄ приводит к тому, что эти гормоны связываются с рецепторами гипофиза и гипоталамуса и по механизму отрицательной обратной связи тормозят синтез и секрецию тиреолиберина и ТТГ.

За сутки щитовидная железа здорового человека секретирует »70-90 мкг Т₄ и »5-10 мкг Т₃ (соотношение Т₄/Т₃=15:1). Однако, в дальнейшем в тканях оргнизма Т₄ подвергается «периферической конверсии». Основными ферментами, которые обеспечивают конверсию Т₄ являются дейодазы. В настоящее время обнаружено 3 типа дейодаз:

· D1-тип – 5’-дейодаза печени, почек и щитовидной железы. Этот фермент обеспечивает удаление йода в 5’ положении внешнего кольца Т₄ и превращение его в Т₃. Процесс протекает в плазме крови. Данный фермент является регулируемым и имеет относительно низкое сродство к тироксину.

· D2-тип – 5’-дейодаза мозга, сердца и скелетных мышц. Она обеспечивает конверсию Т₄ в Т₃ внутри клетки. Этот фермент является нерегулируемым и его активность зависит лишь от наличия в клетке продукта реакции (при снижении уровня Т₃ активность фермента резко возрастает). Имеет очень высокое сродство к Т₄.

· D3-тип – 5-дейодаза, обеспечивает дейодирование внутреннего кольца Т₄. При этом образуется неактивный обратный или реверсный Т₃ (rT₃). Фермент локализуется в клетках плаценты, кожи и мозга и обеспечивает их защиту от избытка Т₄ при гипертиреозе.

Т.о. метаболизм Т₄ включает в себя превращение около 50% гормона в неактивный rT₃ (фермент D3), около 30% в Т₃ (ферменты D1 и D2). Оставшиеся »20% Т₄ подвергаются минорному метаболизму до неактивных компонентов путем конъюгации в печени.

Фармакологическая регуляция функции щитовидной железы. Проблема коррекции сниженной функции щитовидной железы в настоящее время решается 2 принципиальными путями:

1. Если гормонсекретирующие возможности железы сохранены, то дефицит Т₃ и Т₄ можно восполнить вводя в организм малые дозы иодидов. При этом они будут стимулировать продукцию собственных тиреоидных гормонов.

2. Если гормонсекретирующая функция щитовидной железы утрачена, вследствие ее аутоиммунного, радиационного, инфекционного, механического или иного повреждения, то прибегают к заместительной гормональной терапии искусственными гормонами щитовидной железы.

Значительно более сложна проблема фармакологической коррекции патологически повышенной функции щитовидной железы. Основные подходы к решению этой проблемы изложены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакологические подходы к коррекции патологически повышенной функции щитовидной железы.

Фармакологический подход	Лекарственные средства
Нарушение поглощения иодидов железой	Перхлораты, тиоцианаты
Нарушения органификации йода и конденсации йодтирозинов (синтеза Т₄ и Т₃)	Пропилтиоурацил, тиамазол
Нарушение резорбции коллоида и поступления тиреоглобулина в лизосомы щитовидной железы	Колхицин, ионы Li⁺, высокие дозы иодидов
Нарушение протеолиза тиреоглобулина и высвобождения Т₃ и Т₄	Высокие дозы иодидов
Нарушение периферической конверсии Т₄ в Т₃	Пропилтиоурацил, йопаноевая кислота, b-адреноблокаторы, глюкокортикостероиды, амиодарон
Увеличение синтеза белков крови, способных связать активный Т₄ и Т₃	Эстрогены, тамоксифен, метадон, героин
Уничтожение эндокринного эпителия щитовидной железы	Радиоактивный ¹³¹I (b-излучение)

Классификация лекарственных средств, влияющих на функции щитовидной железы

I. Препараты тиреоидных гормонов:

1. Монокомпонентные: лиотиронин, левотироксин натрия;

2. Комбинированные: тиреотом

II. Антитиреоидные средства:

1. Тиоамиды: пропилтиоурацил, тиамазол;

2. Анионные ингибиторы: калия перхлорат;

3. Рентгенконтрастные средства: йопаноевая кислота;

4. Радиоактивный йод (¹³¹I)

III. Препараты иодидов: иодид калия, Люголя раствор

Препараты тиреоидных гормонов

Левотироксин натрия (Levothyroxine sodium, L-Thyroxinum, Euthyrox 100) Представляет собой полученный синтетическим путем тироксин.

МД: После введения в организм левотироксин проникает через мембрану клеток-мишеней и подвергается периферическому дейодированию. Под влиянием D1 и D2-типов дейодаз из него образуется Т₃. Далее, часть Т₃ связывается цитоплазматическим тироксинсвязывающим белком (ТСБ) и образует т.н. стабильный внутриклеточный пул (депо) Т₃. Другая часть Т₃ взаимодействует с тиреоидными рецепторами (TR), которые располагаются на мембране клетки, в митохондриях и ядре.

Тиреоидные рецепторы относятся ко второму классу цитозольных рецепторов (гетеродимерным рецепторам). В покое они связаны с белком теплового шока hsp90, который удерживает их в «свернутом» (неактивном) состоянии. Т₃ связывается с активным центром рецептора и выталкивает hsp90 белок. Затем, под влиянием конформационных изменений рецептор открывает свои функциональные группировки и переходит в активную форму. После этого, комплекс Т₃-TR присоединяет RXR-ретиноевый рецептор, связанный с 9-цис-ретиноевой кислотой, и образуется полноценный конгломерат из 2 рецепторов Т₃-TR/RXR-RA, который способен передавать сигнал на эффекторные системы клетки:

Схема 2. Механизм действия тиреоидных гормонов. ТСБ – тироксин связывающий белок, TR – тиреоидный рецептор, RA – 9-цис-ретиноевая кислота, RXR – рецептор ретиноевой кислоты, hsp90 – белок теплового шока, экранирующий ядерные рецепторы тиреоидных гормонов и обеспечивающий репрессию транскрипции генов, PP – проксимальный промотор, после активации тиреоидных рецепторов (левая часть схемы) белок теплового шока выталкивается из ядра, а проксимальный промотор вместе с комплексом Т₃-TR/RXR-RA активирует синтез генов; АК – аминокислоты.

· Мембранные рецепторы. Активируют транспортеры глюкозы и аминокислот, которые обеспечивают транспорт этих веществ в клетку, активируют Na⁺/K⁺-АТФазу клетки и обеспечивают тем самым поддержание мембранного потенциала, его восстановление после деполяризации.

· Митохондриальные рецепторы. Активируют синтез в митохондриях белков-ферментов дыхательной цепи, обеспечивают синтез и работу Н⁺-АТФазы, которая необходима для синтеза АТФ. В высоких дозах вызывают разобщение процессов окисления и фосфорилирования (так как синтез ферментов цепи переноса электронов гормон усиливает больше, чем синтез АТФаз).

· Ядерные рецепторы. Работа данной группы рецепторов самая сложная. В покое TR ядра связаны с рецепторным участком ДНК – последовательностью AGGTCA, повторенной 4 раза. При этом, в отсутствие Т₃ рецептор вызывает репрессию транскрипции генов. Как только рецептор активируется Т₃ и образуется гетеродимерный комплекс «тиреодный рецептор – рецептор ретиноевой кислоты» (Т₃-TR/RXR-RA) вблизи этого комплекса к ДНК присоединяется еще один белок – т.н. «проксимальный промотор» (РР). В результате активированный Т₃ тиреоидный рецептор вместе с РР-белком инициируют транскрипцию ряда генов:

[ Генов транспортных АТФаз: Na⁺/K⁺-АТФазы, Са²⁺-АТФазы и др;

[ Рецепторных генов: b-адренорецепторов, рецепторов к ЛПНП;

[ Генов лабильных белков клетки: легких цепей миозина, ферментов гликолиза и липолиза.

В настоящее время описано 3 изоформы тиреоидных рецепторов: TRa, TRb₁, TRb₂.

TRa –	в равной степени активируется Т₃ и Т₄ (т.е. способен работать и без конверсии Т₄ в Т₃). Локализуется в митохондриях и мембранах клеток органов-мишеней.
TRb₁ –	в 10 раз более чувствителен к Т₃, чем к Т₄ (т.е. требует обязательной конверсии Т₄ в Т₃). Локализуется в ядре органов-мишеней, которые высокочувствительны к действию гормонов щитовидной железы: печень, почки, миокард, скелетные мышцы, легкие и кишечник.
TRb₂ –	в 10 раз более чувствителен к Т₃, чем к Т₄. Локализуются в ядре органов-мишеней, которые умеренно чувствительны к действию гормонов щитовидной железы: ткани головного мозга. Отвечают за регуляцию синтеза и секреции ТТГ по принципу обратной связи.

ФК: После приема внутрь абсорбция левотироксина составляет »80% и происходит в основном в двенадцатиперстной и тощей кишке. Всасывание левотироксина уменьшается при применении высокобелковой диеты. Полагают, это связано с тем, что тирозин пищи конкурирует с левотироксином за белки-переносчики.

В крови левотироксин практически полностью связан с белком, только 0,03-0,08% гормона остаются в свободном состоянии и обеспечивают его биологическую активность. В настоящее время известно 3 белка, которые принимают участие в транспорте левотироксина:

· Тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) – самый аффинный в отношении Т₄, связывает гормон в эквимолярном количестве. Под влиянием эстрогенов синтез этого белка увеличивается, а под влиянием глюкокортикостероидов – понижается.

· Транстеритин (тироксинсвязывающий преальбумин) – олигомерный белок, состоит из 4 субъединиц. Из них Т₄ связывает только одна. Имеет меньшую аффинность к Т₄, чем тироксинсвязывающий глобулин (приблизительно в 100 раз).

· Альбумин – имеет наименьшее сродство к левотироксину. Переносит Т₄ только в том случае, когда предыдущие белки-переносчики насыщены.

Помимо белков в транспорте Т₄ принимают участие ЛПВП.

Метаболизм Т₄ протекает в печени, почках и скелетных мышцах. Предварительно дейодазы удаляют атомы йода из молекул Т₄, а затем он конъюгируется с глукуроновой кислотой или остатком серной кислоты. Период полуэлиминации Т₄ составляет от 6 до 8 дней.

ФЭ: Тиреоидные гормоны[17] отвечают за рост и развитие организма, основной обмен, выполнение специфических функций в отдельных органах и тканях.

А. Влияние на рост и развитие организма. В эмбриональном периоде тиреоидные гормоны обеспечивают правильное формирование легких и конечностей. Играют критическую роль в развитии нервной системы:

· Активируют гены синтеза ламинина – белка межклеточного матрикса. Ламинин обеспечивает процесс миграции нейронов в определенные поля головного и спинного мозга.

· Обеспечивают синаптогенез (формирование синапсов между отдельными клетками нервной системы).

· Обеспечивают процесс миелинизации нервных волокон.

После рождения ребенка тиреоидные гормоны обеспечивают формирование скелета, энхондральный рост костей (рост кости в длину), развитие и дифференцировку мышечных волокон в скелетных мышцах.

В. Влияние на основной обмен. Тиреоидные гормоны вмешиваются во все виды обмена веществ и в термогенез:

· Обмен липидов. Под влиянием тиреоидных гормонов увеличивается синтез b₃-адренорецепторов в жировой ткани, которые активируют периферические липазы и обеспечивают липолиз жиров до глицерина и жирных кислот. За счет влияния на рецепторы митохондрий Т₃ стимулирует b-окисление жирных кислот. Т₃ ускоряет все фазы метаболизма холестерина и стимулирует его трансформацию в желчные кислоты. Под действие тиреоидных гормонов повышается синтез рецепторов для ЛПНП на поверхности гепатоцитов и увиличивается захват ЛПНП из крови в клетки печени. В конечном итоге, тиреоидные гормоны вызывают снижение массы тела за счет активного липолиза, понижают уровень общего холестерина и холестерина в ЛПНП (антиатерогенный эффект).

· Обмен углеводов. Под влиянием тиреоидных гормонов увеличивается синтез ферментов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови. В то же самое время под влиянием Т₃ облегчается поступление глюкозы в клетку и ее окисление.

· Обмен белков. Небольшие (физиологические) дозы тиреоидных гормонов увеличивают синтез т.н. «лабильных белков» и тормозят синтез мукополисахаридов (протеогликанов) в соединительной ткани. Потеря протеогликанов снижает способность соединительной ткани удерживать воду (1 молекула протеогликана имеет гидратную оболочку в 10 раз превосходящую ее размеры) и наблюдается своеобразное «усыхание» - дегидратация тканей на фоне роста мышечной массы. При введении в организм больших (супрафизиологических) доз тиреоидных гормонов наблюдается распад белков вначале лабильного, а затем и стабильного пула.

· Термогенез. Под влиянием тиреоидных гормонов повышается основной обмен и увеличивается теплопродукция. В больших дозах тиреоидные гормоны вызывают разобщение фосфорилирования и окисления в результате чего энергия окисления питательных веществ выделяется в виде тепла. Потребление кислорода и продукция тепла под влиянием гормонов щитовидной железы возрастают во всех тканях, за исключением головного мозга, половых желез, селезенки, тимуса и кожи.

С. Выполнение тканями и органами специфических функций.

· Тиреоидные гормоны усиливают моторную функцию ЖКТ.

· Под влиянием тиреоидных гормонов увеличивается сила сердечных сокращений, почечный кровоток и клубочковая фильтрация (т.к. возрастает число b₁-адренорецепторов в миокарде и b₂-адренорецепторов в сосудах почек и повышается их чувствительность к катехоламинам). Это приводит к повышению систолического артериального давления, ЧСС и возрастанию диуреза.

· Увеличивается выделение эритропоэтина почками и стимулируется кроветворение.

· Стимулируется синтез сурфактанта в тканях легких.

Виды терапии левотироксином и показания к ее применению. Существует 2 вида терапии тиреоидными гормонами.

А. Заместительная терапия. Проводится с целью восполнить дефицит тиреоидных гормонов в организме. Показаниями к ее применению являются:

· Гипотиреоидные состояния. Различают врожденный гипотиреоз – кретинизм и приобретенный гипотиреоз – микседему. Причинами микседемы могут быть хирургическое удаление щитовидной железы, ее лучевое поражение или аутоиммунное повреждение ткани железы (зоб Хашимото) – т.н. первичный гипотиреоз, возможет вторичный гипотиреоз, вызванный поражением гипофиза и прекращением синтеза ТТГ.

Лечение кретинизма следует начинать как можно раньше. Доказано, что если лечение начато в первые 2 недели после рождения ребенка, развитие его нервной системы не страдает. Промедление с лечением в течение 5-6 месяцев грозит появлением неустранимых аномалий функционирования нервной системы у ребенка. Лечение начинают с введения левотироксина в дозе 6-8 мкг/кг веса (25-50 мкг/сут) 1 раз в день. В последующем левотироксин назначают по 100-150 мкг/м².

У взрослых лечение начинают с введения минимальной дозы левотироксина 25 мкг/сут (при наличии патологии сердечно-сосдуистой системы – аритмий, ИБС – 12,5 мкг/сут). В последующем каждые 3-4 недели (при патологии сердечно-сосудистой системы каждые 6-8 недель) дозу увеличивают на 12,5-25 мкг до достижения оптимальной компенсации микседемы. Как правило, средние эффективные дозы составляют 125-250 мкг/сут.

При лечении левотироксином следует помнить, что его действие проявляется только через 24-48 ч (это связано с необходимостью насыщения транспортных белков крови и дейодирования в периферических тканях). Однако, вследствие такого же медленного метаболизма и наличия плазменного депо эффект левотироксина сохраняется 2-3 недели после прекращения его применения.

· Лечение микседематозной комы. Микседематозная кома – состояние которое обусловлено резким дефицитом тиреоидных гормонов в организме. Возникает у пациентов с длительно недиагностируемым гипотиреозом. Ключевыми признаками комы являются:

[ Глубокая гипотермия (температура тела может понижаться до 34°С);

[ Угнетение дыхания, брадикардия;

[ Ослабление рефлексов, макроглоссия, сухая шершавая на ощупь кожа;

[ Отсутствие сознания

Микседематозная кома очень тяжелое состояние, даже при своевременно оказанной помощи летальность составляет »60%. Считается, что левотироксин менее подходящее средство для терапии комы, чем лиотиронин (Т₃), но некоторые клиницисты рекомендуют использовать именно его, т.к. он реже вызывает осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Допускается 2 режима введения:

[ Внутривенное введение нагрузочной дозы 200-300 мкг с последующим введением 100 мкг внутривенно через 12 часов.

[ Введение через назогастральный зонд или клизму в дозе 500 мкг.

В. Супрессивная терапия. Основная цель этой терапии заключается в подавлении синтеза ТТГ под влиянием низких доз левотироксина (75-150 мкг/сут) по принципу обратной связи. Показаниями к ее применению является:

· Эндемический эутиреоидный зоб. Эндемический зоб обусловлен дефицитом поступления йода в организм с пищей и водой в определенных географических регионах (одним из таких регионов является территория Беларуси). Недостаток йода приводит к нарушению синтеза тиреоидных гормонов и по принципу обратной связи в гипофизе начинает вырабатываться большое количество ТТГ, который стимулирует эндокринные клетки щитовидной железы, вызывает рост сосудов и фолликулов. В итоге, размер железы увеличивается и появляется зоб. Малые дозы экзогенного Т₄ не влияют значительно на процесс обмена веществ, но достаточны для того, чтобы активировать рецепторы гипофиза и прекратить синтез ТТГ. Поэтому на фоне применения левотироксина рост железы у таких пациентов прекращается. Однако, следует отметить, что супрессивная терапия левотироксином способна замедлить рост зоба, но не влияет на его причину, поэтому такие пациенты все равно нуждаются в заместительной терапии препаратами йода.

· Лечение узлового эутиреоидного зоба. Иногда в щитовидной железе появляется группа интенсивно растущих клеток, которая формирует узел. Под влиянием ТТГ этот узел непрерывно растет, т.к. гормон стимулирует клетки и провоцирует их деление. Малые дозы левотироксина подавляют выработку ТТГ и могут остановить рост узла.

В то же самое время, следует учитывать тот факт, что узловой зоб – потенциально предраковое заболевание (малигнизируется в 8-10% случаев) поэтому следует строго учитывать критерии отбора пациентов для консервативного лечения узлового зоба левотироксином:

[ Размер узла от 1,0 до 3,0 см в диаметре;

[ Клинических и цитологических признаков опухоли щитовидной железы нет;

[ Уровень ТТГ более 1,0 мЕД/мл[18].

Дозы левотироксина для супрессивной терапии подбирают индивидуально, с таким рассчетом, чтобы снизить уровень ТТГ до 0,1-0,5 мЕД/мл. Лечение считается эффективным, если за 6 месяцев рост узла составил менее 5 мм. Общая продолжительность лечения должна составлять 6-12 мес с последующим 6 мес перерывом. Если за время перерыва рост узла не возобновляется лечение прекращают, если же узел продолжает расти – цикл лечения повторяют.

· Профилактика рецидива рака щитовидной железы после ее резекции по поводу папиллярной карциномы. Папиллярная карцинома – форма рака щитовидной железы, рост которой находится под контролем ТТГ. После резекции щитовидной железы (даже если выполнялась не полная, а субтотальная резекция) уровень тиреоидных гормонов резко снижается и гипофиз начинает вырабатывать повышенные количества ТТГ. Под влиянием избытка ТТГ могут активироваться «дремлющие» клетки карциномы в региональных лимфоузлах и вызвать рецидив рака. В связи с этим, введение левотироксина пациентам после резекции щитовидной железы по поводу папиллярной карциномы не только восполнение дефицита Т₃ и Т₄, но и профилактика рецидива рака.

НЭ:

1. У пациентов с ИБС возможно возникновение обострения заболевания – учащение приступов стенокардии, появление мерцательной аритмии. Данный эффект левотриксина связывают с усилением влияния симпатической системы на сердце при его применении.

2. За счет увеличения глюконеогенеза и гликогенолиза под влиянием левотироксина возможна провокация сахарного диабета у пациентов со скрытым течением инсулиновой недостаточности.

3. Передозировка левотироксина проявляется классической картиной гипертиреоза в виде сочетания 4 симптомокомплексов:

[ Нейрогенного: повышенная возбудимость, бессонница, колебания настроения, мелкий тремор рук;

[ Алиментарного: снижение массы тела на фоне повышенного аппетита;

[ Кардиального: тахикардия, мерцательная аритмия, повышенный уровень систолического давления при нормальном или сниженном диастолическом давлении.

[ Вегетативного: потливость, повышение температуры тела.

Важно отметить, что гипертиреоиз вызванный левотироксином никогда не сопровождается экзофтальмом, как гипертиреоз при диффузном токсическом зобе (болезни Грейвса).

ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мкг

Лиотиронин (Liothyronine, Triiodothyronine) Представляет собой полученный синтетическим путем Т₃. По механизму действия аналогичен левотироксину. Он не требует периферического дейодирования и сразу активирует цитозольные рецепторы клетки-мишени. По своей активности в 3-4 раза превосходит левотироксин.

Фармакологические эффекты лиотиронина качественно полностью аналогичны эффектам левотироксина и отличаются от последних только количественной характеристикой. После введения лиотиронина эффект развивается уже через 4-8 часов, но сохраняется всего лишь 1 неделю, в отличие от эффектов левотироксина.

Наиболее значимые отличия лиотиронина и левотироксина связаны с их фармакокинетикой. В таблице 2 представлена сравнительная характеристика фармакокинетических параметров лиотиронина и левотироксина.

Применение и режимы дозирования. Лиотиронин применяют как средство заместительной терапии у лиц моложе 55 лет, не страдающих патологией сердечно-сосудистой системы. Применение его у пожилых пациентов и людей с заболеваниями сердца часто сопряжено с возникновением серьезных нежелательных эффектов, риск которых значительно превышает ожидаемую пользу от применения лиотиронина.

Основным показанием для применения лиотиронина является оказание неотложной помощи при микседематозной коме. Это связано с тем, что после введения лиотиронина эффект развивается более быстро, чем при введении левотироксина. Пациенту с комой вводят лиотиронин внутривенно по 10-25 мкг каждые 8 часов, либо прибегают к внутрижелудочному введению через назогастральный зонд в тех же дозах. Использовать более высокие дозы (>75 мкг/сут) для лечения микседематозной комы не рекомендуется. В настоящее время четко установлено, что при введении более 75 мкг/сут лиотиронина число благоприятных исходов не увеличивается, а смертность достоверно повышается.

Для лечения гипотиреоза при кретинизме и микседеме лиотиронин применяют в дозе 5-10 мкг/сут, разделенной на 2-3 приема. Крайне осторожно (риск развития аритмий!) дозу лиотиронина постепенно увеличивают до оптимальной на 5-10 мкг каждые 2-3 недели. Как правило. Поддерживающая доза составляет 50-75 мкг/сут.

Как средство супрессивной терапии при лечении узлового зоба, профилактики рецидивов папиллярной карциномы щитовидной железы лиотиронин практически не используют, т.к. разница между супрессивными и тиреотоксическими дозами лиотиронина настолько мала, что практически невозможно вызвать подавление продукции ТТГ без создания тиреотоксикоза.

НЭ: Лиотиронин вызывает такие же осложнения, как и левотироксин.

ФВ: таблетки по 50 мкг.

Таблица 2. Сравнительная характеристика средств с активностью тиреоидных гормонов

Параметр	Левотироксин	Лиотиронин
Активность Биодоступность Влияние белка на абсорбцию Свободная фракция в крови Транспортные белки Объем распределения Период полуэлиминации	80% снижает 0,03-0,08% ТСГ>транстеритин>альбумин 10 л 6-8 сут	3-4 95% не влияет 0,2-0,5% ТСГ 40 л 1 сут
Латентный период действия Длительность эффекта Кратность назначения	24-48 ч 2-3 недели 1 раз в день	4-8 ч 1 неделя 2 раза в день

Тиреотом (Thyreotom) Комбинированный препарат, содержит в каждой таблетке 40 мкг левотироксина и 10 мкг лиотиронина. Такое соотношение гормонов близко к физиологическому их соотношению в тиреоглобулине.

С клинической точки зрения он не имеет преимуществ перед чистыми моногормональными препаратами Т₃ и Т₄. Отличается от них лишь тем, что сочетает в себе быстрое начало действия (латентный период 8 часов) с большой продолжительностью эффекта (»2-3 недели).

Применяют по тем же показаниям, что и левотироксин. Обычно лечение начинают с ½-1 таблетки в день, после чего дозу увеличивают на ½ таблетки каждый месяц. Поддерживающая эффективная доза составляет от 2 до 6 таблеток в день.

ФВ: таблетки

Отдельно хотелось бы остановиться на препаратах высушенной щитовидной железы. Наибольшее распространение у нас получил Тиреоидин (Thyreoidinum), который получают из щитовидных желез убойного скота. Он содержит Т₄ и Т₃ в соотношении 2-4,5:1, а также тиреоглобулин и др. белки коллоида. Стандартизацию тиреоидина проводят по содержанию органически связанного йода (от 0,17 до 0,23% в препарате). В большинстве стран мира тиреоидин и подобные ему препараты уже не применяются вследствие 2 причин:

· Невозможно точно стандартизировать содержание тиреоидных гормонов в разных партиях препарата, поэтому состояние пациента при переходе на новою упаковку препарата может колебаться от субклинического гипотиреоза до гипертиреоза.

· Антигенные белки коллоида, входящие в состав тиреоидина могут вызвать сенсибилизацию организма к коллоиду собственной железы и спровоцировать развитие аутоиммунного тиреоидита.

Тиреоидин выпускается в таблетках по 50, 100 и 200 мг, а также в виде порошка.

Антитиреоидные средства

Антитиреоидными называют лекарственные средства, которые снижают уровень гормонов щитовидной железы в организме и переводят его состояние эу- или гипотиреоза. Следует помнить, что антитиреоидные средства снижают не только повышенный, но и нормальный уровень тиреоидных гормонов, поэтому их применение без надлежащего контроля может приводить к развитию глубокого гипотиреоза и микседематозной комы.

Тиамазол (Thiamazole, Methimazole, Mercazolil) Относится к производным тиомочевины. МД: Полагают, что тиамазол нарушает процесс органификации йода и конденсации йод-тирозинов в коллоиде. После введения в организм тиамазол захватывается тканями щитовидной железы и связывается с гемом пероксидазы, стабилизируя его в окисленном состоянии. При этом йодпероксидаза теряет способность восстанавливать йодиды и включать йод в остатки тирозина.

Кроме того, под влиянием тиамазола нарушается объединение монойодтирозинов и дийодтирозинов в молекулы Т₃ и Т₄. Этот эффект проявляется в дозах значительно меньших, чем те, что подавляют активность йод-пероксидазы. Таким образом, под влиянием тиамазола синтез новых тиреоидных гормонов прекращается. Однако, выделение гормонов из железы продолжается до тех пор, пока сохраняются запасы ранее синтезированного коллоида. Начало действия тиамазола становится заметным через 1 неделю. Полный тиреостатический эффект развивается через 3-4 недели – за это время истощаются запасы коллоида в железе.

ФК: Тиамазол является высоколипофильным веществом, поэтому после введения внутрь всасывается практически полностью. Однако, он быстро подвергается пресистемной элиминации и поэтому биодоступность тиамазола всего 60-80%. В крови тиамазол практически не связывается с белками и хорошо проникает через гистогематические барьеры: гематотиреоидный, гематоплацентарный, гематомаммарный.

Период полуэлиминации тиамазола составляет »6 часов, однако, он мало влияет на продолжительность фармакологического эффекта тимазола, действие которого сохраняется до 12-24 часов. Это связано с тем, что тиамазол концентрируется в тканях щитовидной железы и сохраняет активность даже после того, как плазменный пул лекарства будет разрушен.

ФЭ: Тиамазол оказывает тиреостатическое действие. Снижает уровень тиреоидных гормонов и переводит пациента с гипертиреозом в эутиреоидное состояние.

Тиамазол оказывает слабое иммуномодулирующее действие – он снижает избыточно повышенную функцию T_h-лимфоцитов и повышает избыточно сниженную функцию T_s-лимфоцитов у больных диффузным токсическим зобом.

Показания к применению и режим дозирования. Тиамазол применяют для консервативного лечения тиреотоксикоза и возвращения пациента к эутиреоидному состоянию. Синдром тиреотоксикоза возникает, как правило, при следующих состояниях:

· Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) – это аутоиммунное заболевание при котором в организме вырабатываются антитела к рецепторам ТТГ на поверхности щитовидной железы. По своей структуре эти антитиреоидные антитела напоминают активный центр ТТГ и при связывании с рецепторами железы воздействуют на нее подобно гормону гипофиза – они стимулируют рост фолликулов, синтез и секрецию Т₃ и Т₄, увеличение размеров железы. Весьма характерным признаком болезни Грейвса помимо тиреотоксикоза является офтальмопатия. Офтальмопатия связана с тем, что антитиреоидные антитела влияют на рецепторы, расположенные в ткани глазодвигательных мышц и ретроорбитальной клетчатки (жировая ткань, выстилающая дно глазницы). Под влиянием этих антител начинается синтез гликозаминогликанов и рыхлой соединительной ткани, которые легко удерживают воду и постепенно выталкивают глазное яблоко – появляется пучеглазие, отек и припухлость век.

· Токсическая аденома щитовидной железы (узловой токсический зоб). Это заболевание, при котором в тканях железы появляется группа быстрорастущих клеток (узел), которая постоянно вырабатывает Т₃ и Т₄ и не подчиняется контролю со стороны ТТГ гипофиза. Т.е. не зависимо от того, есть или нет ТТГ клетки узла постоянно секретируют в кровь тиреоидные гормоны. Основное отличие токсической аденомы от болезни Грейвса заключается в том, что при аденоме увеличивается не вся железа, а только какая-либо ее часть. Кроме того, при аденоме щитовидной железы не наблюдается тиреотоксической офтальмопатии.

В настоящее время сформировались четкие критерии назначения тиамазола для консервативного лечения тиреотоксикоза:

Критерии назначения консервативной терапии	Критерии, исключающие консервативное лечение (показания к операции):
[ Молодой возраст (менее 35 лет); [ Увеличение железы небольшое (менее 45 см³ по данным УЗИ); [ Тиреотоксикоз умеренный или среднетяжелый.	[ Сочетание диффузного зоба с узлами; [ Объем железы более 45 см³ (большой зоб); [ Загрудинное расположение зоба; [ Аллергические реакции на тиреостатики; [ Отсутствие эффекта от консервативного лечения более 1 года.

Ориентировочная доза тиамазола определяется исходя из степени тяжести тиреотоксикоза (см. таблицу 3).

Таблица 3. Степени тяжести тиреотоксикоза и доза антитиреоидных средств.

Критерий	Тиреотоксикоз
Легкий	Средний	Тяжелый
ЧСС, уд/мин Мерцательная аритмия Похудание, кг САД, мм.рт.ст. ДАД, мм.рт.ст. Трудоспособность	80-100 нет незначительное 100-129 80-84 сохранена	100-120 нет менее 10 130-150 80-84 снижена	более 120 есть более 10 более 150 менее 80 утрачена
Тиамазол, мг/сут Пропилтиоурацил, мг/сут		30-40 300-400	50-60 400-600

по Г. Мельниченко, Н. Петровой, 1997

В начале терапии тиамазол применяют 2 раза в день. В последующем, при достижении эутиреоидного состояния (как правило к 10-12 неделе) его дозу понижают на ½-⅓ и принимают в один прием в сутки. Если ремиссия сохраняется в течение 2-3 дней, то пациента можно перевести на поддерживающую дозу, которая составляет 5-15 мг/сут тиамазола. Курс лечения продолжается 6-12 месяцев, как правило, у 50% пациентов удается при этом достигнуть стойкой ремиссии, которая продолжается при отмене тиамазола от 1 года до 17 лет.

Тиамазол принимают также по специальным показаниям:

· Для подготовки пациентов с диффузным токсическим зобом или узловым зобом к хирургическому лечению. Дело в том, что механическое воздействие на железу в процессе операции может привести к колоссальному выбросу гормонов и вызвать тиреотоксический криз. Поэтому в процессе подготовки к операции пациентам назначают тиамазол в течение 6 недель до операции для достижения эутиреоидного состояния.

· Для оказания неотложной помощи пациенту с тиреотоксическим кризом. Тиамазол не является при этом средством выбора, но может применяться при отсутствии пропилтиоурацила. Вводят тиамазол внутрь по 40-60 мг каждые 8 часов. Если пациент находится в коме можно прибегнуть к ректальному введению или введению через назогастральный зонд.

НЭ: Тиамазол вызывает нежелательные реакции у 3-12% пациентов. Наиболее частыми и серьезными являются:

· Кожные высыпания иногда сопровождающиеся лихорадкой, васкулитами, артралгиями, лимфаденопатиями.

· Холестатическая желтуха, гепатит, нефрит.

· Гипотиреоидные состояния (вплоть до комы).

· Зобогенный эффект. При лечении тиамазолом, несмотря на достижение эутиреоидного состояния, объем щитовидной железы продолжает увеличиваться. Это связано с тем, что под влиянием тиамазола в железе прекращается синтез тиреоидных гормонов, и, как следствие снижения их уровня в крови, в гипофизе начинается интенсивный синтез и секреция ТТГ. Под влиянием ТТГ происходит рост фолликулов железы, развитие в ней сосудов и соединительной ткани. Для подавления зобогенного эффекта тиамазола после достижения эутиреоза пациенту назначают малые дозы левотироксина. Они не способны вызвать гипертиреоз, но достаточны для подавления синтеза ТТГ в гипофизе. Обычно доза левотироксина составляет 12,5-25 мкг/сут.

· Токсический агранулоцитоз. Под влиянием тиамазола может нарушаться лейкопоэз у 1 пациента из каждых 500-1.000. Данное осложнение наиболее часто возникает у пожилых пациентов, принимающих тиамазол в дозе более 40 мг/сут. Агранулоцитоз обратим и при отмене тиамазола кроветворение вновь возобновляется. Тем не менее, несвоевременно диагностированный агранулоцитоз может привести к тяжелым инфекционным осложнениям. При лечении тиамазола рекомендуют контролировать периферическую кровь 1-2 раза в месяц.

· Тиамазол вызывает перекрестную сенсибилизацию к другим тиоамидам. Поэтому у пациентов с аллергическими реакциями на тиамазол применение пропилтиоурацила противопоказано.

ФВ: таблетки по 5 мг.

Пропилтиоурацил (Propylthiouracil, Propycil, PTU) Является производным тиомочевины. По своим свойствам пропилтиоурацил (ПТУ) напоминает тиамазол, но, в то же время, имеет и несколько принципиальных отличий.

МД: Подобно тиамазолу ПТУ блокирует процесс органификации йода, конденсации МИТ и ДИТ. В то же самое время ПТУ нарушает работу дейодаз периферических тканей и предотвращает процесс периферической конверсии Т₄ в Т₃. Поэтому ПТУ ослабляет влияние тиероидных гормонов на клетки-мишени.

ФЭ: Подобно тиамазолу ПТУ оказывает тиреостатический эффект, однако, он не влияет на иммунный статус и лишен иммуномодулирующего действия, которым обладает тиамазол.

Кардинальные отличия ПТУ от тиамазола заключаются в особенностях его фармакокинетики. ПТУ подобно тиамазолу хорошо всасывается и подвергается пресистемной элиминации. Однако, в отличие от тиамазола он интенсивно связывается с белками плазмы крови и поэтому плохо проникает через гематоплацентарный и гематомаммарный барьеры.

ПТУ имеет очень короткий период полуэлиминации (1,0-1,5 часа) и его эффект сохраняется в течение 7-8 часов после введения.

Применение и режим дозирования. Пропилтиоурацил применяют для лечения тиреотоксических состояний подобно тиамазолу. С фармакологической точки зрения нет определенных преимуществ у одного из этих лекарств перед другим. Однако, в силу исторически сложившихся традиций немецкая терапевтическая школа широко применяет именно пропилтиоурацил, тогда как англо-саксонская – тиамазол.

Таблица 4. Сравнительная характеристика производных тиомочевины (тиоамидов).

Параметр	Пропилтиоурацил	Тиамазол
Активность Нарушение периферической конверсии Т₄ в Т₃ Иммуномодулирующее действие Связывание с белками плазмы Объем распределения Период полуэлиминации Проникновение через плаценту Длительность действия	вызывает не оказывает »75% 20 л 1,0-1,5 ч плохо 4-8 ч	3-5 не вызывает оказывает следы 40 л 4-6 ч хорошо 12-24 ч

При лечении ПТУ лекарство принимают 2-3 раза в сутки как в начале терапии, так и после достижения эутиреоза. Величину дозы ПТУ определяют исходя из степени тяжести тиреотоксикоза (см. таблицу 3). Отдаленные результаты терапии ПТУ таковы же, как при лечении тиамазолом, однако, частота рецидивов может быть незначительно выше. Полагают, что это может быть связано с отсутствием у ПТУ иммуномодулирующей активности, которая усиливает терапевтическое действие тиамазола.

ПТУ считается средством выбора при консервативной терапии тиреотоксикоза у беременных. Поскольку тиамазол легко проникает через гематоплацентарный барьер его применение во время беременности может привести к внутриутробному повреждению щитовидной железы плода и развитию врожденного гипотиреоза. Вследствие высокого связывания с белками крови, ПТУ плохо проникает через плаценту и в молоко матери и поэтому относительно безопасен для применения у беременных.

Тиреотоксический криз. Благодаря способности блокировать периферическую конверсию тироксина ПТУ считается средством выбора для проведения тиреостатической терапии во время криза. Его следует предпочесть введению тиамазола. Обычно ПТУ вводят внутрь (или внутрижелудочно, ректально если пациент находится без сознания). Нагрузочная доза составляет 600-800 мг, после чего лекарство вводят по 200-400 мг каждые 4 часа.

НЭ: Для ПТУ характерны те же нежелательные эффекты, что и при использовании тиамазола.

ФВ: таблетки по 50 мг.

Калия перхлорат (Potassium perchlorate) Некоторые моновалентные ионы, гидратная форма которых по своему диаметру подобна гидратной форме иодида, могут связывать активные центры транспортеров щитовидной железы и нарушать транспорт йода из крови в эпителий железы. Недостаток йода в ткани железы влечет за собой снижение синтеза Т₄ и Т₃.

Йодный транспортер блокируют нитраты (NO₃^-), тиоцианаты (SCN^-) и перхлораты (ClO₄^-), причем активность перхлоратов самая высокая: NO₃^- : SCN^- : ClO₄^- = 1 : 30 : 300.

Ранее ингибиторы транспорта иодидов в железу широко применялись в клинической практике при лечении гипертиреоза. В настоящее время, в связи с серьезными нежелательными эффектами, которые они вызывают эти средства практически не используются:

· Нитраты – вследствие слабого действия требуют введения высоких доз, которые сопровождаются резким падением артериального давления, метгемоглобинемией.

· Тиоцианаты – оказывают нефро-, нейро- и гепатотоксическое действие.

· Перхлораты – часто вызывают тяжелые необратимые апластическую анемию и агранулоцитоз. Наиболее часто анемия развивается при использовании высоких доз (более 2,0-3,0 г/сут).

Однако, следует отметить, что в последние несколько лет интерес к применению перхлоратов возобновился. Низкие дозы перхлората калия (750 мг/сут) рекомендуют принимать для лечения гипертиреоза, обусловленного приемом йодсодержащего антиаритмического средства амиодарона.

ФВ: таблетки по 250 мг.

Йопановая кислота (Iopanoic acid, Telepaque) Рентгенконтрастное средство, содержит 333 мг элементарного йода в 1 таблетке.

МД: Полагают, что йопановая кислота подавляет активность дейодаз периферических тканей и нарушает тем самым конверсию Т₄ в Т₃. Кроме того, возможно за счет высвобождения йода из молекул йопановой кислоты, подавляется секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой.

ФЭ:

1. Подавляет конверсию Т₄ в Т₃ в тканях печени, почек, гипофиза и нервной системы в результате чего, ослабляется воздействие Т₃ на рецепторы этих тканей. Интересно, что в отличие от других иодидов йопановая кислота не нарушает захват йода щитовидной железой и поэтому может применяться на фоне лечения радиоактивным йодом.

2. Задерживает рентгеновское излучение и обеспечивает контрастирование мягких тканей.

Применение и режимы дозирования.

· Лечение гипертиреоидных состояний. Йопановую кислоту применяют, как правило, в двух случаях – при непереносимости тиоамидов, либо как вспомогательное средство при лечении тиреотоксического криза. Принимают внутрь по 500-1000 мг/сут.

· Проведение рентгенконтрастной холеграфии. Назначают внутрь по 1500-3000 мг на ночь. Снимки выполняют через 12-14 часов до и после назначения желчегонных средств. Йопановая кислота из ЖКТ всасывается и с током крови поступает в печень, после чего выделяется в желчь. Снимок до назначения желчегонных позволяет оценить как концентрируется йопановая кислота в желчных путях, а снимок после применения желчегонных – позволяет дать оценку процессу освобождения желчного пузыря от желчи, выявить наличие стриктур или камней в желчных путях.

НЭ: Неприятный вкус во рту, тошнота, иногда рвота и понос. Возможно развитие псевдоаллергических реакций, обусловленных выбросом гистамина из тучных клеток.

ФВ: таблетки по 500 мг.

Радиоактивный йод Йод имеет стабильный изотоп ¹²⁷I, а также 4 радиоактивных изотопа:

· ¹³¹I – период полураспада 8 дней;

· ¹²³I – период полураспада 13 часов;

· ¹²⁵I – период полураспада 60 дней;

· ¹³²I – период полураспада 2 часа.

С терапевтическими целями чаще всего используют ¹³¹I, излучение которого на 90% представлено b-частицами и на 10% g-лучами. При введении в организм ¹³¹I быстро проникает в ткань железы и аккумулируется в фолликулах. Поскольку проникающая способность b-частиц всего 0,5-2 мм, то под их влиянием происходит повреждение исключительно тканей железы, окружающие железу клетки (например, паращитовидные железы) остаются неповрежденными.

b-частицы вызывают пикноз ядер и некроз клеток фолликулов щитовидной железы с последующим замещением ее ткани фиброзным рубцом. В результате количество железистых клеток уменьшается и синтез гормонов ослабевает. Эффект радиоактивного йода развивается медленно и проявляется лишь через 1 месяц после введения, достигая максимума к 3-му месяцу.

Применение и режим дозирования:

· Лечение гипертиреоидных состояний (диффузный токсический зоб и аденома щитовидной железы). Радиотерапия гипертиреоза широко распространена в США. У нас ее применяют значительно реже. Показаниями являются, как правило, возраст пациента старше 35 лет, либо сочетание гипертиреоза с тяжелой формой ИБС или хронической сердечной недостаточности.

Оптимальные дозы радиоактивного йода определяют исходя из размеров щитовидной железы (по данным УЗИ) и скорости поглощения йода (по данным введения тестовой дозы). Эффективные дозы йода составляют 80-150 мкКи/г железы (4-15 мКи всего) внутрь. На следующие сутки рекомендуется назначить солевое слабительное для очищения кишечника и снижения риска повреждающего воздействия оставшегося в кишечнике йода на клетки ЖКТ.

· Лечение метастазирующей карциномы щитовидной железы. Данный метод применяют в основном для высокодифференцированных форм рака – фолликулярной карциномы щитовидной железы. Эффективность лечения повышается, если введение йода сочетать с назначением ТТГ. Как правило эрадикационная доза составляет 30-150 мКи.

НЭ:

· Возможно развитие острых реакций на йод у лиц с гиперчувствительностью.

· Развитие лейкоза и рака колоректальной зоны. В последнее время четко показано, что лечение радиоактивным йодом не повышает риск развития этих состояний.

· Развитие гипотиреоза. В первый год после проведенного лечения гипотиреоз развивается у 6-15% пациентов, а в последующем еще у 2-3% пациентов ежегодно. Тем не менее, это весьма хороший показатель, т.к., например, при хирургическом лечении тиретоксикоза (субтотальной субкапсулярной тиреоидэктомии) гипотиреоз развивается у 50% пациентов. Именно высокая частота неудачных исходов: 50% рецидивов заболевания при лечении тиоамидами и 50% развития гипотиреоза при хирургическом лечении позволила органам здравоохранения США рекомендовать радиойодтерапию для лечения гипертиреоза.

· Радиойодтерапия противопоказана при беременности, т.к. ¹³¹I может захватываться железой плода и приводить к ее внутриутробному повреждению.

ФВ: Йодотоп (Iodotop) капсулы.

Препараты иодидов

Йодиды применяются для лечения патологии щитовидной железы с 1920 г. Это одно из старейших средств консервативной терапии заболеваний щитовидной железы. На протяжении 20 лет они являлись единственным средством нехирургического лечения тиреотоксикоза. В настоящее время они редко используются как средства монотерапии.

МД: Несмотря на то, что в малых дозах иодиды способны стимулировать функцию щитовидной железы, в больших дозах они оказывают тиреостатическое действие. Тиреостатическое действие связано с перегрузкой клеток щитовидной железы йодом, при которой его концентрация внутри клетки превышает внеклеточную более чем в 1.000 раз. Считается, что тиреостатическое действие йода обусловлено:

· нарушением транспорта иодидов в клетки щитовидной железы;

· нарушением конденсации МИТ и ДИТ, а также органификации йода (эффект Wolff-Chaikoff);

· нарушением протеолиза тиреоглобулина и высвобождения Т₄ и Т₃ из ткани железы (фактически, иодиды – единственные средства, которые первично снижают секрецию тиреоидных гормонов железой);

· подавлением реакции железы на ТТГ (полагают, что иодиды нарушают работу цАМФ и в результате сигнал от рецепторов ТТГ не передается на эффекторные системы).

ФЭ:

1. В малых дозах (менее 1,5 мг/сут) иодиды стимулируют синтез гормонов щитовидной железой, особенно у пациентов с гипо- и эутиреоидными состояниями.

2. В дозах более 6 мг/сут проявляется тиреостатический эффект. Начало действия отмечается в течение 1-2 суток. К 5-7 суткам эффект достигает максимума: снижается секреция и синтез тиреоидных гормонов, уменьшается всакуляризация железы, ее размеры. Ткани железы становятся менее чувствительны к механическим воздействиям.

К сожалению, тиреостатический эффект непродолжителен. Ко 2-8 неделе наблюдается феномен «отказа щитовидной железы», когда ее ткань перестает отвечать не терапию высокими дозами йода и гипертиреоидное состояние возникает вновь, часто в более тяжелой форме. Причина ускользания железы из-под действия иодидов неясна. Полагают, это связано с тем, что в клетках железы прекращается синтез йодных транспортеров и транспорт йода в клетку останавливается. В итоге, концентрационный градиент иодидов внутри и вне клетки снижается и синтез гормонов возобновляется.

Следует помнить, что препараты иодидов снижают скорость поглощения щитовидной железой радиоактивного йода, поэтому их используют иногда профилактически для защиты ткани железы от радиационного повреждения. Так, например, в Польше сразу после аварии на Чернобыльской АЭС была организована йодная профилактика среди населения для защиты от изотопов радиоактивного йода, выброс которого произошел в атмосферу. К сожалению, на территории СССР такая профилактика не была организована вообще, либо проводилась несколько недель спустя после аварии, когда бóльшая часть радиоактивного изотопа уже успела поглотиться железой. Результатом такого разного подхода в 1986 году к проведению радиозащитной терапии является резкое увеличение случаев радиационно-индуцированного рака щитовидной железы в настоящее время на территории СНГ по сравнению с Польшей.

Применение:

А. Малые дозы. Применяют для восполнения дефицита йода при лечении эндемического зоба. Восполнение йодного дефицита должно строго соответствовать суточным нормам потребления йода. В 1996 г. ВОЗ утвердила нормы потребления йода (таблица 5.), действующие и в настоящее время.

Таблица 5. Суточная потребность в иодидах и ее восполнение современными средствами

Группа пациентов	Суточная потребность, мкг	Калия иодид 100 мкг	«Антиструмин»
Грудные дети Дети 2-6 лет Дети 7-12 лет Взрослые Беременные		½ таблетки 1 таблетка 1 таблетка 1½ таблетки 2 таблетки	1/20 таблетки 1/10 таблетки 1/10 таблетки 3/20 таблетки 1/5 таблетки

Для лечения чаще всего применяют препараты иодида калия. В настоящее время таблетированные препараты содержат 100 или 200 мкг иодида калия. Ранее с целью восполнения йодного дефицита принимали таблетки «Антиструмин», которые содержали 1000 мкг иодида калия, поэтому их следовало принимать 1 раз в неделю, либо делить таблетку на 5-10 частей. Оба способа применения были нерациональны: в первом случае пациент часто пропускал прием лекарства и вводимые дозы были близки к супрессивным, а во втором случае – технически трудно было провести деление таблетки.

Терапию препаратами иодидов продолжают в течение 6 месяцев, после чего проводят повторное обследование пациента. Если улучшения не отмечается, то его переводят на лечение тиреоидными гормонами.

В. Большие дозы. Применяют для получения быстрого, но кратковременного тиреостатического эффекта при следующих ситуациях:

· Предоперационная подготовка пациентов к хирургическому лечению диффузного токсического зоба или токсической аденомы щитовидной железы. Назначением йодидов хирурги добиваются уменьшения васкуляризации железы, снижения ее чувствительности к механическим воздействиям. Т.е. такое лечение обеспечивает снижение риска кровотечения во время операции, развития тиреотоксического криза, вследствие выброса гормонов из травмированной железы. Обычно применяют раствор Люголя, который назначают за 7-10 дней до операции по 5 капель 2-3 раза в день.

· Оказание неотложной помощи при тиреотоксическом кризе. Вводят внутривенно 10% раствор иодида натрия по 10 мл каждые 8 часов, либо раствор Люголя по 8-10 капель каждые 6 часов внутрь.

НЭ:

1. Острые реакции – возникают через несколько минут после введения иодидов и связаны с индивидуальной непереносимостью йода. Проявляются отеком губ, век, гортани (вплоть до асфиксии). В тяжелых случаях возможно повышение температуры, лимфаденопатия, увеличение уровня эозинофилов в крови, тромбоцитопеническая пурпура.

2. Хроническая передозировка йода (йодизм). Первыми симптомами йодизма являются появление неприятного металлического вкуса во рту, жжения в горле и во рту, повышенной чувствительности зубов и десен к перепадам температур. Отмечается повышенное слюноотделение. Затем появляются признаки, напоминающие простудное заболевание: чихание, кашель с выделением слизистой мокроты, конъюнктивит и припухлость век. Весьма характерным является отек, увеличение и болезненность околоушных и подчелюстных слюнных желез. Наблюдаются кожные поражения в виде себореи, acne и различных сыпей. Со стороны ЖКТ часто отмечается развитие диареи.

3. Иодиды нельзя применять у беременных, т.к. они проникают через гематоплацентарный барьер и могут вызвать развитие зоба у ребенка.

ФВ: Калия иодид (Potassium iodide, Jodid, Iodomarin) таблетки по 100 и 200 мкг;

Таблетки «Антиструмин» (Tabulettam «Antistruminum») содержат 1 мг иодида калия;

Раствор Люголя (Solutio Lugoli) раствор, содержащий 5% йода и 10% иодида калия (1 мл содержит 130 мг элементарного йода, 1 капля – 6,5 мг);

Натрия иодид (Natrii iodidum) порошок.

СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ОБМЕН КАЛЬЦИЯ И ФОСФАТОВ.

Основы физиологии кальциево-фосфорного гомеостаза. Кальций и фосфаты – основные минеральные составляющие костной ткани, являются наиболее важными… Нормальный уровень ионов кальция составляет 2,21-2,76 ммоль/л, из которых… Ионизированный кальций выполняет в организме ряд важных биологических функций:

Классификация лекарственных средств, влияющих на процессы обмена кальция и фосфатов.

Антирезорбтивные средства	Стимуляторы синтеза и минерализации
1. Препараты кальцитонина: a. человеческие: сибакальцин; b. ксеногенные: миакальцик, кальцитрин. 2. Бисфосфонаты: a. I поколение: этидронат; b. II поколение: памидронат; c. III поколение: ибандронат.	1. Препараты фторидов: натрий фтористый. 2. Анаболические стероиды. 3. Эстрогены.
Средства, влияющие на процессы резорбции и минерализации.
1. Аналоги паратиреоидного гормона: паратиреоидин, терипаратид. 2. Препараты витамина D: a. Аналоги витамина D₂: эргокальциферол; b. Аналоги витамина D₃: холекальциферол, кальцитриол. 3. Оссеин-гидроксиаппатитный комплекс: остеогенон. 4. Препараты кальция: кальция хлорид, кальция лактат, кальция цитрат.

Аналоги паратиреоидного гормона.

Паратиреоидный гормон (паратгормон) – одноцепочечный полипептид из 84 аминокислот. Вырабатывается в паращитовидной железе в виде препропаратгормона.… Регулирует секрецию гормона кальциевый рецептор, который расположен на… Помимо кальциевого рецептора на поверхности и в цитоплазме клеток паращитовидных желез лежат и другие рецепторы,…

Препараты витамина D

Витамин D2 содержится в продуктах растительного происхождения, грибах, яичном желтке, сливочном масле, молоке, икре. Витамин D3 поступает в организм… ФК: Всасывание витамина D, поступающего с пищей, происходит в дистальном… Поступая в печень, витамин D ферментом 25-гидроксилазой переводится в основную транспортную форму витамина –…

Таблица 1. Факторы, влияющие на активность 1a-гидроксилазы почек.

Факторы, снижающие активность	Факторы, повышающие активность
· Пожилой возраст; · Низкие дозы паратгормона; · Высокий уровень кальция и фосфатов плазмы крови.	· Молодой возраст; · Высокие дозы паратгормона; · Низкий уровень кальция и фосфатов плазмы крови; · Эстрогены; · Пролактин; · Гормон роста (СТГ).

МД: В тканях-мишенях витамин D (кальцитриол) связывается с цитозольными рецепторами (VDR), которые принадлежат ко II классу цитозольных рецепторов (гетеродимерные рецепторы). Комплекс гормон-рецептор является неактивным до тех пор, пока не присоединит RXR-рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты, что вызывает активацию всего макромолекулярного комплекса («витамин D+VDR/RXR+9-цис-ретинат»).

Активированный комплекс VDR/RXR-рецепторов поступает в ядро клетки, где связывается с рецепторным участком ДНК (в качестве такого рецептора выступает последовательность AGGTCA, которая повторена 3 раза) и активирует ряд генов.

Рецепторы к витамину D обнаружены более чем в 30 различных тканях. Основными являются следующие ткани:

1. Клетки слизистой оболочки кишечника. В этих клетках расположены рецепторы, которые активируются только кальцитриолом (1,25-(ОН)₂D). Витамин D увеличивает синтез щелочной фосфатазы, которая необходима для захвата ионов кальция из просвета кишечника, и особого белка кальбидина (кальций-связывающего белка), который обеспечивает перенос кальция в кровь.

2. Клетки эпителия канальцев нефрона. Несут рецепторы, которые активируются кальцидиолом (25-(ОН)D) и кальцитриолом (1,25-(ОН)₂D). Под влиянием витамина D увеличивается синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из просвета канальца и кальбидина, который обеспечивает реабсорбцию ионов кальция обратно в кровь. Кроме того, активация этих рецепторов вызывает увеличение реабсорбции ионов натрия, фосфатов, аминокислот, цитрата.

Схема 5. Влияние витаминаD на процессы синтеза и распада костной ткани. ОБ - остеобласты, ОК – остеокласты, vit D – витамин D, OPG – остеопротегерин (остеокластингибирующий фактор), TGF-b - трансформирующий фактор роста b, IGF-I – инсулиноподобный фактор роста I. Витамин D активирует остеобласты по механизму аутоактивации или положительной обратной связи и опосредовано, через остеобласты тормозит активность остеокластов.

3. Клетки костной ткани (остеобласты) и хряща (хондробласты). Несут рецепторы к кальцитриолу (1,25-(ОН)₂D) и кальцифедиолу (24,25-(ОН)₂D). Витамин D повышает синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из крови в костный матрикс и снижает растворимость гидроксиаппатита. Повышается синтез коллагена и остеокальцина (неколлагенового белка, который является матрицей для минерализации кости). Витамин D усиливает синтез трансформирующего фактора роста b (TGF-b) и рецепторов к IGF-I, которые по принципу положительной обратной связи повышают активность остеобластов.

4. Клетки паращитовидных желез. Витамин D понижает синтез паратгормона, косвенно это приводит к снижению активности остеокластов.

5. Скелетные мышцы. Витамин D увеличивает синтез фактора роста нервов, способствует заключительным этапам дифференцировки произвольных мышц. Повышает активность кальциевых каналов мембраны клетки.

6. Макрофаги и T-лимфоциты. Витамин D повышает синтез IL-1 и снижает синтез IL-2, что способствует увеличению соотношения Т_h/T_s.

ФЭ: Для витамина D характерны следующие эффекты, которые развиваются через 1-2 недели регулярного применения витамина:

1. Повышает уровень кальция и фосфатов в плазме крови.

2. Ускоряет процессы формирования костной ткани, дифференцировку мышц у ребенка, подавляет процессы резорбции костей.

3. Снижает уровень паратгормона.

4. Увеличивает клеточный иммунитет и несколько понижает гуморальный иммунитет. Это действие проявляется только при регулярном применении витамина на протяжении более чем 2 месяцев.

Эргокальциферол (Ergocalciferol, Vitamin D₂). Показания к применению и режимы дозирования:

· Профилактика алиментарного рахита (гиповитаминоза D). Проводят у детей до года применяя витамин в дозе 400-500 МЕ/сут. При склонности ребенка к запору следует использовать масляные растворы, а при наклонности к диарее предпочесть спиртовые.

· Лечение алиментарного рахита. Применяют витамин D в дозе 5.000-10.000 МЕ/сут. Курсовая доза составляет при рахите I степени 500.000-600.000 МЕ; при рахите II степени – 600.000-800.000 МЕ; при рахите III степни – 800.000-1.000.000 МЕ. Курс лечения 30-60 дней.

· Лечение гипопаратиреоза (идиопатической или постхирургической недостаточности функции паращитовидных желез). Обычно достаточно применения витамина D в дозе 25.000-100.000 МЕ 3 раза в неделю на фоне примемения кальциевых добавок к пище.

· Ускорение консолидации костей при переломах. Применяют по 500-1000 МЕ/сут совместно с кальциевыми добавками к пище.

НЭ: Основным нежелательным эффектом витамина D является его передозировка (гипервитаминоз). Гипервитаминоз приводит к резкому увеличению концентрации ионов кальция в плазме крови, усиленной абсорбции кальция в ЖКТ, резорбции костей и кальцификации мягких тканей, сосудов и клапанов сердца. Происходит массивный выброс лизосомальных ферментов из клеток и генерация свободных радикалов кислорода, которые вызывают повреждение ткани печени и почек. Различают 3 степени гипервитаминоза:

· Легкую – анорексия, потливость, нарушение сна, жажда, полиурия, замедление набора веса (у детей);

· Среднетяжелую – появление рвоты, снижение массы тела, тахикардия, в крови повышен уровень кальция, фосфатов, цитрата и холестерина и снижен уровень магния.

· Тяжелую – упорная рвота, обезвоживание, адинамия, гипотония мышц, сонливость с периодическими тонико-клоническими судорогами, глухие тоны сердца и систолический шум, на ЭКГ – расщепление комплекса QRS и уменьшение сегмента ST.

Меры помощи при гипервитаминозе D: 1) прекратить прием витамина D; 2) назначить низкие дозы глюкокортикостероидов (снижают всасывание витамина в кишечнике, ускоряют его катаболизм, увеличивают синтез транспортных белков для витамина D); 3) проведение внутривенных вливаний физиологического раствора и введения фуросемида (фуросемид увеличивает выведение кальция); 4) введение кальцитонина (уменьшает резорбцию костей и увеличивает выведение кальция почками); 5) внутривенное введение растворов фосфатов – ин-фос, гипер-фос-К (следует выполнять крайне осторожно, т.к. происходит быстрое понижение концентрации ионов кальция и возможно развитие гипокальциемии). К введению фосфатов прибегают только в случаях тяжелой интоксикации, инфузию проводят медленно, со скоростью 50 ммоль (1,5 г элементарного фосфора) в течение 8 часов под контролем уровня кальция и фосфатов.

ФВ: драже по 500 МЕ, раствор спиртовой 0,5% во флаконах по 5 мл (1 капля = 4.000 МЕ), раствор масляный 0,0625% (1 капля = 625 МЕ), 0,125% (1 капля = 1250 МЕ) и 0,5% (1 капля = 5.000 МЕ) во флаконах по 10 мл.

Холекальциферол (Colecalciferol, Vigantol, Vitamin D₃). Применяют по тем же показаниям и в таких же дозах, что и эргокальциферол. Отличается от витамина D₂ более медленным метаболизмом: он медленнее переходит в кальцитриол и медленнее элиминируется (поскольку его связь с витамин D-переносящим белком более прочная и он медленно подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой).

ФВ: раствор масляный 20.000 МЕ/мл флаконы по 10 мл (1 капля = 500 МЕ); раствор масляный 200.000 МЕ в ампулах по 1 мл.

Кальцитриол (Calcitriol, Rocaltrol). Является активной формой витамина D₃, не нуждается в активации 1a-гидроксилазой почек, поэтому его фармакологические эффекты развиваются уже через 1-2 дня регулярного применения.

Применение и дозирование:

1. Климактерический остеопороз. Остеопороз – патологическая потеря костной массы, разрыхление структуры костной ткани и предрасположенность к переломам. У пожилых людей активность 1a-гидроксилазы почек снижена, поэтому лечение остеопороза обычными формами витамина D малоэффективно. Прием кальцитриола позволяет замедлить скорость потери костной массы и увеличить ее образование. Применяют по 0,25 мкг 2 раза в день.

2. Почечная остеодистрофия у пациентов с хронической почечной недостаточностью. У лиц с ХПН нарушается снитез 1a-гидроксилазы, поэтому активные формы витамина D не образуются. Кроме того, у них нарушен процесс выведения фосфатов из организма. Все это приводит к снижению концентрации ионов кальция и компенсаторному усилению синтеза паратгормона. Под влиянием паратгормона происходит локальное разрушение костей (остеомаляция) и разрастание соединительной ткани (фиброзный остит). Начальная доза кальцитриола составляет 0,25 мкг/сут. Если через 2-4 недели не наступает улучшения, то дозу увеличивают со скоростью 0,25 мкг/нед. Оптимальные дозы 0,5-1,0 мкг/сут.

3. Витамин D-резистентный рахит. Наследственное X-сцепленное заболевание, при котором нарушена реабсорбция фосфатов в почках. Организм теряет фосфаты и уровень фосфатов в крови снижается (гипофосфатемия). На этом фоне нормальная минерализация костей невозможна. Возникает рахит или остеомаляция, которые не поддаются лечению обычным витамином D (т.к. у таких пациентов нарушен его метаболизм и активация). Кальцитриол в дозе 0,5-1,0 мкг/сут применяют в сочетании с фосфатами (1,0-3,0 г/сут).

4. Витамин D-зависимый рахит I типа. Обусловлен наследственной недостаточностью фермента 1a-гидроксилазы, поэтому у таких людей не образуются активные формы витамина D. Применяют кальцитриол по 0,5-3,0 мкг/сут.

5. Витамин D-зависимый рахит II типа. Связан с наследственным дефектом рецепторов к кальцитриолу. Для лечения применяют высокие дозы кальцитриола 10-25 мкг/сут совместно с препаратами солей кальция.

ФВ: капсулы по 0,25 и 0,5 мкг; раствор 1 мкг/мл (0,0001%) во флаконах по 10 мл.

Таблица 2. Сравнительная характеристика действия препаратов витамина D.

Лекарственное средство	Активность	Начало действия, сут	Длительность действия, сут
Эргокальциферол		10-14	30-60
Холекальциферол		10-14	30-60
Дигидротахистерол	5-10	4-7
Кальцифедиол	10-15	7-10	30-60
Кальцитриол		1-2	2-3

Препараты кальцитонина

Сибакальцин (Cibacalcin). Синтетический кальцитонин человека. Гормон представляет собой полипептид из 32 аминокислот. Он секретируется парафолликулярными клетками клетками щитовидной железы. В молекуле между остатками 1-7 имеется дисульфидная связь, которая играет важную роль в реализации активности гормона.

МД: Сибакальцин связывается с рецепторами на поверхности клеток-мишеней и активирует их. Это приводит к ряду эффектов:

· В кишечнике: кальцитонин снижает секрецию гастрина и соляной кислоты в желудке, увеличивает секрецию в кишечник ионов натрия, калия, хлоридов и воды, уменьшает всасывание кальция.

· В почках: кальцитонин снижает реабсорбцию и увеличивает выведение ионов кальция, натрия, калия, магния и фосфатов.

· В костной ткани: угнетает деятельность остеокластов и снижает резорбцию костной ткани. Однако, кальцитонин не влияет на активность остеобластов, поэтому не увеличивает остеогенез (не способствует синтезу органического матрикса и его минерализации).

ФЭ:

1. Сибакальцин снижает уровень кальция в плазме крови, т.к. снижает его резорбцию из костей, увеличивает его выведение почками.

2. Замедляет скорость потери костной ткани при остеопорозе.

3. Анальгетический эффект.

4. Снижение желудочной секреции и секреции поджелудочной железы, анорексия (потеря аппетита). Полагают, что влияние кальцитонина на ЖКТ и восприятие боли связано с его действием на дофаминергические и серотонинергические системы, а также способностью кальцитонина активировать m-опиоидные рецепторы.

Показания к применению и режимы дозирования.

· Болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия) – локальное заболевание костей, характеризуется неконтролируемой их резорбцией и последующим аномальным костеобразованием. Пациенты низкорослые с искривленными деформированными костями. Применяют сибакальцин подкожно или внутримышечно по 250-500 мкг/сут.

· Гиперкальциемия (увеличение уровня кальция плазмы) различного происхождения, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 250-500 мкг/сут подкожно на ночь.

· Остеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 250-500 мкг/сут подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 2 недель, затем через день. Курсы по 2 месяца выполняют 3 раза в год.

· Фантомные боли после ампутации конечности. 250-500 мкг/сут подкожно.

· Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. Применяют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 1500 мкг/сут на протяжении 1-6 суток.

НЭ: возможны аллергические реакции, гиперемия лица, диспепсические расстройства (поташнивание, дискомфорт в животе, запор и др.), полиурия, озноб.

ФВ: порошок 500 мкг в амп.

Кальцитрин (Calcitrin). Представляет собой кальцитонин свиньи. По механизму действия и фармакологическим эффектам идентичен кальцитонину человека. Применение:

· Болезнь Педжета Подкожно или внутримышечно по 45-90 ЕД/сут.

· Гиперкальциемия различного происхождения, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 45-90 ЕД/сут подкожно на ночь.

· Остеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 45-90 ЕД/сут подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 2 недель, затем через день. Курсы по 2 месяца выполняют 3 раза в год.

· Фантомные боли после ампутации конечности. 45-90 ЕД/сут подкожно.

· Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. Применяют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 270 ЕД/сут на протяжении 1-6 суток.

НЭ: При длительном применении (более 2 лет) кальцитрин у 30-60% пациентов вызывает формирование антител к гормону и у 15-20% пациентов возможно развитие толерантности, которая связана как с образование антител, так и со снижением числа рецепторов к кальцитонину. Перевод пациентов с толерантностью на сибакальцин позволяет восстановить чувствительность к гормону.

ФВ: порошок 15 ЕД во флаконах.

Миакальцик (Miacalcic). Является синтетическим кальцитонином лосося. По активности с 20-40 раз превосходит кальцитонин человека. Метаболизируется медленнее, чем гормон человека и оказывает более длительное действие. Биологическую активность миакальцика выражают в международных единицах. 1МЕ эквивалентна 0,2 мкг сухого вещества.

По механизму действия и фармакологическим эффектам аналогичен гормону человека. Применяется по тем же показаниям, что и сибакальцин. Интраназальное введение миакальцика требует в 2 раза более высоких доз, чем подкожное, но при этом анальгетический эффект выражен в 10-20 раз сильнее.

· Болезнь Педжета. Подкожно или внутримышечно по 50-100 МЕ/сут.

· Гиперкальциемия различного происхождения, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 50-100 МЕ/сут подкожно или интраназально по 100-200 МЕ/сут на ночь.

· Остеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 50-100 МЕ/сут подкожно или внутримышечно, 100-200 МЕ/сут интраназально ежедневно в течение 2 недель, затем через день. Курсы по 2 месяца выполняют 3 раза в год.

· Фантомные боли после ампутации конечности. 100-200 МЕ/сут интраназально.

· Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. Применяют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 300 МЕ/сут на протяжении 1-6 суток.

· Неотложная помощь при гиперкальциемическом кризе. Вводят внутривенно 5-10 МЕ/кг/сут в виде 6 часовой инфузии или болюсных введений 2-4 раза в сутки.

ФВ: раствор 50 и 100 МЕ в амипулах по 1 мл; аэрозоль интраназальный 14 доз (1 доза = 50, 100 или 200 МЕ).

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты являются химическими аналогами неорганического пирофосфата (эндогенного регулятора костного обмена). Сам пирофосфат в медицинской практике не применяется, т.к. практически мгновенно расщепляется пирофосфатазами крови и тканей. В молекулах бисфосфонатов связь Р-О-Р замещена на связь Р-С-Р, благодаря чему молекулы бисфосфонатов приобрели высокую устойчивость к действию пирофосфатаз.

Этидронат (Etidronic acid, Xydifonum). МД: после введения в организм бисфосфонаты быстро проникают в костную ткань и депонируются в ней в виде комплексов с гидроксиаппатитами. Активация бисфосфонатов происходит во время попыток резорбции кости, когда они переходят в свободную форму:

· Бисфосфонаты нарушают процесс перехода гидроксиаппатита в растворимые фосфаты (т.е. процесс деминерализации кости), а в более высоких дозах способны нарушить и процесс минерализации (связывания растворимого кальция костным матриксом).

· Бисфосфонаты проникают в остеобласты и увеличивают синтез в них остеопротегерина (остеокласт-ингибирующего фактора) и снижают синтез IL-1 и –6 (которые нобходимы для стимуляции остеокластов). В итоге, снижается активность остеокластов и их способность к резорбции костной ткани.

· Бисфосфонаты проникают в остеокласты и нарушают активность тирозинкиназ (ферментов, необходимых для внутриклеточной передачи сигналов от рецепторов на поверхности клетки). В итоге, запускаются процессы апоптоза остеокластов и снижается образование новых остеокластов из предшественников.

· Блокируют 1a-гидроксилазу почек и замедляют скорость образования кальцитриола (активной формы витамина D). Это способствует нарушению всасывания кальция в кишечнике и увеличению его выделения с мочой.

· Снижают синтез щелочной фосфатазы в эпителии кишечника, которая необходима для процесса захвата свободного кальция из просвета кишки и его транспорта в кровь.

Схема 6. Влияние бисфосфонатов на процессы синтеза и распада костной ткани. БФ – бисфосфонаты, ОБ – остеобласт, ОК – остеокласт, КОЕ-О – колониеобразующие клетки остеона, OPG – остеопротегерин (остеокластингибирующий фактор), IL-1 – интерлейкин 1, IL-6 – интерлейкин 6. Синими блоками показаны процессы, которые нарушают бисфосфонаты. В результате действия бисфосфонатов увеличивается апоптоз остеокластов, снижается их образование и активация под влиянием интерлейкинов; в то же время стимулируется образование остеобластов и синтез ими основных компонентов костной ткани.

ФЭ:

1. Снижают уровень ионов кальция и фосфатов в сыворотке крови.

2. Замедляют процесс резорбции костной ткани. Полагают, что величина данного эффекта определяется характером заместителя в молекуле бисфосфоната.

3. В высоких дозах замедляют процесс минерализации и органификации костной ткани. Этот эффект в целом является негативным. Считают, что он обусловлен связью Р-С-Р, которая лежит в основе бисфосфонатов. В молекуле этидроната замедление резорбции костной ткани наступает в дозах, которые лишь незначительно меньше, чем дозы нарушающие минерализацию. В связи с этим подобрать такую дозу, которая бы замедляла разрушение костной ткани, но не препятствовала ее образованию чрезвычайно сложно.

ФК: При пероральном приеме всасывается только 3,5% этидроната. По существу всасывание блокируется, если его применяют вместе с кальцием или содержащей его пищей, поэтому бисфосфонаты следует принимать натощак (за 1 час до или через 2 часа после приема пищи) запивая их простой водой. Уже через 12-24 часа от 20 до 50% всосавшегося лекарства депонируется в костной ткани, где оно обнаруживается даже спустя 1 год после прекращения лечения. Этидронат метаболизируется в незначительной степени, но его основной метаболит способен замещать пирофосфатный остаток в молекуле АТФ, при этом образуется аномальная АТФ, с которой связывают нефротоксическое действие этидроната.

Показания к применению и режим дозирования: Основными показаниями к применению этидроната являются болезнь Педжета и остеопороз различного генеза (стероидный, менопаузальный, иммобилизационный и др.). Оптимальная доза 400 мг/сут в 1 прием.

НЭ:

· Раздражающее действие на слизистые оболочки ЖКТ: боли при глотании, изжога, язвы пищевода и желудка. Для профилактики возникновения язвенного поражения пищевода после применения бисфосфонатов не рекомендуют ложиться в течение 30 мин.

· Аллергические реакции.

· Нефротоксическое действие (полагают, что оно связано с продуктами метаболизма этидроната).

· При приеме в высоких дозах возможна остеомаляция, обусловленная деминерализующим действием этидроната. Для снижения риска остеомаляции при длительном приеме этидроната рекомендуют перейти на его циклическое применение с перерывами между циклами в 2-3 месяца.

· Гипокальциемия и гипофосфатемия – проявляются возникновением мышечных болей, парестезий, резкой мышечной слабости, нарушениями стула (запор, диарея).

ФВ: раствор для приема внутрь 1,0 г/5 мл (20%) флаконы по 50 мл; таблетки по 200 и 400 мг.

Памидронат (Pamidronic acid, Aredia). Механизм действия аналогичен другим бисфосфонатам. По антирезорбтивной активности в 100 раз превосходит этидронат при сохранении прежнего по величине деминерализующего действия (т.е. антирезорбтивные доза в 100 раз меньше тех, которые могут вызвать остеомаляцию). Полагают, что такое резкое увеличение антирезорбтивной активности памидроната связано с введением в молекулу аминоалифатического заместителя, что привело к усилению действия памидроната на остеокласты и их предшественники.

Благодаря изменению соотношения эффектов можно подобрать дозы памидроната, которые будут эффективно предупреждать потерю костной ткани и крайне редко вызывать остеомаляцию.

Применение и режимы дозирования:

· Гиперкальциемия при отравлении витамином D, метастазировании злокачественных опухолей в кости и др. формы гиперкальциемии. При уровне кальция плазмы менее 3 ммоль/л применяют 15-30 мг в 1-4 приема в виде медленной внутривенной инфузии в течение не менее чем 2 часов. При уровне кальция плазмы 3-3,5 ммоль/л доза памидроната составляет 30-60 мг, а при уровне кальция 3,5-4 ммоль/л – 90 мг тем же способом.

· Болезнь Педжета. В течение 3 дней проводят внутривенное капельное введение памидроната в течение 4 часов в дозе 30 мг/сут. Курс повторяют ежегодно.

· Остеопороз различного генеза. Применяют в дозе 150 мг/сут внутрь в течение не менее чем 2 лет.

НЭ: В целом аналогичны эффектам этидроната. Считают, что памидронат реже чем все другие бисфосфонаты вызывает повреждение слизистой оболочки ЖКТ, практически не оказывает нефротоксического действия. Памидронат реже, чем средства I поколения (этидронат) вызывает остеомаляцию.

ФВ: порошок 15 и 30 мг во флаконах.

Ибандронат (Ibandronic acid, Bondronat). По антирезорбтивной активности в 10.000 раз превосходит этидронат, поэтому в обычных дозах практически не оказывает деминералирующего действия и не вызывает остеомаляцию (превосходит средства I и II поколений). Имеет крайне медленную элиминацию и длительное действие, превосходя все прочие бисфосфонаты более ранних поколений.

Применяют главным образом для лечения гиперкальциемии у пациентов с метастазами злокачественных опухолей в кости, при гиперпаратиреозе, передозировке витамина D. Вводят 1 раз в 18-19 дней при уровне кальция менее 3 ммоль/л в дозе 2мг, при уровне кальция более 3 ммоль/л в дозе 4 мг в виде медленной внутривенной инфузии в течение 2 часов.

НЭ: Возникают крайне редко, по частоте возникновения нежелательных эффектов не отличается достоверно от плацебо. Чаще всего нежелательное действие ограничивается дискомфортом в желудке и возникновением гриппоподобного синдрома.

ФВ: раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Таблица 3. Сравнительная активность бисфосфонатов

Лекарственное средство	Антирезорбтивная активность
I поколение · Этидронат · Клодронат · Тилудронат
II поколение · Памидронат · Алендронат	500-1.000
III поколение · Ризедронат · Ибандронат · CGP 42 446	1.000-5.000 10.000 >10.000

Препараты фторидов

Натрий фтористый (Sodium fluoride, Ossin). МД:

· Фторид ион замещает гидроксильную группу в молекуле гидроксиаппатита, образуя монофтористый аппатит [Са₁₀(РО₄)₆(ОН)F´Н₂О]. Кристаллы монофтористого аппатита более крупные и устойчивые к резорбции, чем гидроксиаппатиты.

· Фторид проникает внутрь остеобластов и стимулирует их митогенную активность (стимулируя тем самым синтез костной ткани).

· Фториды проникают в толщу эмали зубов и фиксируются на анионных центрах, обмениваясь с гидроксильными или цитратными группировками эмали. В итоге прочность эмали резко возрастает.

· Фториды тормозят процессы анаэробного гликолиза в клетках микроорганизмов, населяющих полость рта (в т.ч. Streptococcus mutans – одного из факторов риска развития кариеса). Снижается выработка микроорагнизмами органических кислот, в итоге, рН ротовой полости смещается в более щелочную сторону и это растворимость минеральной составляющей эмали резко падает.

ФЭ: Фториды повышают прочность костной ткани и стимулируют синтез губчатого вещества кости. К сожалению, они практически не влияют на процессы синтеза компактного вещества, поэтому при их применении прочность губчатых костей (позвонки, ребра, кости таза) возрастает, тогда как трубчатые кости конечностей, которые содержат преимущественно компактное вещество, по-прежнему остаются хрупкими и их хрупкость во время лечения может даже возрасти.

Фториды стимулируют созревание и прочность эмали зубов.

ФК: Фториды хорошо всасываются из ЖКТ (абсорбция составляет 97-98%), однако, следует помнить, что одновременный прием солей кальция и магния может снизить их абсорбцию в 2,0-2,5 раза, поэтому рекомендуется не менее чем часовой интервал между их применением. После абсорбции 50% фторида депонируется в костной ткани и эмали зубов. Не участвующий в минерализации фторид удаляется почками.

Показания и режим дозирования:

1. Лечение и профилактика остеопороза. Применяют внутрь по 15-20 мг 3-4 раза в день в виде курсов по 3 месяца с последующим 2-3 месячным перерывом. Лечение продолжают до 4 лет. К сожалению, нет единого мнения по поводу целесообразности применения фторидов, поскольку они защищают только губчатые кости и не снижают риск переломов плечевой, лучевой и бедренной костей и пациентов с остеопорозом.

2. Профилактика кариеса в эндемичных районах (районы с содержанием фтора в воде менее 0,6 мкг/мл). Назначают внутрь по 1,1 мг детям и 2,2 мг взрослым в виде длительных курсов.

НЭ: Возникают примерно у 9% пациентов, которые принимают фториды:

· Диспепсические растройства: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, понос.

· Артралгии и артриты (обычно проходят при 3-4 недельном перерыве в лечении).

· Переломы кортикальных костей (шейки бедра, лучевой и плечевой костей и др.). Для уменьшения риска переломов рекомендуется одновременно принимать препараты кальция и витамин D.

· Флуороз (хроническая передозировка фторидов) – проявляется остеомаляцией (локальным размягчением костей), экзостозами (появлением костных выростов), кальцификацией связок, артралгиями, нейротоксическими проявлениями, возникновением темных пятен на эмали зубов, гипокальциемией и гипогликемией.

ФВ: таблетки по 1,1 и 2,2 мг; драже по 40 мг

Оссеин-гидроксиаппатитный комплекс

Остеогенон (Osteogenon). Представляет комплекс, содержащий около 444 мг гидроксиаппатита с физиологическим соотношением ионов кальция и фосфата (2:1), что обеспечивает максимально эффективную абсорбцию ионов кальция из ЖКТ. Кроме того, в состав остеогенона входит основной компонент органического матрикса кости – оссеин. Оссеин представлен коллагеном I типа и неколлагеновыми белками, среди которых трансформирующий фактор роста b, IGF-I и II, остеокальцин.

МД: Оказывает регулирующее действие на обмен костной ткани:

· Коллаген I типа включается в органическую матрицу кости, а кальций обеспечивает ее минерализацию.

· Остеокальцин связывает циркулирующий в крови кальций и облегчает его включение в состав гидроксиаппатита.

· IGF-I и II оказывают стимулирующее влияние на остеобласты и продукцию ими коллагена.

· Трансформирующий фактор роста b оказывает тормозящее действие на функцию остеокластов.

ФЭ: Остеогенон стимулирует образование и минерализацию костной ткани, тормозит резорбцию костей. При применении остеогенона увеличивается уровень ионов кальция и фосфатов в крови.

Показания к применению и режимы дозирования: Остеогенон применяют для лечения и профилактики остеопороза различного генеза (постменопаузального, стероидного, гепаринового, остеопороза беременных и др.). Назначают по 2-4 таблетки 2 раза в день. Длительность курса составляет от 2 месяцев до 2 лет.

НЭ: Нежелательные эффекты не отмечены, описаны единичные случаи диареи.

ФВ: таблетки по 800 мг.

Препараты кальция

О физиологической роли ионов кальция и их поступлении в организм человека уже было рассказано выше. В медицинской практике для коррекции нарушений уровня кальция используют ряд его органических и неорганических солей. В таблице 4 показано содержание элементарного кальция в некоторых из них.

Таблица 4. Содержание кальция в некоторых его солях.

соль кальция	содержание элементарного кальция	количество таблеток, содержащее 1,5 г Са²⁺
в мг на 1 грамм соли	в 1 таблетке, мг
Карбонат Хлорид Фосфат двуосновной Цитрат	230-290
Глицерофосфат Лактат Глюконат		95,5

Показания к применению:

1. Гипокальциемия (снижение уровня кальция в крови) любого генеза. При тяжелой гипокальциемии следует использовать внутривенное введение хлорида или глюконата кальция в дозе до 1,0 г/сут. В случаях умеренной гипокальциемии можно ограничиться пероральным введением кальция в дозе 1,0-1,5 г/сут.

2. Лечение остеопороза. Используют пероральное введение солей кальция в дозе 1,0-1,5 г/сут (на фоне богатой кальцием диеты!).

3. Лечение отравлений солями магния, щавелевой и плавиковой кислотами. Используют внутривенное инфузионное введение 1,0-1,5 г солей кальция непрерывно в течение 6-8 часов, при необходимости инфузию повторяют.

НЭ:

· При быстром внутривенном введении возможен флебит, приливы крови и ощущение жара в верхней половине туловища.

· При подкожном введении хлорида кальция возможен некроз подкожной клетчатки. Помощь заключается в частичном удалении хлорида кальция из места инъекции, не смещая иглы шприца. В последующем место инъекции следует обколоть раствором сульфата магния и новокаином, местно положить сухое тепло.

· При приеме внутрь (особенно карбоната кальция) возможно развитие запора, боли в животе, вследствие раздражения желудка.

· Гиперкальциемия.

ФВ: кальция карбонат – таблетки шипучие по 4,2 г;

кальция хлорид – раствор 10% в ампулах по 10 мл;

кальция глицерофосфат – таблетки по 0,5 г;

кальция глюконат – таблетки по 0,5 г;

кальция лактат – таблетки по 0,5 г.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

И ПЕРОРАЛЬНЫЕ САХАРОПОНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА.

Можно сказать, что было бы весьма желательно найти замену подкожному введению инсулина, однако до сих пор никакой альтернативы этому нет.

R. Priesel, R. Wagner, 1932

Поджелудочная железа сочетает функции как эндокринной, так и экзокринной железы. Экзокринная функция заключается в выработке пищеварительного сока, который выделяется в двенадцатиперстную кишку и содержит сумму ферментов, необходимых для переваривания белков (трипсин, химотрипсин, коллагеназа, элластаза и др.), жиров (фосфолипаза, триглицеридлипаза, холестеролэстераза), углеводов (a-амилаза, сахараза, мальтаза, галактаза) и нуклеиновых кислот (эндонуклеазы, ДНК-азы, РНК-азы).

Эндокринную функцию поджелудочной железы выполняют особые скопления эндокринных клеток – островки Лангерганса. В ткани железы располагается около 1 млн. островков. Островки содержат клетки 4 типов, которые вырабатывают по крайней мере 5 видов гормонов (см. таблицу 1).

Таблица 1. Гормоны, продуцируемые поджелудочной железой и их функция.

Тип клеток	Гормон	Функция
a-клетки	Глюкагон	Усиление гликогенолиза и липолиза.
b-клетки	Инсулин Амилин	Усиление гликолиза, синтеза гликогена, белка, липидов; торможение гликогенолиза и липолиза. Торможение захвата глюкозы b-клетками, секреции инсулина, конверсия проинсулина в инсулин
d-клетки	Соматостатин	Торможение секреции инсулина, глюкагона, СТГ, гастрина, соляной кислоты
РР-клетки	Панкреатический пептид	Торможение секреции инсулина, пепсина, соляной кислоты.

Недостаточность эндокринной функции поджелудочной железы. Наиболее важной патологией с клинической точки зрения является сахарный диабет.

Сахарный диабет – эндокринное заболевание, обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, которая приводит к нарушению всех видов обмена веществ, поражению сосудов (ангиопатии) и нервов (нейропатии). Под абсолютной инсулиновой недостаточностью понимают снижение секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы, тогда как под относительной – понижение чувствительности к инсулину периферических тканей на фоне нормальной или даже повышеннной секреции инсулина.

Согласно современной клинической классификации различают 2 основных типа заболевания:

· Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД или диабет I типа);

· Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД или диабет II типа).

Особенности каждого из этих типов диабета представлены в таблице 2.

Таблица 2. Сравнительная характеристика типов сахарного диабета.

Критерий	ИЗСД	ИНСД
Дебют заболевания	моложе 30 лет	старше 30 лет
Семейный характер заболевания	редко	часто
Связь с генами HLA	четкая	возможна?
Другие аутоиммунные заболевания	иногда возможны	отсутствуют
Вес пациента	нормальный или понижен	избыточный
Недостаточность инсулина	абсолютная	относительная
Кетоацидоз	часто	редко
Потребность лечения инсулином	обязательна у всех	у отдельных лиц
Распространенность в популяции	0,5%	5%

Классификация противодиабетических средств:

I. Средства заместительной терапии:

1. Препараты инсулина.

2. Модифицированные инсулины: лизпроинсулин, инсулин аспарт, гларгининсулин.

II. Средства, стимулирующие секрецию инсулина из b-клеток поджелудочной железы (секретагоги):

1. Производные сульфонилмочевины:

A I поколения: карбутамид, толбутамид;

B II поколения: глибенкламид, гликвидон, глипизид;

C III поколения: глимепирид.

2. Производные бензойной кислоты: репаглинид, натеглинид

III. Средства, повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину (периферические сенситайзеры):

1. Производные бигуанида: метформин.

2. Производные тиазолидиндиона: пиоглитазон, розиглитазон.

IV. Средства, снижающие абсорбцию углеводов в кишечнике:

1. Ингибиторы a-глюкозидаз: акарбоза, воглибоза;

2. Производные смол: гуарем.

Инсулин (Insuline). Инсулин человека – небольшой белок с Mr=5.808 Да, состоящий из 51 аминокислоты. Инсулин образуется в b-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, который содержит 110 аминокислот. После выхода из эндоплазматической сети от молекулы отщепляется N-концевой сигнальный пептид из 24 аминокислот и образуется проинсулин. В комплексе Гольджи путем протеолиза из середины молекулы проинсулина удаляются 4 основные аминокислоты и С-пептид из 31 аминокислоты. В итоге, образуется 2 цепи инсулина – А-цепь из 21 аминокислоты (содержит дисульфидную связь) и В-цепь из 30 аминокислот. Между собой А и В цепи соединяются 2 дисульфидными связями. В дальнейшем в секреторных гранулах b-клеток инсулин депонируется в виде кристаллов, состоящих из 2 атомов цинка и 6 молекул инсулина. В целом поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина, что примерно соответствует 200 ЕД инсулина.

Схема 1. Образование инсулина. В процессе протеолиза от проинсулина отщепляется видоспецифичный С-пептид и 4 оснóвные аминокислоты (показаны красным).

Секреция инсулина. b-клетки поджелудочной железы содержат в своей мембране большое количество К⁺-каналов, которые находятся в открытом состоянии и обеспечивают постоянный выход ионов калия из клетки и гиперполяризацию ее мембраны.

Основным стимулятором секреции инсулина является глюкоза (см. рис. 2). При повышении концентрации глюкозы более 5 ммоль/л она при помощи переносчика GLUT-2 поступает внутрь b-клеток и подвергается фосфорилированию ферментом глюкокиназой. Глюкокиназа – особый фермент, который содержится только в клетках печени и поджелудочной железы, он имеет относительно низкое сродство к глюкозе (K_m»10-20 мМ), поэтому фосфорилирует глюкозу только в том случае, если ее концентрация достаточно высока. В остальных клетках нашего организма фосфорилирование глюкозы осуществляется гексокиназой – ферментом, который имеет высокое сродство к глюкозе (K_m»1-2 мМ) и активируется даже небольшим количеством глюкозы.

Схема 2. Регуляция секреции инсулина. Г – глюкоза, GLUT-2 – глюкозный транспортер, Г-киназа – глюкокиназа, обеспечивающая фосфорилирование глюкозы до глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф), который включается в ЦТК с образованием в итоге АТФ. Молекулы АТФ блокируют калиевые канала мембраны b-клеток и гиперполяризующий ток калия прекращается, а мембранный потенциал понижается. Уменьшение мембранного потенциала способствует открытию кальциевых каналов, поступлению ионов кальция в клетку и секреции инсулина (Ins).

После фосфорилирования глюкозы в b-клетках она включается в ЦТК и обеспечивает синтез молекул АТФ, которые соединяются со специальными рецепторами внутренней поверхности калиевого канала и закрывают его. В итоге, ток ионов калия из клетки прекращается и развивается небольшая деполяризация мембраны, которая приводит к открытию Са²⁺-каналов. Ионы кальция поступают в клетку и выполняют роль стимулятора секреции приводя к выбросу инсулина в кровь.

После того, как под влиянием инсулина уровень глюкозы понизится, активность переносчика GLUT-2 падает и транспорт глюкозы в b-клетки прекращается, уровень глюкозы в цитоплазме клетки также понижается. Глюкокиназа не может провести фосфорилирование глюкозы и синтез АТФ в b-клетках ослабевает, калиевые каналы освобождаются от молекул АТФ и вновь открываются, что приводит к возобновлению тока ионов калия из клетки и гиперполяризации ее мембраны. Секреция инсулина падает.

Схема 3. Постпрандиальная секреция инсулина у человека. У здорового человека в секреции инсулина имеется ранняя фаза и поздняя фаза. У лиц, которые страдают ИНСД сохраняется только поздняя фаза, а у пациентов с ИЗСД выпадают обе фазы.

b-клетки поджелудочной железы постоянно высвобождают небольшое количество инсулина (даже при низком уровне глюкозы в крови) – это так называемая «базальная секреция», которая составляет 1 ЕД/час. После приема пищи секреция инсулина нарастает одновременно с уровнем гликемии (уровнем глюкозы в крови) и составляет 4-6 ЕД/ч – это так называемая постпрандиальная секреция инсулина. В постпрандиальной секреции различают 2 фазы – раннюю и позднюю (см. рис. 3). У пациентов с ИЗСД отсутствуют обе фазы секреции инсулина, тогда как у больных ИНСД вторая фаза сохраняется, но становится более сглаженной.

Метаболизм и деградация инсулина. Период полуэлиминации инсулина после его выделения в кровь составляет всего 5-6 минут. Основными органами, где происходит разрушение инсулина являются печень, почки и скелетные мышцы. Деградация инсулина происходит под влиянием инсулиназы (расщепляет дисульфидные связи) и дигидропептидазы II типа (ангиотензинпревращающий фермент, который расщепляет В-цепь инсулина).

Поскольку кровь от поджелудочной железы по системе воротной вены поступает в печень, то 50-60% инсулина так и не достигают органов-мишеней и подвергаются разрушению при первом прохождении через гепатоциты, оставшиеся 35-40% инсулина элиминируются почками. У пациентов с диабетом, которые получают подкожные инъекции инсулина его элиминация носит нефизиологический характер: более 50-60% инсулина элиминируется почками и только 35-40% печенью.

Механизм действия инсулина. Инсулин действует на трансмембранные инсулиновые рецепторы, расположенные на поверхности тканей мишеней (скелетные мышцы, печень, жировая ткань) и активирует эти рецепторы.

Инсулиновый рецептор содержит 2 субъединицы: a-субъединицу, которая расположена с внешней стороны мембраны и b-субъединицу, которая прошивает мембрану насквозь. При связывании инсулина с рецепторами происходит их активация, при этом молекулы рецепторов объединяются попарно и приобретают тирозинкиназную активность (т.е. способность фосфорилировать остатки тирозина в молекулах ряда белков). Активированный рецептор подвергается аутофосфорилированию и в результате его тирозинкиназная активность усиливается в десятки раз. В дальнейшем сигнал с рецептора передается двумя путями:

· Немедленный ответ (развивается через несколько минут). Связан с фосфорилированием остатков тирозина в белке IRS-2, который активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI-3 киназа). Под влиянием этой киназы молекулы фосфатидилинозитол бифосфата (PIP₂) фосфорилируются до фосфатидилинозитол трифосфата (PIP₃). PIP₃ активирует ряд протеинкиназ, которые влияют на:

Þ активность трансмембранных транспортеров питательных веществ;

Þ активность внутриклеточных ферментов метаболизма углеводов и жиров;

Þ транскрипцию в ядре клетки ряда генов.

· Замедленный ответ (развивается через несколько часов). Обусловлен фосфорилированием остатков тирозина в молекуле IRS-1, которая стимулирует митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) и запускает процесс роста клеток и синтеза ДНК.

Физиологические эффекты инсулина. Основным эффектом инсулина является его влияние на транспорт глюкозы в клетки. Через мембрану клеток глюкоза проникает путем облегченного транспорта за счет специальных переносчиков – транспортеров глюкозы GLUT. Различают 5 видов этих транспортеров, которые могут быть объединены в 3 семейства:

· GLUT-1,3,5 – транспортеры глюкозы в инсулиннезависимые ткани. Для работы этих транспортеров не требуется инсулин. Они имеют крайне высокое сродство к глюкозе (K_m»1-2 мМ) и обеспечивают транспорт глюкозы в эритроциты, нейроны мозга, эпителий кишечника и почек, плаценту.

· GLUT-2 – транспортер глюкозы в инсулинрегулирующие ткани. Он также не требует для своей работы инсулина и активируется только при высоких концентрациях глюкозы, так как имеет к ней крайне низкое сродство (K_m»15-20 мМ). Обеспечивает транспорт глюкозы в клетки поджелудочной железы и печени (т.е. в те ткани, где идет синтез и деградация инсулина). Он принимает участие в регуляции секреции инсулина при повышении уровня глюкозы.

· GLUT-4 – транспортер глюкозы в инсулинзависимые ткани. Этот транспортер имеет промежуточное сродство к глюкозе (K_m»5 мМ), но в присутствии инсулина его сродство к глюкозе резко повышается и он обеспечивает захват глюкозы клетками мышц, адипоцитами, печенью.

Под влиянием инсулина происходит перемещение молекул GLUT-4 из цитоплазмы клетки в ее мембрану (увеличивается количество молекул переносчика в мембране), повышается сродство переносчика к глюкозе и она поступает внутрь клетки. В итоге, концентрация глюкозы в крови понижается, а в клетке возрастает.

В таблице 3 представлено влияние инсулина на обмен веществ в инсулинзависимых тканях (печени, скелетных мышцах, жировой ткани).

Таблица 3. Влияние инсулина на обмен веществ в органах мишенях.

Орган	Мембранный эффект	Внутриклеточный эффект
Печень	“ транспорта глюкозы в клетку	· ” гликогенолиза (угнетает гликогенфосфорилазу); · “ синтеза гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу); · ” глюконеогенез из аминокилот и глицерина (угнетает фосфоенолпируват карбоксикиназу) · “ гликолиз (активирует гексокиназу, которая фосфорилирует глюкозу и способствует ее удержанию в клетке, повышает активность фосфофруктокиназы и пируваткиназы).
	· ” превращение жирных кислот в кетокислоты и синтез кетоновых тел (ацетоуксусной и b-оксимасляной кислот, ацетона). · “ синтез триглицеридов и ЛПОНП (транспортная форма липидов).
“ захват K⁺ и PO₄^3-
Мышцы	“ транспорта глюкозы в клетку	· ” гликогенолиза (угнетает гликогенфосфорилазу); · “ синтеза гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу).
“ транспорта аминокислот в клетку	· “ рибосомальный синтез белков; · “ синтез ДНК и РНК.
Жировая ткань	“ транспорта глюкозы в клетку	· “ гликолиз с образованием диоксиацетонфосфата, необходимого для синтеза глицерина
“ транспорта жирных кислот в клетку	· “ липогенез и синтез триглицеридов из глицеролфосфата и жирных кислот (активирует ацетил-КоА- карбоксилазу); · “ активность липопротеидлипазы (высвобождение триглицеридов из липопротеинов).

В целом для инсулина характерно анаболическое действие на процессы обмена белков, жиров и углеводов (т.е. усиление синтетических реакций) и антикатаболические эффекты (торможение распада гликогена и липидов).

Терапевтические эффекты инсулина при сахарном диабете связаны с тем, что инсулин нормализует транспорт глюкозы в клетку и устраняет все проявления диабета (таблица 4).

Таблица 4. Терапевтические эффекты инсулина.

Проявления диабета	Действие инсулина
Гипергликемия – обусловлена нарушением транспорта глюкозы в клетку и ее накоплением в крови.	Нормализует транспорт глюкозы в клетку и ее внутриклеточное фосфорилирование, что способствует удержанию глюкозы в клетке. Уровень гликемии понижается.
Полиурия. Во время фильтрации в почках глюкоза выделяется в мочу и если ее уровень превышает возможность переносчиков в канальцах нефрона реабсорбировать глюкозу, ее излишек начинает выделяться с мочой. Повышается осмотическое давление мочи и это замедляет реабсорбцию воды – количество мочи резко увеличивается.	Инсулин нормализует уровень глюкозы в крови, выделение глюкозы в мочу снижается и переносчики полностью удаляют глюкозу из мочи. Осмотичность мочи падает и реабсорбция воды возвращается к норме. Диурез снижается.
Полидипсия. Потеря воды с мочой и увеличение уровня глюкозы в крови повышают осмотичность крови и активируют осморецепторы гипоталамуса, что проявляется возникновением жажды.	Нормализация диуреза обеспечивает сохранение жидкости в организме и осмотическое давление крови падает. Осморецепторы центра жажды в гипоталамусе не активны и потребление жидкости понижается.
Полифагия. Недостаток глюкозы в клетке приводит к дефициту субстратов для синтеза АТФ и возникновению чувства голода, несмотря на избыток глюкозы в крови («голод среди изобилия»).	Инсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку, синтез АТФ и нормализует аппетит.
Похудание. Недостаток субстратов для синтеза АТФ компенсаторно усиливает липолиз и b-окисление жирных кислот, как альтернативный источник энергии.	Инсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку и синтез АТФ гликолитическим путем, уменьшает липолиз и активирует липогенез.
Кетонемия. Для обеспечения клеток организма субстратами для синтеза АТФ печень начинает синтезировать кетоновые тела из ацетилКоА, который высвободился в ходе b-окисления жирных кислот.	Инсулин восстанавливает транспорт глюкозы в клетку и синтез АТФ гликолитическим путем, потребность в кетоновых телах устраняется и их синтез прекращается.
Полинейропатии и полиангиопатии. Избыток глюкозы в крови приводит к активации инсулиннезависимых путей ее метаболизма – глюкоза конвертируется в сорбитол (сорбитоловый шунт) и затем во фруктозу. Избыток сорбитола откладывается в тканях сосудов, нервов и хрусталика глаза.	Инсулином восстанавливается инсулинзависимый метаболизм глюкозы и активность сорбитолового шунта падает.
Пиодермия. Избыток глюкозы в крови приводит к гликозилированию белков клеток иммунной системы (иммуноглобулинов, интерферона и лизоцима). Это нарушает нормальное протекание иммунных реакций	Инсулин нормализует уровень глюкозы и прекращает гликозилирование белков, которые участвуют в иммунном ответе.

Характеристика препаратов инсулина. В медицинской практике применяют 3 вида инсулинов – говяжий, свиной, человеческий. Инсулин быка отличается от инсулина человека всего 3 аминокислотами, тогда как инсулин свиньи – только одной аминокислотой. В связи с этим инсулин свиньи более гомологичен инсулину человека и менее антигенен, чем инсулин быка. В настоящее время во всех развитых странах не рекомендовано применять для лечения лиц больных диабетом говяжьи инсулины.

Таблица 5. Первичная структура инсулинов

Вид инсулина	А-цепь	В цепь

Инсулин человека	Thr	Ile	Asn	Pro	Lys	Thr	-	-
Инсулин свиньи, зайца, собаки	Thr	Ile	Asn	Pro	Lys	Ala	-	-
Инсулин быка	Ala	Val	Asn	Pro	Lys	Ala	-	-
Лизпроинсулин	Thr	Ile	Asn	Lys	Pro	Thr	-	-
Аспартинсулин	Thr	Ile	Asn	Asp	Lys	Thr	-	-
Гларгининсулин	Thr	Ile	Gly	Pro	Lys	Thr	Arg	Arg

Ксеногенные инсулины (говяжий, свиной) получают путем экстракции кислотно-спиртовым методом практически тем же принципом, что был предложен более 80 лет назад Бантингом и Бестом в Торонто. Однако, процесс экстракции усовершенствован и выход инсулина составляет 0,1 г на 1000,0 г ткани поджелудочной железы. Полученный экстракт содержит первоначально 89-90% инсулина, остальное составляют примеси – проинсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид, ВИП. Эти примеси делают инсулин иммуногенным (вызывают образование антител к нему), снижают его эффективность. Основной вклад в иммуногенность вносит проинсулин, т.к. его молекула содержит С-пептид, видоспецифичный у каждого из животных.

Коммерческие препараты инсулина подвергаются дополнительной очистке. Различают 3 вида инсулинов по степени очистки:

· Кристаллизованные инсулины – очищают путем многократной рекристаллизации и растворения.

· Монопиковые инсулины – получают путем очистки кристаллизованных инсулинов методом гель-хроматографии. При этом инсулин выходит в виде трех пиков: А – содержит эндокринные и экзокринные пептиды; В – содержит проинсулин; С – содержит инсулин.

· Монокомпонентные инсулины – многократно хроматографированные инсулины, часто с применением ионообменной хроматографии и метода молекулярных сит.

В таблице 6 приведены критерии чистоты каждого из типов инсулина. В настоящее время необходимо стремиться к применению только свиных монокомпонентных инсулинов, при невозможности применения инсулина человека.

Таблица 6. Критерии чистоты коммерческих препаратов инсулина.

Коммерческий препарат	Примеси суммарно	Проинсулин
Кристаллизованный Монопиковый Монокомпонентный	более 1 % 0,1-1,0% менее 0,1%	более 0,025% 0,001-0,025% менее 0,001%

Инсулин человека в принципе можно производить 4 способами:

· Полным химическим синтезом;

· Экстракцией из поджелудочных желез человека;

· Полусинтетическим путем;

· Генноинженерным синтезом.

Первые 2 из перечисленных способов в настоящее время не применяются ввиду неэкономичности полного синтеза и недостатка сырья (поджелудочных желез человека) для массового получения инсулина вторым способом.

Полусинтетический инсулин получают из свиного путем ферментативной замены аминокислоты аланина в положении 30 В-цепи на треонин. В последующем полученный инсулин подвергается хроматографической очистке. Недостатком этого метода является зависимость производства инсулина от исходного сырья – свиного инсулина.

Генноинженерные инсулины получают в настоящее время по методам, которые разработаны тремя ведущими фармацевтическими корпорациями на рынке инсулиновых препаратов: Elly Lylli, Novo Nordisk и Aventis.

Elly Lylli – первая фирма, которая начала производство генноинженерного инсулина человека с 1987 г. Она работает с человечеким геном инсулина, который внедрен в геном кишечной палочки (E. coli). Кишечная палочка осуществляет синтез проинсулина человека, который после ферментативного отщепления С-пептида превращается в инсулин.

Novo Nordisk – пользуется химерным (искусственным) геном «мини-проинсулина», т.е. такого инсулина в котором С-пептид значительно короче, чем у инсулина человека. Химерный ген помещен в клетки пекарских дрожжей, которые синтезируют проинсулин, после чего от него отщепляют мини-С-пептид.

Aventis производит инсулин человека, пользуясь геномом обезьяны макаки (Macaca fascicularis), ген которой идентичен гену инсулина человека. При помощи мРНК получают клоны ДНК этого гена и инкорпорируют его в клетки E. coli.

Активность препаратов инсулина выражают биологическими методами в ЕД. За 1 ЕД принимают такое количество инсулина, которое снижает концентрацию глюкозы в крови у кролика натощак на 45 мг/дл или вызывает гипогликемические судороги у мышей. 1 ЕД инсулина утилизирует около 5,0 г глюкозы крови. 1 мг международного стандарта инсулина содержит 24 ЕД. Первые препараты содержали 1 ЕД в мл, современные коммерческие препараты инсулина выпускаются в виде 2 концентраций:

· U-40 – содержат 40 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина при помощи обычного шприца, а также у детей.

· U-100 – содержит 100 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина с помощью шприца-ручки.

Номенклатура препаратов инсулина. В зависимости от длительности действия препараты инсулина разделяют на несколько групп:

1. Инсулины короткого действия (простые инсулины);

2. Продленные инсулины (инсулины средней длительности действия);

3. Инсулины длительного действия;

4. Смешанные инсулины (готовые смеси инсулинов короткого и продленного действия).

Схема 4. Профили действия простых и комбинированных препаратов инсулина

Инсулины короткого действия. Представляют собой раствор чистого инсулина или инсулина с небольшим количеством ионизированного цинка. После подкожного введения эти инсулины начинают действовать через 0,5-1,0 ч, максимум их действия приходится на 2-3 ч и продолжительность гипогликемизирующего действия составляет 6-8 часов. Препараты этой группы являются истинными растворами, их можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно. Как правило, в названиях препаратов этой группы фигурируют слова «рапид» или «регуляр».

Инсулины продленного действия. Удлинения действия инсулина добиваются путем замедления его всасывания. При этом используют следующие препараты инсулина:

· Суспензию аморфного цинк-инсулина – содержит инсулин с избытком ионизированного цинка, который способствует образованию мелких плохорастворимых кристаллов инсулина.

· Суспензию изофанного инсулина или инсулина-NPH (neutral protamine Hagedorn) – содержит смесь эквимолярных количеств инсулина и оснóвного белка протамина, который образует с инсулином плохорастворимый комплекс.

· Суспензию протамин-цинк инсулина – смесь содержащая инсулин и избыток ионизированного цинка с протамином.

Время развития сахаропонижающего эффекта после приема продленных инсулинов представлено в таблице 7. Как правило, в названиях препаратов этой группы фигурируют слова «тард», «миди», «ленте».

Ранее в виде продленных инсулинов (например, Инсулин-С) использовали также комплекс инсулина и синтетического вещества сурфена (аминохурида). Однако, такие препараты не нашли широкого применения в виду того, что сурфен часто вызывал аллергию и имел кислый рН (его инъекции были достаточно болезненны).

Инсулины длительного действия. Представляют кристаллическую суспензию цинк-инсулина. Длительное время для получения этих препаратов использовали говяжий инсулин, т.к. в его А-цепи содержатся более гидрофобные аминокислоты, чем у инсулина свиньи или человека (аланин и валин) и он несколько хуже растворим. В 1986 г. фирма Novo Nordisk создала продленный инсулин на основе инсулина человека. Следует помнить, что создание препарата длительного действия на основе свиного инсулина в настоящее время невозможно и любую попытку объявить препарат на основе свиного инсулина как препарат длительного действия следует расценивать как фальсификацию. Как правило, в названиях препаратов длительного действия присутствует фрагмент «ультра».

Таблица 7. Характеристика сахаропонижающего эффекта препаратов инсулина.

Вид инсулина	Эффект после подкожн. введения	Коммерческий препарат
начало	максимум	длительн.
Короткие инсулины · Раствор инсулина · Раствор цинк-инсулина	0,5-1,0	2-3	6-8	Actrapid MC (NN) Actrapid HM (NN) Humulin regular (EL)
Продленные инсулины · Суспензия аморфного цинк-инсулина · Изофанный инсулин NPH · Суспензия протамин-цинк инсулина	2-3	5-6 6-8 8-10	10-16 20-24 20-24	Brinsulmidi (BPh) Monotard MC (NN) Protaphane HM (NN) Humulin NPH (EL)
Инсулины длительного действия · Суспензия цинк-инсулина кристаллического	4-6	8-14	25-28	Ultratard HM (NN)
Комбинированные инсулины (растворимый / изофанный) · 20/80 · 30/70	0,5-1,0	2-3 2-8	20-24	Mixtard 20 HM penfil Humulin M2 Mixtard 30 HM penfil Humulin M3

Комбинированные инсулины. Для удобства пациентов, которые пользуются коротким и продленным инсулином выпускают готовые смеси инсулина короткого действия с NPH-инсулином в различных сочетаниях 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 и 50/50. Наиболее популярными являются смеси 20/80 (используют лица с ИНСД в фазе инсулинопотребности) и 30/70 (используют пациенты с ИЗСД при режиме 2-кратных инъекций).

Показания к терапии инсулином. Основные показания связаны с назначением инсулина для лечения сахарного диабета:

· Инсулинзависимый сахарный диабет (диабет I типа).

· Лечение гипергликемических ком при диабете (кетоацидотической, гиперосмолярной, гиперлактацидемической) – по этому показанию используют только препараты короткого действия, которые вводят внутривенно или внутримышечно.

· Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета в фазу инсулинопотребности (длительно болеющие пациенты с невозможностью контролировать уровень гликемии при помощи диеты и пероральных средств).

· Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета у беременных.

· Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета во время инфекционных заболеваний, при выполнении хирургических вмешательств.

Иногда инсулин применяют для лечения состояний не связанных с сахарным диабетом: 1) в составе калий-поляризующих смесей (смесь 200 мл 5-10% раствора глюкозы, 40 мл 4% раствора хлорида кальция и 4-6 ЕД инсулина) при лечении аритмий и гипокалиемии; 2) при инсулин-коматозной терапии у больных шизофренией с ярко выраженной негативной симптоматикой.

Принципы дозирования и применения инсулина:

1. Подбор доз инсулина выполняют в стационаре, под контролем уровня гликемии и наблюдением квалифицированного врача.

2. Флаконы инсулина следует хранить в холодильнике, не допуская замерзания раствора. Перед применением инсулин должен быть подогрет до температуры тела. При комнатной температуре флакон с инсулином может храниться только в пенале шприц-ручки.

3. Препараты инсулина следует вводить подкожно, периодически меняя места инъекций. Пациент должен знать, что наиболее медленно инсулин всасывается из подкожной клетчатки бедра, в клетчатке плеча его скорость абсорбции выше в 2 раза, а из клетчатки живота – в 4 раза. Внутривенное введение возможно только для инсулинов короткого действия, т.к. они представляют собой истинные растворы.

4. В одном шприце инсулины короткого действия можно смешивать только с NPH-инсулинами, т.к. эти инсулины не содержат избытка протамина или цинка. Во всех других продленных инсулинах имеется свободный цинк или протамин, который будет связывать инсулин короткого действия и непредсказуемо замедлять его действие. При наборе инсулина в шприц вначале следует набрать инсулин короткого действия и только затем набирать в шприц инсулин длительного действия.

5. Инъекцию инсулина выполняют за 30 мин до приема пищи, чтобы синхронизировать действие инсулина с периодом постпрандиальной гликемии.

6. Первичный выбор дозы инсулина осуществляют исходя из идеальной массы тела и длительности заболевания.

Идеальная масса тела, кг = (рост, см – 100) – 10% - у мужчин;

Идеальная масса тела, кг = (рост, см – 100) – 15% - у женщин;

Таблица 8. Выбор дозы инсулина в зависимости от длительности заболевания.

Особенность заболевания	Суточная доза ЕД/кг идеальной массы
Впервые выявленный диабет Компенсированный диабет в первый год Диабет в течение 2-5 лет Диабет более 5 лет Кетоацидоз или кетоацидотическая кома Диабет у детей до пубертатного возраста	0,5 0,4 0,5-0,7 0,7-0,9 0,9-1,0 0,2-0,4

Если пациент получает в сутки более 0,9 ЕД/кг инсулина это указывает на его передозировку и необходимо понизить дозу инсулина.

7. Введение инсулина проводят таким образом, чтобы имитировать естественный ритм секреции инсулина и гликемический профиль у здорового человека. Используют 2 основные схемы терапии:

· Интенсифицированная схема или базис-болюсное введение. Пациент имитирует базальный уровень секреции инсулина 1-2 инъекциями продленного инсулина (⅓ суточной дозы) и пиковую секрецию инсулина введением короткого инсулина перед каждым приемом пищи (⅔ суточной дозы). Распределение дозы короткого инсулина между завтраком, обедом и ужином проводят в зависимости от количества съеденной пищи из расчета:

1,5-2,0 ЕД инсулина на 1 хлебную единицу (1 ХЕ = 50 ккал) перед завтраком;

0,8-1,2 ЕД инсулина на 1 ХЕ перед обедом;

1,0-1,5 ЕД инсулина на 1 ХЕ перед ужином.

· Режим 2-кратных введений смеси инсулинов короткого и длительного действия. При этом режиме перед завтраком вводят ⅔ суточной дозы инсулина, а перед ужином – оставшуюся ⅓. В каждой дозе ⅔ составляет инсулин продленного действия и ⅓ инсулин короткого действия. Эта схема требует строгого соблюдения времени приема пищи (особенно обеда и промежуточных приемов – 2-го завтрака и полдника), что обусловлено высокой инсулинемией в течение дня из-за высокой дозы продленного инсулина.

Схема 5. Различные виды инсулинотерапии. На схеме представлены профиль гликемии после приемов пищи в течении суток (внизу) и уровень инсулинемии (второй снизу график) у здорового добровльца. На третьем снизу графике приведена инсулинемия при интенсифицированной терапии (1 инъекция длительного инсулина утром и 3 инъекции короткого инсулина перед едой). Вверху показана инсулинемия при режиме двукратного введения инсулина (2 инъекции комбинации короткого и продленного инсулина).

8. Коррекцию дозы инсулина осуществляют на основании результатов измерения гликемии натощак (перед очередным приемом пищи) и через 2 часа после еды. При этом следует помнить, что изменение дозы инсулина за 1 прием не должно превышать 10%.

· Утренняя гликемия позволяет оценить адекватность вечерней дозы инсулина;

· Гликемия через 2 часа после завтрака – утреннюю дозу короткого инсулина.

· Гликемия перед обедом – утреннюю дозу продленного инсулина.

· Гликемия перед сном – обеденную дозу короткого инсулина.

9. При переводе пациента с ксеногенного инсулина на инсулин человека дозу следует уменьшить на 10%.

НЭ (Осложнения инсулиновой терапии):

1. Аллергические реакции на инсулин. Связаны с присутствием в препаратах инсулина посторонних примесей, обладающих антигенными свойствами. Человеческий инсулин крайне редко вызывает это осложнение. Аллергические реакции проявляются в виде зуда, жжения, сыпи в местах инъекций. В тяжелых случаях возможно развитие отека Квинке, лимфаденопатии (увеличения лимфатических узлов) и анафилактического шока.

2. Липодистрофии – нарушение липогенеза и липолиза в подкожной клетчатке в области инъекций инсулина. Проявляется либо полным исчезновением клетчатки (липоатрофия) в виде углублений на коже или ее разрастанием в виде узлов (липогипертрофии). Для их профилактики рекомендуется периодически менять места инъекций, не пользоваться затупленными иглами и холодным инсулином.

3. Инсулиновые отеки – возникают в начале лечения, связаны с прекращением полиурии и увеличением объема внутриклеточной жидкости (т.к. увеличивается поступление глюкозы в клетку и, следовательно, внутриклеточное осмотическое давление, которое обеспечивает ток воды в клетку). Обычно проходят самостоятельно.

4. Феномен «утренней зари». Гипергликемия в ранние утренние часы (между 5-8 часами утра). Обусловлена циркадианными ритмами секреции контринсулярных гормонов - кортизола и СТГ, которые вызывают повышение уровня глюкозы, а также недостаточной продолжительностью действия продленного инсулина, который пациент вводит перед ужином. Для уменьшения этого эффекта следует перенести на более позднее время вечернюю инъекцию продленного инсулина.

5. Гипогликемические состояния и гипогликемическая кома. Связаны либо с превышением дозы вводимого инсулина, либо с нарушением режима инсулинотерапии (введение инсулина без последующего приема пищи, интенсивные физические нагрузки). Характеризуется появлением чувства голода, потливостью, головокружением, двоением в глазах, онемением губ и языка. Зрачки у пациента резко расширены. В тяжелых случаях возникают судороги мышц с последующим развитием комы. Помощь заключается в приеме внутрь 50,0-100,0 г сахара, растворенного в теплой воде или чае, возможно применение конфет, меда, варенья. Если пациент потерял сознание необходимо ввести внутривенно 20-40 мл 40% раствора глюкозы или втереть в его десны мед (он содержит фруктозу, которая хорошо всасывается через слизистую рта). Желательно ввести один из контринсулярных гормонов – 0,5 мл 0,1% раствора адреналина подкожно или 1-2 мл глюкагона внутримышечно.

6. Инсулинорезистентность (снижение чувствительности тканей к действию инсулина и необходимость увеличения его суточной дозы до 100-200 ЕД). Основной причиной инсулинорезистентности является выработка антител к инсулину и его рецепторам. Чаще всего образование антител вызывают ксеногенные инсулины, поэтому таких пациентов необходимо перевести на человеческие инсулины. Однако, даже инсулин человека может вызвать образование антител. Это связано с тем, что он разрушается инсулиназой подкожной клетчатки с образованием антигенных пепетидов.

7. Синдром Соммоджи (хроническая передозировка инсулина). Применение высоких доз инсулина вызывает вначале гипогликемию, но затем рефлекторно развивается гипергликемия (происходит компенсаторный выброс контринсулярных гормонов – кортизола, адреналина, глюкагона). Одновременно, стимулируется липолиз и кетогенез, развивается кетоацидоз. Синдром проявляется резкими колебаниями уровня глюкозы в крови в течение дня, эпизодами гипогликемии, кетоацидозом и кетонурией без глюкозурии, повышением аппетита и увеличением массы тела несмотря на тяжелое течение диабета. Для устранения этого синдрома необходимо уменьшить дозу инсулина.

ФВ: флаконы и картриджи по 5 и 10 мл с активностью 40 ЕД/мл и 100 ЕД/мл.

Новые препараты инсулина.

Лизпроинсулин (Lysproinsuline, Humalog). Традиционный инсулин образует в растворе и подкожной клетчатке гексамерные комплексы, которые несколько… Действие инсулина лизпро начинается уже через 12-15 мин, а максимум эффекта…

Таблица 9. Избирательность секретагогов в отношении SUR рецепторов.

Лекарство	SUR-2A:SUR-1
Толбутамид Глибенкламид Глимепирид Репаглинид Гликлазид	1:1 1:6 1:60 1:300 1:16.000

Репаглинид (Repaglinide, NovoNorm). Является производным карбамоилметилбензойной кислоты.

МД: Взаимодействует с аллостерическим центром SUR-1 единицы калиевого канала и резко повышает его чувствительность к уровню глюкозы в крови и АТФ в клетке. Повышение гликемии в крови после еды вызывает поступление глюкозы в b-клетки, образование АТФ, которая закрывает калиевые каналы и приводит к деполяризации мембраны с последующим выбросом инсулина.

ФЭ: Репаглинид восстанавливает раннюю фазу постпрандиальной секреции инсулина, т.к. его действие проявляется только на фоне повышения уровня глюкозы в крови. По мере снижения гликемии эффект репаглинида ослабевает и при нормальном уровне глюкозы секреция инсулина вообще не изменяется.

В целом репаглинид в 3-5 раз сильнее стимулирует постпрандиальную секрецию инсулина по сравнению с производными сульфонилмочевины.

Репаглинид лишен основных недостатков, присущих производным сульфонилмочевины:

· У препаратов сульфонилмочевины пик секреции инсулина не синхронизирован с пиком постпрандиальной гликемии (это может служить причиной гипогликемических состояний). Действие репаглинида развивается быстро и полностью синхронизировано с пиком гликемии.

· Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина, но в то же время угнетают белоксинтезирующую функцию b-клеток (синтез инсулина). Репаглинид не оказывает никакого влияния на синтез инсулина, а лишь стимулирует его векрецию.

· Производные сульфонилмочевины по окончании своего действия подвергаются эндоцитозу внутрь b-клеток и могут вызывать модификацию ее белков с развитием аутоиммунных реакций (гибели b-клеток). Репаглинид по окончании своего действия диссоциирует от рецептора и удаляется с током крови.

· Производные сульфонилмочевины (за исключением гликлазида) имеют относительно низкую селективность в отношении SUR-1 белка b-клеток (SUR-1:SUR-2A = 6-60:1). Для репаглинида характерна высокая избирательность в отношении SUR-1 белка (индекс SUR-1:SUR-2A = 300:1).

ФК: Репаглинид быстро всасывается и также быстро метаболизируется (t_max и t_½ составляют около 1 часа). Ни один из его метаболитов не является активным, а элиминация на 90% осуществляется печенью.

Показания к применению: 1) Нарушение толерантности к глюкозе; 2) ИНСД при невозможности коррекции гликемии диетой и физической нагрузкой.

Режим дозирования: Схема лечения репаглинидом является гибкой и отражена в виде простой и удобной для пациента концепции «Прием пищи – прием препарата, нет приема пищи – нет приема препарата». Таким образом, репаглинид назначают внутрь по 0,5-4,0 мг непосредственно перед основными приемами пищи.

НЭ: 1) гипогликемические состояния; 2) диспепсические явления; 3) гепатотоксичность (увеличение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы) при приеме в дозах свыше 16 мг/сут.

ФВ: таблетки по 0,0005; 0,001 и 0,002.

Периферические сенситайзеры – лекарственные средства, которые повышают чувствительность тканей-мишеней к инсулину, существенно не изменяя его уровень в крови.

Бигуаниды

В связи с частым развитием лактацидоза (возрастание уровня молочной кислоты в плазме, приводящее к развитию комы) после приема бигуанидов I поколения, в настоящее время для клинического применения разрешен только метформин.

Метформин (Metformine, Siofor). Механизм действия бигуанидов до конца не выяснен. Полагают, что в его реализации участвует несколько факторов:

1. Усиливается периферическая утилизация глюкозы тканями как в окислительных процессах (анаэробный гликолиз), так и неокислительных (синтез гликогена).

2. Замедляется абсорбция глюкозы из ЖКТ.

3. Угнетается глюконеогенез в печени в печени, за счет торможения активности ключевых ферметнов этого процесса – пируваткарбоксилазы и глюкозо-6-фосфатазы.

4. Повышается сродство рецепторов периферических тканей к инсулину.

ФК: Метформин практически не связывается с белками крови, поэтому другие лекарства мало влияют на уровень свободной фракции лекарства. Он не подвергается метаболизму в печени и выводится почками в активной форме.

ФЭ:

· Для бигуанидов характерно эугликемическое действие – они снижают только повышенный уровень глюкозы, но не снижают гликемию у здоровых людей, а аткже после ночного голодания. Бигуниды эффективно ограничивают нарастание уровня гликемии после приема пищи. Кроме того, метформин оказывает на уровень глюкозы только нормализующее действие – он не снижает гликемию ниже нормальных значений и поэтому крайне редко приводит к возникновению гипогликемии.

· Бигуаниды не влияют на секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы.

· Анорексигенный эффект. Метформин снижает аппетит и позволяет пациенту легче переносить диетотерапию.

· Гиполипидемический эффект. Метформин снижает активность ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента синтеза холестерина, приводит к понижению в крови уровня триглицеридов, жирных кислот и ЛПНП, но практически не влияет на уровни других липопротеинов.

· Повышает фибринолитическую активность плазмы крови за счет торможения образования ингибитора активатора плазминогена PAI-1.

Показания для применения: 1) ИНСД средней тяжести у больных с тяжелым ожирением и гиперлипидемией, если диетотерапия не приносит должного эффекта; 2) резистентность к производным сульфонилмочевины; 3) метаболический синдром Х (сочетание ИНСД с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, гиперлипидемией по триглицеридам, ЛПОНП, снижению холестерина ЛПВП и артериальной гипертензией).

Режим дозирования: принимают внутрь по 500 мг 3 раза в день или 850 мг 2 раза в день во время или после еды.

Согласно данным UKPDS метформин – единственное сахаропонижающее средство, для которого доказано, что он снижает смертность у пациентов с ИНСД.В связи с этим, а также в связи с эффективностью метформина при метаболическом синдроме Х бигуаниды переживают в настоящее время «второе рождение».

НЭ:

1. Диспепсические явления – наиболее часто встречается появление металлического вкуса во рту, болей в животе, диареи.

2. Развитие кетоацидоза и лактацидоза. Обусловлено интенсивным липолизом и активацией анаэробного гликолиза. Несмотря на то, что метформин вызывает эти осложнения достаточно редко (2,4 случая на 1млн. пациентов в год), они требуют оказания незамедлительной медицинской помощи. Предрасполагают к развитию лактацидоза резкое ограничение углеводов в диете, заболевания печени и почек, состояния сопровождающиеся развитием гипоксии в организме (сердечная и легочная недостаточность), употребление алкоголя.

3. В₁₂-дефицитная анемия, связанная с нарушением всасывания витаминов В₁₂ и В_с в кишечнике.

ФВ: таблетки по 0,5 и 0,85 в оболочке.

Тиазолидиндионы.

Это новая группа пероральных сахаропонижающих средств, действие которых связывают с влиянием на пероксисомные рецепторы. Выделяют 3 типа пероксисомных рецепторов: PPARa, PPARb, PPARg, которые относятся к семейству цитоплазматических рецепторов того же класса, что и рецепторы к витаминам А, D и тиреоидным гормонам. После взаимодействия рецептора со своим лигандом к образовавшемуся комплексу присоединяется коактиватор – рецептор RXR для ретиноевой кислоты и получившийся комплекс PPAR/RXR транслоцируется в ядро клетки, где активирует или репрессирует ряд генов. В таблице 10 представлена характеристика каждого из типов этих рецепторов.

Пиоглитазон (Pioglitazone, Actos). Механизм действия: Пиоглитазон поступает в клетки жировой ткани, мышц и печени и активирует PPARg рецепторы, которые объединяются в комплекс с RXR рецептором ретиноевой кислоты и поступают в ядро клеток, где регулируют работу ряда генов, принимающих участие в контроле уровня гликемии и метаболизме липидов.

ФЭ:

· Повышается сродство инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях к инсулину. Снижается инсулинорезистентность тканей (меньшие концентрации инсулина вызывают более мощный эффект).

· Улучшается липидный спектр крови: снижается уровень триглицеридов и возрастает уровень ЛПВП. На уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП пиоглитазон практически не оказывает влияния.

· Замедляется развитие гипертрофии миокарда и стенки сосудов (основные факторы риска внезапной смерти) у больных артериальной гипертензией.

ФК: Пиоглитазон быстро всасывается после приема внутрь, пища незначительно замедляет скорость его абсорбции. В крови на 99% пиоглитазон связан с белками плазмы. Метаболизм пиоглитазона протекает в печени, при этом образуется 4 основных метаболита, три из которых фармакологически активны. Выведение пиоглитазона также осуществляется преимущественно печенью.

Показания: Лечение ИНСД при недостаточном контроле гликемии с помощью диеты и физической нагрузки. Применяют как в виде монотерапии, так и в дополнение к лечению производными сульфонилмочевины, метформином и инсулином.

Режим дозирования: Принимают внутрь по 30 мг/сут 1 раз в день независимо от времени приема пищи.

Таблица 10. Пероксисомные рецепторы клетки.

Тип рецептора	Лиганд	Орган-мишень	Управляемые гены и эффект
PPARa	Жирные кислоты Фибраты	Жировая ткань Печень Иммунная система	Метаболизм жирных кислот Канцерогенез Противовоспалительное действие (” IL-6, “ IkB и инактивация NFkB)
PPARb	???	Жировая ткань Кожа	Метаболизм жирных кислот Канцерогенез
PPARg	PgJ₂ Тиазолидиндионы	Жировая ткань Макрофаги Сердечно-сосудистая система	Дифференцировка адипоцитов, захват глюкозы Противовоспалительный эффект (” iNOS, IL-1,6 и ФНОa) Антитерогенное действие (” синтеза «скавенджер» рецепторов для окисленных ЛПНП, матричной металлопротеиназы) Снижение гипертрофии миокарда и стенки сосудов (” экспрессии с-Fos, нарушение миграции и пролиферации миоцитов).

НЭ: Пиоглитазон может вызвать развитие гипогликемических состояний, особенно если его применяют в сочетании с другими сахаропонижающими средствами. Через 4-12 недель регулярного применения может развиваться незначительная анемия. В отличие от первого препарата группы тиазолидиндионов – троглитазона, пиоглитазон практически не оказывает гепатотоксического действия. Изредка возможны обратимые повышения уровня трансаминаз печени.

Пиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы снижает эффективность пероральных контрацептивных средств, за счет снижения в крови концентрации эстрогенов и прогестинов, входящих в состав таблеток. Механизм этого эффекта остается неясным.

ФВ: таблетки по 0,015 и 0,03.

Средства, снижающие абсорбцию углеводов в кишечнике – лекарственные средства, которые уменьшают постпрандиальную гипергликемию у больных сахарным диабетом за счет нарушения абсорбции углеводов в кишечнике.

Ингибиторы a-глюкозидаз

Акарбоза (Acarbose, Glucobay). Представляет собой псевдотетрасахарид в котором молекула псевдосахарида связана с молекулой мальтозы. Получают путем ферментации из Actinoplanes utahensis.

МД: Всасывание углеводов в кишечнике происходит в форме моносахаридов. Акарбоза взаимодействует с активным центром гликолитических ферментов поджелудочной железы и кишечника - a-глюкозидазы, мальтазы, сахаразы и обратимо блокирует их. При этом ферменты не могут расщеплять олиго- и дисахариды пищи до моносахаридов. Поскольку не образуются моносахариды всасывание углеводов значительно уменьшается.

ФЭ: Акарбоза снижает гликемию обусловленную, главным образом, приемом пищи (постпрандиальную гликемию). По величине гипогликемизирующего действия эффект акарбозы составляет 30-50% эффекта производных сульфонилмочевины.

Поскольку на секрецию инсулина акарбоза не влияет, она не приводит к развитию гипогликемии.

ФК: Акарбоза практически не всасывается из ЖКТ (абсорбция составляет менее 2%). Всосавшаяся часть лекарства выделяется почками в неизмененном виде.

Применение:

· Акарбозу рассматривают как средство выбора у пациентов с ИНСД, если гликемию не удается контролировать диетой и физической нагрузкой.

· ИНСД и ИЗСД для снижения потребности в инсулине и пероральных сахаропонижающих средствах.

Режим дозирования: Лечение начинают с 25 мг 3 раза в день во время еды внутрь, дозу постепенно с интервалом в 1-2 месяца повышают до 300-600 мг/сут.

НЭ: Прекращение переваривания и всасывания углеводов приводит к тому, что они поступают в толстый кишечник, где бактериальной флорой разрушаются до жирных кислот, СО₂ и Н₂. Это вызывает возникновение диспепсических расстройств – чувства переполнения в животе, метеоризма, борборигмов (урчания), диареи.

ФВ: таблетки по 0,05 и 0,1.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, С АКТИВНОСТЬЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ И МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ, ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ.

Врач прежде всего должен задать себе вопрос, насколько заболевание, при котором предполагается использовать кортикостероиды, более опасно для больного, чем развивающийся при лечении ими синдром Кушинга

Дж. М. Лиддл, 1961

Надпочечники – парные эндокринные органы, которые расположены у верхнего полюса почек. В надпочечниках различают корковое и мозговое вещество. Мозговое вещество вырабатывает адреналин, норадреналин и адреномедуллин – гормоны, которые контролируют уровень АД у человека.

Корковое вещество надпочечников вырабатывает гормоны стероидной структуры. Гормональные стероиды надпочечников можно разделить на 3 группы:

· Гормоны, которые контролируют межуточный обмен (глюкокортикостероидные гормоны) – основными являются кортизол и кортикостерон (гидрокортизон);

· Гормоны, контролирующие обмен натрия и калия (минералокортикоидные гормоны). Основным представителем этой группы является альдостерон;

· Гормоны, контролирующие репродуктивную функцию (половые стероиды) – прогестерон и дигидроэпиандростерон. Главным источником данной группы гормонов являются не надпочечники, а половые железы. У мужчин в яичках вырабатывается основной андроген – тестостерон, а у женщин в яичниках – эстрогены (эстрон, эстрадиол и эстриол) и гестагены (прогестерон).

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ СРЕДСТВА

Синтез и секреция глюкокортикоидных гормонов. Синтез кортикостероидов находится под контролем гипофиза и гипоталамуса. Гипоталамус в пульсирующем режиме выделяет кортиколиберин, причем стимулами секреции являются прием пищи и начало светового дня. Под влиянием кортиколиберина гипоталамус образует АКТГ, который активирует рецепторы на поверхности клеток коры надпочечников. Под влиянием АКТГ активируются 3 ключевых протеина, принимающих участие в синтезе глюкокортикостероидов:

1. Холестерол-эстераза – фермент, освобождающий холестерин из эфиров внутриклеточных депо.

2. StAR-протеин – челнок, который переносит холестерин в митохондрии, где протекает первый этап синтеза стероидных гормонов (образование прегненолона).

3. P₄₅₀_SCC – фермент отщепляющий боковою цепь холестерина при синтезе прегненолона.

После образования прегненолона, синтез стероидных гормонов протекает по 3 относительно независимым путям (см. рис. 1):

· При помощи 17-a-гидроксилазы прегненолон превращается в 17-гидроксипрегненолон, из которого под влиянием 21b- и 11b-гидроксилаз образуются глюкокортикостероиды (кортизол). Это основной путь синтеза глюкортикостероидов.

· Часть 17-гидроксипрегненолона, которая образовалась на предыдущем этапе, подвергается повторному действию 17-a-гидроксилазы и превращается в основной андроген надпочечников – дигидроэпиандростерон. Это основной путь синтеза половых стероидов в надпочечниках. В половых железах дигидроэпиандростерон в дальнейшем подвергается действию 17-кеторедуктазы и образуется тестостерон. В яичках у мужчин синтез на этом этапе обрывается. У женщин при помощи фермента ароматазы, которая располагается в яичниках, жировой ткани, ткани молочной железы тестостерон превращается в эстрогены.

· Под влиянием 3b-гидрокси-D⁵D⁴-изомеразы прегненолон превращается в прогестерон. Который в последующем под воздействием 21b- и 11b-гидроксилаз превращается в альдостерон. Это основной путь синтеза минералокортикоидов. Часть альдостерона способна конвертироваться в слабый глюкокортикоид кортикостерон, поэтому это также дополнительный путь синтеза глюкортикоидов.

Глюкокортикоиды, которые надпочечники выбрасывают в кровь в виде 8-10 пиков (причем максимальные 2 пика приходятся на 5-8 часов утра) по механизму отрицательной обратной связи понижают синтез и секрецию кортиколиберина и АКТГ.

Классификация средств с активностью глюкокортикостероидных гормонов.

I. Средства, с активностью природных гормонов: гидрокортизон.

II. Синтетические глюкортикоидные средства: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон.

III. Синтетические глюкокортикоидные средства для местного применения: флюметазон, беклометазон, будесонид.

Рисунок 1. Схема биосинтеза стероидных гормонов. В надпочечниках биосинтез протекает по 3 путям: D⁵D⁴-изомеразный путь (синтез минералокортикоидов), 17a-гидроксилазный путь (синтез глюкокртикоидов), двойной 17a-гидроксилазный путь (синтез половых стероидов). В яичках имеется 17-кеторедуктазный этап синтеза тестостерона, а в яичниках - ароматазная конверсия андрогенов в эстрогены.

Механизм действия. Глюкокортикостероиды поступают к клеткам-мишеням и проникают через их мембрану в цитоплазму, где связываются со специфическими рецепторами. В покое глюкортикоидные рецепторы связаны с белком теплового шока (hsp90) в неактивный комплекс. Под влиянием глюкокортикоидного гормона рецептор освобождается от белка, присоединяет гормон, после чего комплексы гормон-рецептор объединяются попарно и полученные пары поступают в ядро клетки, где связываются с рецепторными последовательностями нуклеотидов на поверхности ДНК. В качестве такой рецепторной последовательности выступает палиндром GGTACAxxxTGTTCT. Активация рецепторов ДНК приводит к изменению процессов транскрипции ряда генов.

Физиологические эффекты глюкокортикоидных гормонов. Данная группа эффектов возникает даже при физиологической концентрации гормонов в организме.

1. Влияние на метаболизм углеводов. Глюкокортикоиды вызывают повышение концентрации глюкозы в крови несколькими путями:

· снижают захват глюкозы тканями за счет торможения работы глюкозных транспортеров GLUT-1 и GLUT-4;

· стимулируют процессы глюконеогенеза из аминокислот и глицерина (усиливают синтез ключевых ферментов глюконеогенеза – фосфоенолпируват карбоксикиназы, фруктозо-2,6-бифосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы);

· стимулируют синтез гликогена за счет образования дополнительных молекул гликоген синтетазы.

2. Влияние на обмен липидов. Гипергликемия, которую вызывают глюкокортикостероиды, приводит к увеличению секреции инсулина и поэтому на жировую ткань влияет одновременно 2 гормона – глюкокортикоид и инсулин. Жировая ткань на конечностях более чувствительна к глюкокортикоидам, поэтому здесь кортикостероиды тормозят захват глюкозы и усиливают липолиз (распад жира). В итоге, содержание жира на конечностях уменьшается.

На туловище жировая ткань более чувствительна к действию инсулина и поэтому в ее клетках усиливается липогенез (синтез жира). В итоге, под влиянием глюкокортикостероидов происходит перераспределение жира в организме: у человека откладывается жир на груди, животе, ягодицах, лицо округляется, на тыльной поверхности шеи появляется «бычья холка». В то же время конечности у таких людей практически лишены жира.

3. Влияние на обмен аминокислот. Глюкокортикостероиды стимулируют синтез РНК и белка в печени, усиливают распад белков в тканях мышц, коже, соединительной, жировой и лимфоидной ткани (лимфоузлы, вилочковая железа, селезенка). Т.о. для глюкокортикоидов характерно катаболическое действие.

4. Минералокортикоидная активность. Глюкокортикостероидные гормоны способны активировать рецепторы для минералокортикоидов (хотя и в меньшей степени, чем минералокортикоидные гормоны). В результате, в собирательных канальцах нефрона активируются гены синтеза белка пермеазы, который формирует каналы для реабсорбции ионов натрия. В результате реабсорбции натрия в организме задерживается жидкость, увеличивается объем циркулирующей крови и возрастает секреция ионов калия в мочу.

Фармакологические эффекты глюкокортикоидов. Эта группа эффектов возникает только при супрафизиологических концентрациях гормона в организме.

1. Противовоспалительный эффект. Глюкокортикоиды подавляют все фазы как острого, так и хронического воспалительного процесса. Точный механизм противовоспалительного эффекта до настоящего времени не установлен. Полагают, что в его реализации играют роль несколько процессов:

Рисунок 2. Схема биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты. COX-I,II - циклооксигеназы I и II типов, 5-LOG – 5-липоксигеназа, Pg – простагландины, LT – лейкотриены, 5- и 12-HPETE – 5- и 12-гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты, ГКС – глюкокортикостероиды, НПВС – нестероидные противовоспалительные средства. На схеме показаны рецепторы для простагландинов:

EP – расслабление гладких мышц, усиление секреции воды в кишечнике, торможение секреции HCl, натрийурез, снижение выделения АДГ, пирогенез.

DP – агрегация тромбоцитов.

FP – сокращение гладких мышц, усиление секреции воды в кишечнике, выделение ФСГ, ЛГ, пролактина, воспаление.

IP – расслабление гладких мышц, снижение агрегации тромбоцитов, натрийурез, снижение секреции ренина.

TP – сокращение гладких мышц и усиление агрегации тромбоцитов.

· В очаге воспаления повышается активность фосфолипазы А₂ и циклооксигеназы-II (ЦОГ-II) типа, которые участвуют в синтезе медиаторов воспаления – простагландинов и лейкотриенов. Кортикостероиды тормозят гены, отвечающие за синтез ЦОГ-II. Кроме того, под влиянием глюкокортикоидов активируются гены, отвечающие за синтез особого белка – липокортина. Этот белок способен связывать фосфолипазу А₂ в неактивные комплексы. Поэтому, при введении глюкокортикостероидов снижается активность фосфолипазы А₂ и циклооксигеназы-II типа, уменьшается синтез провоспалительных цитокинов (см. рис. 2.).

· В очаге воспаления в большом количестве образуются молекулы клеточной адгезии – особые белки, которые синтезируются клетками эндотелия и необходимы для привлечения в очаг воспаления лейкоцитов и макрофагов. Глюкокортикостероиды снижают синтез молекул клеточной адгезии, миграция лейкоцитов и макрофагов в очаг воспаления прекращается.

· В очаге воспаления образуются митогенные факторы (ФНОa), которые стимулируют размножение фибробластов (основных клеток соединительной ткани) и процессы рубцевания воспаленной ткани. Данный процесс может быть весьма опасен, т.к. в процессе рубцевания в ткани могут погибнуть нормальные клетки (например, при ревматическом воспалении суставов процесс рубцевания приводит к разрушению хряща и кости сустава и прекращению движений в суставе). Глюкокортикоиды тормозят гены ФНОa и уменьшают процессы фиброзирования в очаге воспаления.

2. Иммунодепрессивный эффект. Глюкокортикостероиды оказывают многостороннее угнетающее действие на иммунную систему, связанное с подавлением ряда цитокинов:

Воздействие на иммунную систему	Вызываемый эффект
Торможение генов синтеза: · IL-1, · IL-2, · IL-6, · IL-12	Не происходит активации Т-хелперов Т-хелперы не передают сигнал на рабочие лимфоциты Не происходит созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки для синтеза антител Не происходит созревания Т-лимфоцитов и ЕК-клеток, ослабляется эффект IL-2.
Апоптоз B-лимфоцитов	Угнетение гуморального иммунитета (нарушение синтеза антител), снижение сопротивляемости к бактериальным инфекциям.
Апоптоз Т-лимфоцитов, макрофагов и натуральных киллеров	Угнетение клеточного иммунитета: противовирусного иммунитета, аллергических реакций замедленного типа, реакции отторжения трансплантата.
Подавление синтеза g-интерферона	Нарушение противовирусного иммунитета.
Подавление продукции антигенов в поврежденных тканях	Снижение аутоиммунных процессов.
Торможение синтеза и увеличение распада компонентов системы комплимента	Нарушение процессов лизиса чужеродных клеток (не образуется мембраноатакующий комплекс)

3. Влияние на сердечно-сосудистую систему. Глюкокортикоиды повышают артериальное давление и стабилизируют его на этом повышенном уровне. Эффект связывают с одной стороны с увеличением ОЦК на фоне задержки жидкости из-за минералокортикоидной активности, с другой стороны – с повышением чувствительности миокарда и сосудов к катехоламинам.

4. Влияние на кроветворение. Глюкокортикоиды тормозят синтез гемопоэтических факторов – IL-4 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), которые необходимы для процесса деления стволовых клеток костного мозга. Поэтому на фоне введения глюкокортикоидов в крови снижается уровень лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов. В то же время образование нейтрофилов в костном мозге и их концентрация в крови возрастает. После однократного введения глюкокортикоидов этот эффект достигает максимального значения к 6-му часу и уменьшается к концу суток.

5. Влияние на органы дыхания. В последний месяц беременности у плода глюкокортикоиды активируют гены, отвечающие за синтез сурфактанта – поверхностно-активного вещества, которое покрывает альвеолы легких и необходимо как для их раскрытия в момент первого вдоха, так и для защиты в последующем ткани легких от коллапса (спадения).

Применение глюкокортикоидов. Различают три вида глюкокортикоидной терапии.

1. Возмещающая терапия – проводится при хронической надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона) и острой надпочечниковой недостаточности, например при шоке (синдром Уотерхауса-Фридрексена). Как правило для возмещающей терапии рекомендуется применять глюкокортикоиды с минералокортикоидной активностью.

2. Супрессорная (подавляющая) терапия. Применяется при следующих состояниях:

· Для подавления продукции андрогенов у девочек с адреногенитальным синдромом. При адреногенитальном синдроме имеется врожденный дефект фермента 21b-гидроксилазы, который обеспечивает последние этапы синтеза глюкокортикостероидов. Поэтому, в организме девочек с этим синдромом уровень глюкокортикоидов низкий и, по механизму отрицательной обратной связи, этот недостаток стимулирует клетки гипоталамо-гипофизарной зоны и уровень кортиколиберина и АКТГ повышается. Если бы активность фермента 21b-гидроксилазы была нормальной это вызвало бы усиление синтеза глюкокортикоидов, но в данном случае процесс синтеза останавливается на более раннем этапе – на уровне прогестерона и 17-гидроксипрегненолона, которые подвергаются конверсии в дигидроэпиандростерон по андрогенному пути (см. рис. 1). Т.о. в организме детей с адреногенитальным синдромом возникает избыток андрогенов. У девочек это проявляется вирилизацией (гирсутизм, мутация голоса по мужскому типу, мужское телосложение, гипертрофия клитора и недоразвитие матки). Назначение небольших доз глюкокортикоидов у таких пациентов приводит к тому, что по механизму обратной связи выделение АКТГ подавляется и избыточная продукция андрогенов надпочечниками прекращается.

· Для подавления реакции отторжения трансплантата у пациентов с пересаженными органами. Глюкокортикостероиды подавляют реакции клеточного иммунитета, которые вызваны антигенами чужеродного органа.

· Кортикостероиды входят практически во все современные схемы химиотерапии злокачественных опухолей крови, рака молочной железы. В данном случае их применение служит основой синхронизирующей терапии. Клетки опухолевой ткани находятся на разных стадиях созревания и деления и поэтому имеют различную чувствительность к химиопрепаратам. Применение глюкокортикостероидов останавливает развитие клетки в тот момент, когда она проходит фазу G₂ жизненного цикла (предмитотическую). Поэтому при назначении глюкокортикоидов все клетки постепенно синхронизируются – застывают в фазе G₂. Как только синхронизация достигается, глюкокортикостероиды отменяют, и все клетки опухоли одновременно вступают в митоз и приобретают высокую чувствительность к химиопрепаратам.

3. Фармакодинамическая (патогенетическая) терапия. Существует в двух формах:

· Интенсивная глюкокортикоидная терапия. Глюкокортикоиды вводят в высоких дозах (5 мг/кг в сутки по преднизолону) как правило внутримышечно или внутривенно. При отсутствии эффекта дозу каждые 4 часа увеличивают на 25-50%. После стабилизации состояния, через 1-2 дня лечение одномоментно прекращают. Данный вид терапии применяют при:

] анафилактическом шоке (стероиды обрывают аллергическую реакцию и стабилизируют АД);

] травматическом шоке (стероиды стабилизируют АД);

] астматическом статусе (состоянии, при котором приступы астмы следуют друг за другом без периодов улучшения);

] токсичесокм отеке легкого, вызванном удушающими веществами (в этом случае стероиды используют ингаляционно – в течение 15 минут пациенту необходимо проингалировать 200-400 стандартных доз стероида, т.е. 1-2 аэрозольных баллончика).

· Лимитирующая (долговременная) терапия. Проводится в течение нескольких месяцев, лет или даже пожизненно. В данном случае дозы кортистероидов подбирают индивидуально, но, как правило, они не превышают 5-10 мг/кг в день по преднизолону. Данная терапия ставит перед собой целью подавить хронический воспалительный или аутоиммунный процесс. Ее применяют при:

] болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, дерматомиозит, узелковый периартериит и др.);

] болезнях ЖКТ (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, гепатиты);

] болезнях дыхательных путей (бронхиальная астма тяжелого течения);

] болезнях почек (хронический гломерулонефрит, нефротический синдром);

] болезнях крови (тромбоцитопеническая пурпура или болезнь Верльгофа);

] аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит);

] аллергических заболеваниях (ангионевротический отек Квинке, поллиноз, атопический дерматит, синдром Стивенса-Джонса, синдром Лайела), псориазе, экземе;

] воспалительных заболеваниях сосудистой оболочки глаз (увеиты).

Воздействие глюкокортикоидов на систему кроветворения иногда используют при лечении агранулоцитоза – состояния при котором в крови отсутствуют нейтрофилы (при этом резко снижается иммунитет, возникают некротические ангины, колиты, пневмонии). Обычно агранулоцитоз обусловлен воздействием ионизирующего излучения (лучевая болезнь) или токсических факторов (токсический агранулоцитоз).

У женщин с невынашиванием беременности введение глюкокортикоидов применяют для индукции синтеза сурфактанта у плода и подготовке легких будущего ребенка к самостоятельному дыханию. Если роды произошли преждевременно и ребенок недоношен более чем на 2 недели, то в его легких нет сурфактанта и ткань легких не может расправиться в момент первого вдоха (возникает дистресс-синдром новорожденных). В последующем в такой спавшейся ткани легкого возникает воспаление (ателектатическая пневмония) и альвеолы погибают, замещаясь хрящевыми мембранами (гиалиноз легких). Введение кортикостероидов перед родами позволяет запустить процесс синтеза сурфактанта раньше времени и подготовить ткани легких плода к самостоятельному дыханию.

Режим дозирования глюкокортикостероидов. Как правило при лечении того или иного заболевания указывают дозы стероидов в пересчете на преднизолон. При необходимости назначения другого стероида используют шкалу равноэквивалентных доз (см. таблицу). В настоящее время используют три принципиальные схемы введения глюкокортикостероидов.

· Непрерывное введение. Глюкокортикоиды применяют ежедневно, при этом суточную дозу вводят в 2 приема: ⅔ дозы утром в 7-8 часов и ⅓ дозы в 14-15 часов дня. При таком режиме введения моделируется естественный циркадианный ритм секреции глюкокортикоидов и они реже вызывают атрофию коры надпочечников.

· Альтернирующая терапия. Пациент по утрам через день получает двойную суточную дозу глюкокортикоидов. Такая схема терапии используется только после того, как течение заболевания стало стабильным. Этот вид терапии крайне редко вызывает нежелательные эффекты, т.к. между приемами лекарства сохраняется достаточный период покоя для восстановления нарушенных функций.

· Пульс-терапия. При этом режиме пациенту 1 раз в неделю внутривенно вводят 1000 мг метилпреднизолона в течение 30-60 мин. В последующие дни пациент либо не получает стероиды вообще, либо ему назначают минимальные дозы. Данный режим введения используют притяжелом течении заболевания, рефрактерности к традиционной терапии.

Нежелательные эффекты стероидной терапии. При непродолжительном использовании (менее 1 недели) даже умеренно больших доз серьезные нежелательные эффекты обычно не развиваются. Длительное лечение глюкокортикоидами сопровождается возникновением нежелательных эффектов у 50-80% пациентов. Все нежелательные эффекты стероидной терапии можно объединить в несколько групп:

· Эндокринные и метаболические нарушения:

1. Экзогенный синдром Иценко-Кушинга (гиперкортицизм). Характеризуется увеличением массы тела, особым внешним видом (лунообразное лицо, «бычья холка», гирсутизм, acne, багрово-красные стрии на коже) артериальной гипертензией, в крови у таких пациентов нейтрофилез, резко снижен уровень эозинофилов и лимфоцитов.

2. Атрофия коры надпочечников и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При приеме стероидов в физиологических дозах (2,5-5,0 мг/сут по преднизолону) риск развития атрофии надпочечников минимален, но если используются более высокие дозы, то уже через 1-2 недели наблюдается угнетение коры надпочечников. Причем следует помнить, что если курс продолжался 2-3 недели, то на полное восстановление функции коры требуется от 6 до 12 месяцев.

3. Синдром «отмены» характеризуется резким ухудшением течения заболевания при внезапном прекращении применения стероидов, признаками надпочечниковой недостаточности: слабость, утомляемость, потеря аппетита, мышечные и суставные боли, повышение температуры. В тяжелых случаях возможен надпочечниковый криз - рвота, судороги, коллапс.

4. «Стероидный диабет» – характеризуется типичной картиной сахарного диабета, обусловлен увеличением гликемии крови, контринсулярным действием стероидов.

5. Гиперлипидемия, прогрессирование атеросклеротических поражений сосудов.

· Изменения со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, патологические переломы костей – данный эффект связан с угнетением синтеза кальцитонина и увеличением продукции паратгормона, ускорением метаболизма кальция у пациентов, которые принимают глюкокортикоиды.

· Изменения со стороны кожи: наблюдается истончение и атрофия кожи. Наиболее часто этот эффект возникает при введении гормонов внутримышечно в плечо.

· ЖКТ: Возникновение «немых», т.е. бессимптомных язв 12-перстной кишки и желудка. Бессимптомность язв обусловлена воздействием стероидов, подавляющих воспалительный процесс и боль, которая возникает при формировании язвы.

· Сердечно-сосудистая система: отеки и гипокалиемия, которые обусловлены минералокортикоидным компонентом действия стероидов. В тяжелых случаях возможно возникновение артериальной гипертензии.

· ЦНС: общее возбуждение, психотические реакции (бред, галлюцинации) при введении в больших дозах. Возможно повышение внутричерепного давления с тошнотой и головной болью (синдром «псевдоопухоли мозга»).

· Органы зрения: глаукома, заднекапсулярная катаракта.

· Иммунитет и регенерация: прием глюкокортикоидов приводит к нарушению заживления ран, ослаблению противобактериального и противовирусного иммунитета: у пациента возникают диссеминированные бактериальные и вирусные инфекции, клиника которых стерта, т.к. стероиды устраняют типичное воспаление, боль, гипертемию. Достаточно часто прием стероидов и вызванный им иммунодефицит приводят к развитию кандидоза слизистых оболочек и кожи, возникновению туберкулеза.

· Тератогенный эффект.

Следует помнить, что все глюкокортикоиды не отличаются между собой по эффективности, но отличия заключаются в активности, длительности действия лекарственных средств, особенностям их фармакокинетики и частоты развития нежелательных эффектов (см. также табл. 1).

Глюкокортикоидные средства для системного применения.

Гидрокортизон (Hydrocortisone). Природный глюкокортикоидный гормон. По глюкокортикоидной активности уступает преднизолону, но по минералокортикоидной превосходит его в 3 раза.

ФК: Выпускается в виде 2 эфиров: 1) гидрокортизона сукцинат – представляет собой легкорастворимый порошок, который может применяться для внутримышечного и внутривенного введения; 2) гидрокортизона ацетат – мелкокристаллическая суспензия, которую допустимо вводить только внутримышечно или в полость сустава.

В крови гидрокортизон на 90% связан с белками крови (80% с транскортином и 10% с альбумином). Биологически активными являются только 10% свободной фракции гидрокортизона. Гидрокортизон может хорошо проникать во все органы и ткани, в т.ч. и через плаценту. Однако, в плаценте имеется фермент 11b-дегидрогеназа, который превращает более 67% гидрокортизона в неактивный 11-кето-гидрокортизон. Поэтому, данное лекарственное средство может применяться по жизненным показаниям у беременных женщин, т.к. его влияние на плод будет сведено к минимуму.

Применение и режим дозирования. В настоящее время гидрокортизон используют достаточно редко, главным образом при заместительной терапии острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно в дозе 100-500 мг/сут как правило не более 48-72 часов), а также местно:

· ретробульбарно при воспалительных заболеваниях глаз по 5-20 мг 1 раз в неделю;

· накожно в виде мазей, кремов, лосьонов при кожных аллергических заболеваниях, псориазе, экземе 2-3 раза в день наносят на места поражения не втирая ее, продолжительность курса лечения не более 2-3 недель;

· ректально в виде микроклизм при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона по 5-50 мг на клизму ежедневно или через день;

· внутрисуставно при ревматоидном артрите и др. системных коллагенозах по 5-25 мг в полость «сухого» сустава (т.е. при отсутствии экссудата в полости сустава) 1 раз в 1-3 недели всего на курс до 6 инъекций.

ФВ: 0,5 1 и 2,5% мазь глазная по 2,5 и 3,0 г; 0,1% крем по 15,0 г и 0,1 лосьон по 20 мл;

суспензия гидрокортизона ацетата 2,5% в ампулах по 1 и 2 мл;

порошок гидрокортизона сукцината по 500 мг во флаконах.

Преднизолон (Prednisolone). Синтетический глюкокортикоид, который рассматривают как эталонное средство в этой группе. Сочетает высокую глюкокортикоидную активность и умеренную минералокортикоидную.

ФК: фосфатный и гемисукцинатный эфиры преднизолона представляют собой легкорастворимые соли, которые можно вводить как внутримышечно, так и внутривенно; ацетатный эфир преднизолона – микрокристаллическая суспензия, поэтому его можно вводить только внутримышечно.

После введения преднизолон на 90% связан с белками крови (»50% с транскортином и 40% с альбумином). Хорошо проникает во все органы и ткани, подобно гидрокортизону 51% преднизолона разрушается 11b-дегидрогеназой плаценты до 11-кето-преднизолона. Поэтому он относительно безопасен для плода и может применяться по жизненным показаниям у беременных женщин.

Применение и режим дозирования. Преднизолон применяют для всех видов глюкокортикоидной терапии. При пероральном введении дозы составляют 15-100 мг/сут (в случае лечения гемобластозов – 40-60 мг/м² поверхности тела в сутки). При введении в полость суставов он назначается в дозах 5-50 мг 1 раз в неделю. Внутривенное введение используют при тяжелых системных аллергических реакциях или астматическом статусе, при этом доза может достигать 400-1200 мг (в настоящее время считают, что при астматическом статусе предельной дозы преднизолона нет, единственный критерий величины дозы – купирование статуса). Местные аппликации преднизолона при кожных и глазных заболеваниях проводят 2-3 раза в день (лекарство наносят на очаг поражения не втирая его).

ФВ: таблетки по 5, 10 и 20 мг; мазь 0,5%-10,0; раствор преднизолона фосфата 30 мг/мл (3%) ампулы по 1 мл; порошок преднизолона гемисукцината в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг; суспензия преднизолона ацетата в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг; капли во флаконах 0,5%-10 мл.

Метилпреднизолон (Methylprednisolone, Medrol). По сравнению с преднизолоном обладает на 20% большим глюкокортикоидным эффектом и практически лишен минералокортикоидной активности. В отличие от преднизолона и других кортикостероидов крайне редко вызывает нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и ЦНС, поэтому метилпреднизолон рекомендуется для проведения высокодозной глюкокортикоидной терапии, пульс-терапии.

Применение и режим дозирования. Внутрь метилпреднизолон применяют в дозе 4-96 мг/сут, депо-форму можно вводить внутримышечно 40-120 мг 1 раз в неделю (на курс 1-4 инъекции). При проведении пульс-терапии 1000 мг метилпреднизолона растворяют в 100 мл физиологического раствора и вводят в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.

Иногда метилпреднизолон применяют для профилактики рвоты при лечении цитостатическими средствами у онкологических пациентов. В этом случае метилпреднизолон назначают в дозе 250 мг за 20 мин до приема химиопрепарата и повторно в такой же дозе через 6 часов после их приема.

ФВ: таблетки по 4 и 16 мг; порошок во флаконах по 250, 500, 1000 и 2000 мг; суспензия метилпреднизолона ацетата флаконы по 40 мг.

Дексаметазон (Dexamethasone, Dexasone). Фторированный синтетический глюкокортикостероид. Одно из наиболее мощных глюкокортикоидных соединений – в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности, лишен минералокортикоидной активности.

Вызывает сильное и длительное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного и жирового обменов, он часто способен вызвать психотические реакции. Дексаметазон обладает ярким дегидратирующим действием на ткани, особенно на ткани мозга. В связи с этим, его рекомендуют включать в схемы терапии отека мозга.

ФК: В отличие от нефторированных глюкокортикоидов после всасывания он только на 60% связывается с белками крови (главным образом с альбумином, а не транскортином). Доля биологически активной свободной фракции составляет около 40%.

Дексаметазон (как и другие фторированные стероиды) устойчив к действию 11b-дегидрогеназы плаценты и в неактивный 11-кето-дексаметазон конвертируется только 2% поступившего в плаценту вещества, поэтому дексаметазон хорошо проникает в ткани плода и эффективно стимулирует процессы синтеза сурфактанта и созревания легких.

Применение и режим дозирования. Внутрь назначают по 2-15 мг/сут в 1 или 2 приема, внутривенно или внутримышечно вводят по 4-20 мг/сут, в полость суставов по 2-8 мг каждые 3 дня-3 недели.

· При отеке мозга дексаметазон вводят внутривенно в дозе 10 мг, затем введение повторяют каждые 6 часов в дозе 4 мг внутримышечно до устранения симптомов. Лечение продолжают не менее 2-4 дней после стабилизации состояния, в последующем постепенно в течение 5-7 дней проводят отмену дексаметазона.

· Для профилактики рвоты у пациентов, получающих цитостатическую терапию дексаметазон вводят по 10 мг за 20 минут до приема цитостатика и через 6 часов после его введения.

· Для стимуляции синтеза сурфактанта у плода при невынашивании беременности дексаметазон назначают беременной женщине в дозе 5 мг 3 раза в день (оптимальный курс – 5 дней).

ФВ: таблетки по 0,5 и 1,5 мг; раствор дексаметазона фосфата 0,4% в ампулах по 1 и 2 мл.

Триамцинолон (Triamcinilone, Polcortolon). Является фторированным синтетическим глюкокортикоидным средством. По активности сопоставим с метилпреднизолоном. При его применении часто возникают нежелательные эффекты со стороны кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм) и мышц («триамцинолоновая» миопатия).

По фармакокинетическим параметрам напоминает дексаметазон, однако, с белком плазмы связывается крайне слабо: »40% лекарства связано с альбуминами плазмы, а 60% представляют собой свободную биологически активную фракцию. В процессе метаболизма триамцинолона образуется 3 метаболита, причем 2 из них обладают фармакологической активностью.

Режим дозирования: внутрь принимают в дозе 4-48 мг/сут в 2 приема, внутримышечно и в полость сустава вводят по 40-80 мг 1 раз в месяц (в виде депо-препарата кеналога), местно применяют в виде мази, которую апплицируют на пораженную область 2-3 раза в день.

ФВ: таблетки по 2, 4 и 8 мг, суспензия триацинолона цетонида 10 и 40 мг/мл (1 и 4%) в ампулах по 1 мл (Kenalog), мазь 0,1%-15,0.

Таблица 1. Сравнительная характеристика средств с глюкокортикоидной активностью.

Средство	активность	“ АД	язвы ЖКТ	психоз	эквив. доза	биодоступн., per os	t_½, сут ткани
ГКС	МКС
гидрокортизон			ËËËË	ËËËË	ËËËË			0,25-0,5
преднизолон		0,3	ËË	ËËË	ËËË			0,5-1,5
метилпреднизолон			Ë	Ë	Ë			0,5-1,5
дексаметазон			ËËË	ËËËË	ËËË	0,75		1,5-3,0
триамцинолон			Ë	Ë	ËËË			0,5-1,5
флюметазон	100*		¬	¬	¬		¬	1,5-3,0
беклометазон	500*		¬	¬	¬	0,6		1,5-3,0
будесонид	1000*		¬	¬	¬		1,1	1,5-3,0

Примечание: * - при местном применении в сравнении с гидрокортизоном.

Глюкокортикоидные средства для местного применения.

Беклометазон (Beclometasone, Becotide). Используется для ингаляционного применения при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей: поллиноз, бронхиальная астма. В настоящее время применение кортикостероидов в виде ингаляций рассматривают как один из наиболее эффективных методов профилактики приступов при лечении бронхиальной астмы, который имеет ряд преимуществ по сравнению с пероральным введением (см. табл. 2)

ФК: После введения стероида в дыхательные пути максимальная концентрация беклометазона в области рецепторов достигается уже через 5 минут. При ингаляционном введении только 10-20% лекарства достигает нижних дыхательных путей, а 80-90% принятой дозы оседает в полости рта и затем проглатывается. Поэтому, для снижения вероятности попадания кортикостероидов в ЖКТ, после ингаляции рекомендуется полоскать рот.

Режим дозирования. Беклометазон принимают по 200-1600 мкг/сут в 2-3 введения. Дозы свыше 1000 мкг/сут должны применяться под строгим врачебным контролем.

НЭ: При ингаляционном введении кортикостероидов в дозе менее 1000 мкг/сут системных нежелательных эффектов не развивается. Для ингаляционного введения наиболее характерны локальные нежелательные эффекты, связанные воздействием кортикостероидов на слизистые оболочки дыхательных путей, полости рта, глотки и пищевода:

· Кандидоз полости рта, пищевода, дыхательных путей;

· Сухость во рту, разрушение эмали зубов;

· Дисфония (осиплый, невнятный голос), обусловленная миопатией голосовых мышц.

ФВ: аэрозоли инхалер 200 доз (1 доза = 50 мкг), изихалер 200 доз (1 доза = 200 мкг), дискхалер (1 доза = 100 и 200 мкг); назальный спрей 200 доз (1 доза = 50 мкг).

Таблица 2. Сравнительная характеристика ингаляционного и перорального

Путей введения кортикостероидов.

ФК: После ингаляционного введения максимальная концентрация в области рецептора достигается через 0,5-1,0 ч. Будесонид обладает низкой системной… Применяют ингаляционно при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей… НЭ: аналогичны эффектам беклометазона, но возникают значительно реже.

Таблица 3. Классификация кортикостероидов для наружного применения.

Генерическое название стероида	Торговое название лекарственного препарата
I. Очень сильные · клобетазола пропионат 0,05% · хальцинонид 0,1%	дермовейт хальцидерм
II. Сильные · бетаметазона валерат 0,1% · будесонид 0,0375% · триамцинолона ацетонид 0,1% · флюметазона пивалат 0,02% · флютиказона пропионат 0,05% · мометазона фуроат 0,1%	целестодерм-В апулеин полькортолон, фторокорт лоринден кутивейт элоком
III. Средней силы · перднизолон 0,25 и 0,5% · флуокортолон 0,025%	деперзолон ультралан
IV. Слабые · гидрокортизона ацетат 0,1; 0,25; 1 и 5%	гидрокортизон

Флюметазон (Flumetasone, Lorinden). Стероид для наружного применения. Оказывает мощное противовоспалительное и антиаллергическое действие. Практически не всасывается с поверхности кожи, поэтому не оказывает системного действия.

Применение и режим дозирования. Флюметазон используют при лечении кожных аллергических заболеваний, экземы, нейродермита, дискоидной волчанки и псориаза. Крем и мазь наносят тонким слоем на пораженные участки 3-5 раз в день не втирая в кожу. Процедуру рекомендуется проводить в перчатке. После стабилизации процесса мазь можно наносить 1-2 раза в день.

НЭ: Как правило это кожные проявления в виде атрофии кожи, стрий, acne, периорального дерматита (чаще поражает женщин), гирсутизма и лобной алопеции. В тяжелых случаях возможно развитие стертых форм стрептококковых и грибковых инфекций кожи.

ФВ: лосьон и мазь 0,02%-15 мл.

МИНЕРАЛОКОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ СРЕДСТВА

Особенности физиологии минералокортикоидных гормонов. Минералокортикостероидные гормоны синтезируются в клубочковой зоне коры надпочечников. Основным минералокортикоидом организма человека является альдостерон, хотя надпочечники выделяют и незначительное количество дезоксикортикостерона. Всего за сутки секретируется 100-200 мкг альдостерона, синтез и секреция которого находятся под контролем АКТГ, хотя и менее полным, чем секреция глюкокортикостероидов.

Альдостерон в медицинской практике не применяется. Это связано с тем, что он действует чрезвычайно кратковременно и подвергается интенсивной пресистемной элиминации (более 90%). Все применяющиеся в клинической практике минералокортикостероиды имеют сходные механизмы действия, фармакологические и нежелательные эффекты и отличаются лишь особенностями фармакокинетики.

Механизм действия минералокортикостероидов. Минералокортикостероиды проникают через мембрану клетки и в цитоплазме связываются со специфическими минералокортикоидными рецепторами (MR). В неактивном состоянии MR связаны с белком теплового шока hsp90, который стабилизирует форму рецептора и закрывает его активный центр. После связывания минералокортикоида с рецептором hsp90-белок отсоединяется и комплекс «гормон-рецептор» становится активным. Активные комплексы объединяются в гомологичные пары Aldo-MR/MR-Aldo, которые поступают в ядро клетки, где связываются с особыми рецепторными участками ДНК.

В настоящее время полагают, что рецепторные участки ДНК имеют ту же структуру, что и участки для глюкокортикостероидов. Под влиянием минералокортикостероидов происходит активация генов и начинаются процессы их трансляции и синтеза эффекторных белков.

Было установлено, что MR-тип рецепторов клетки имеет очень низкую специфичность и всего лишь в 2-4 раза избирательнее связывает минералокортикостероиды, чем глюкокортикостероидные гормоны. В то же время, в организме человека концентрация глюкокортикостероидов в 100 раз превышает уровень минералокортикоидных гормонов и должна была бы компенсировать низкое сродство MR к этим гормонам. Иными словами, в обычных условиях альдостерон не должен был бы оказывать никакого действия в организме человека, т.к. все рецепторы были бы заняты глюкокортикостероидами.

Для защиты минералокортикоидных органов-мишеней от блокирующего действия глюкокортикоидов в ходе эволюции клетки выработали специфический механизм. Все ткани-мишени для минералокортикоидов (эпителий почек, ЖКТ, потовых и слюнных желез) имеют особый фермент - 11b-гидроксистероид дегидрогеназу. Под влиянием этого энзима весь кортизол, поступающий в клетку окисляется до кето-формы 11b-кетокортизола (кортизона), который не способен связывать минералокортикоидные рецепторы. Молекулы альдостерона также имеют 11b-гидроксигруппу, но на него фермент не действует, т.к. в организме альдостерон находится в полуацетальной форме, которая не способна окисляться. Таким образом, несмотря на в 100 раз более высокий уровень глюкокортикостероиды организма человека не способны взаимодействовать с MR-типом рецепторов и на них оказывают влияние только минералокортикоидные гормоны.

Рисунок 3. Метаболическая защита минералокортикоидных рецепторов клетки. В клетках мишенях фермент 11b-гидроксистероид дегидрогеназа окисляет глюкокортикоид кортизол до кортизона, который не способен взаимодействовать с минералокортикоидными рецепторами. Полуацетальная форма альдостерона защищена от действия данного фермента и он активирует минералокортикоидные рецепторы.

Фармакологические эффекты. Под влиянием минералокортикостероидов увеличивается задержка в организме ионов натрия и воды, повышается секреция в мочу ионов калия и протонов. Это связано с влиянием минералокортикоидов на клетки-мишени почек и ЖКТ:

º В собирательных канальцах почек под влиянием минералокортикоидов увеличивается синтез белка пермеазы, который формирует b-субъединицу натриевых каналов, по которым ионы натрия поступают из мочи в клетки канальцев. Кроме того, минералокортикостероиды активируют синтез и работу Na⁺/K⁺-АТФаз эпителия, которые удаляют поступающий натрий в кровь в обмен на ионы калия. Избыток калия вместе с протонами сбрасывается в мочу.

º В эпителии ЖКТ минералокортикоиды также активируют синтез пермеаз и работу Na⁺/K⁺-АТФазы, которая обеспечивает всасывание ионов натрия в ЖКТ и выведение через него ионов калия.

Поскольку ионы натрия под действием минералокортикоидов задерживаются в организме, повышается осмотичность плазмы и соединительной ткани, окружающей нефроны почек. В итоге, формирование мочи замедляется и объем жидкости в организме возрастает.

Для минералокортикоидов характерно гипертензивное действие – на фоне их применения АД повышается. Полагают, что здесь играют роль 2 механизма:

1. За счет задержки жидкости в организме увеличивается ОЦК.

2. Под влиянием минералокортикоидов активируются Na⁺/K⁺-АТФазы гладкомышечных клеток сосудов и обеспечивают повышение поляризации мембраны клетки. В итоге, порог возбудимости клетки падает и ее реакция на ничтожно малые сосудосуживающие стимулы резко возрастает.

Применение в медицинской практике. Основным показанием к применению минералокортикостероидов является лечение хронической надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона). Минералокортикостероиды используют как средства заместительной терапии, обычно совместно с глюкокортикоидами.

Иногда минералокортикоиды назначают для лечения тяжелых форм артериальной гипотензии, сопровождающихся ортостатическими нарушениями.

Нежелательные эффекты.

º Гипокалиемия, приводящая к нарушению сердечного ритма. º Гипокалиемический алкалоз. Классификация средств с активностью минералокортикостероидных гормонов.

Таблица 4. Сравнительная характеристика минералокортикоидных средств.

Средство	Глюкокортикоидная активность	Минералокортикоидная активность
1. Гидрокортизон 2. Альдостерон 3. ДОКСА 4. Флудрокортизон	0,3	3.000

Спиронолактон (Spironolactone, Verospirone, Aldactone) Относится к производным прогестерона. Был создан на основании данных о том, что прогестерон способен подавить фармакологические эффекты альдостерона. Действие спиронолактона связывают с его способностью оккупировать (занимать) минералокортикоидные (MR) и андрогеновые (AR) рецепторы, препятствуя активации этих рецепторов эндогенными минералокортикоидами и андрогенами.

В клиническое практике спиронолактон находит применение при лечении состояний, сопровождающихся избыточной продукцией минералокортикоидов, андрогенов, а также как диуретическое средство.

Более подробно о действии спиронолактона будет рассказано в лекции, посвященной диуретическим средствам.

ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мг, капсулы по 50 и 100 мг.

БЛОКАТОРЫ СИНТЕЗА АДРЕНОКОРТИКОСТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

· Связывается с активным центром и обратимо блокирует фермент P450SCC, нарушая превращение холестерина в прегненолон. Т.о. он нарушает первый и… · Блокирует ферменты 11b- и 21b-гидроксилазы, которые принимают участие в… · Нарушает активность ароматазы периферических тканей (жировая ткань, молочная железа), которая необходима для…

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ.

– Я вам, сударыня, вставляю яичники обезьяны, – объявил он и посмотрел строго. – Ах, профессор, неужели обезьяны? – Да, – непреклонно ответил Филипп Филиппович.

Эстрогенные средства.

I. Естественные (природные) эстрогены: 1. неконъюгированные эстрогены: эстрон, эстриол; 2. конъюгированные эстрогены: эстрадиола валерат.

Таблица 1. Метаболические эффекты эстрогенов.

Орган или система	Вызываемый эффект
Костная ткань	· Закрытие зон роста костей у мужчин и женщин. Прекращение пубертатного скачка роста. · Активация остеобластов: повышается синтез коллагена I типа, Са²⁺-связывающих белков (остеопонтина, остеонектина), щелочной фосфатазы, ростовых факторов костной ткани: IGF-I, TGFb. · Угнетаются остеокласты: увеличивается синтез, факторов тормозящих тормозящих их функцию (OPG) и снижается синтез факторов, которые стимулируют эти клетки (IL-1,6 и TNFa)
Печень	Повышается синтез транспортных белков трансферрина, транскортина, тироксинсвязывающего глобулина, секс-глобулина.
Сердечно-сосудистая система	· Увеличивается синтез проренина, АПФ, эндотелина-1 и рецепторов к ангиотензину AT_I-рецепторов. · Активируется индуцибельная NO-синтаза (iNOS), которая обеспечивает синтез NO, увеличивается продукция PgE₂. · Задержка жидкости в тканях, развитие отека.
Кровь	· Увеличивается синтез факторов свертывающей системы: II, VII, IX и X. · Снижается синтез факторов противосвертывающей системы: протеинов С и S, антитромбина III.
Обмен липидов	· Увеличивают концентрацию ТГ и снижают Хс. · Снижают уровень атерогенных ЛПНП и липопротеина (а), повышают уровень антиатерогеннных ЛПВП
ЖКТ	Ослабляют моторику кишечника как за счет прямого влияния, так и путем повышения тонуса симпатической нервной системы.
ЦНС	Определяют поведенческие реакции и либидо у мужчин и у женщин.

Фармакокинетика эстрогенов. Эстрогены можно вводить как перорально, так и парентеральными путями (интравагинально в виде гелей и суппозиториев, внутримышечно в виде масляных растворов и трансдермально в виде специальных кремов и пластырей). При пероральном введении эстрогены подвергаются пресистемной элиминации: после всасывания они с током крови поступают в печень, где частично превращаются в эстрон и эстриол, а также в их конъюгаты, которые экскретируются в желчь. Однако, после того, как желчь выделяется в кишечник часть конъюгатов подвергается гидролизу и освободившиеся эстрогены вновь реабсорбируются. Таким образом, при пероральном введении эстрогенов имеет место сочетание их пресистемной элиминации и энтерогепатической циркуляции. При этом следует помнить, что постоянный перенос эстрогенов через печень будет способствовать проявлению их влияния на этот орган.

При иных путях введения пресистемная элиминация эстрогенов не выражена, но энтерогепатическая их циркуляция протекает в той же мере, что и при энтеральном введении.

В крови эстрогены связываются с так называемым сексглобулином (a₂-глобулином) и альбумином в транспортную форму. Такие связанные фракции эстрогенов фармакологически неактивны и биологическое действие оказывает только их свободная фракция.

Показания для применения чистых эстрогенов:

1. Лечение первичного гипогонадизма и аменореи. Эстрогены используют как средства заместительной терапии с 11-13 лет для стимуляции развития вторичных половых признаков, становления менструального цикла, оптимального роста. Лечение чистыми эстрогенами продолжают до завершения пубертата (14-16 лет).

2. Андрогензависимые формы рака – рак предстательной железы у мужчин и рак молочной железы у женщин старше 60 лет. Обе этих формы рака характеризуются наличием на опухолевых клетках большого количества андрогеновых рецепторов, поэтому мужские половые гормоны выполняют для них функции факторов роста. Эстрогены в высоких концентрациях способны связаться с андрогеновыми рецепторами и сделать их недоступными для андрогенов.

3. Атрофический кольпит и вульвовагинит у женщин в менопаузе. При угасании функции яичников недостаток гормонов приводит к нарушению трофики половых путей, исчезновению нормальной флоры влагалища и колонизации его условнопатогенными микроорганизмами. Все это сопровождается весьма болезненными ощущениями (сухость влагалища, опущение органов малого таза, недержанием мочи, жжением при мочеиспускании). В данном случае эстрогенные средства применяют местно.

Нежелательные эффекты эстрогеновой терапии:

1. Длительное лечение эстрогенами у женщин до менопаузы увеличивает в 1,25 раз риск развития карциномы матки и молочных желез. Это связано с тем, что эстрогены стимулируют пролиферативные процессы в этих органах. Введение в схемы приема эстрогенов гестагенных соединений позволяет снизить риск развития рака до общепопуляционного.

2. Отеки и артериальная гипертензия.

3. Тошнота, рвота, анорексия.

4. Увеличение и нагрубание молочных желез, гиперпигментация кожи сосков и половых органов, увеличение образования влагалищного секрета.

5. Изменение психики: мигрени, головокружения, изменение либидо.

6. Тромбоэмболические осложнения (прием эстрогенов в 3 раза увеличивает риск их развития).

7. Холестаз и холестатическая желтуха.

8. Феминизация у мужчин (проявляется снижением либидо, ростом молочных желез, пигментацией сосков, уменьшением яичек в размере, гинекоидным типом распределения жира).

Природные эстрогены. В настоящее время природные эстрогены получают из мочи жеребцов. Это связано с тем, что в их организме эстрогены образуются в количествах больших, чем у всех других видов млекопитающих, в том числе даже больших, чем у беременных женщин или беременных кобыл.

Эстрон (Estrone, Folliculine). По активности эстрон уступает эстрадиолу и оказывает меньшее чем он воздействие на органы репродуктивной системы. Однако, он оказывает выраженное метаболическое действие и по величине этого эффекта не уступает эстрадиолу.

Применяют внутримышечно по 0,5-2,0 г/сут (5.000-20.000 ЕД) 1 раз в день.

ФВ: масляный раствор 0,05 и 0,1% в ампулах по 1 мл (1 мл содержит 5.000 и 10.000 ЕД соответственно).

Эстриол (Estriol, Ovestin). По активности эстриол уступает другим эстрогенным гормонам. Оказывает влияние преимущественно на органы репродуктивной системы, практически не оказывает метаболического действия. Эстриол обладает короткой продолжительностью действия, поэтому если его применяют не чаще 1 раза в сутки он не оказывает существенного влияния на пролиферацию эндометрия и не повышает риск развития карциномы матки и влагалища.

Применяют эстриол главным образом для лечения атрофических кольпитов и вульвовагинитов. Таблетки используют внутрь в первые 2 недели по 4-8 мг/сут в 1 прием, после чего дозу снижают до 0,25-1,0 мг/сут. Суппозитории и крем в первые 2 недели используют по 0,5 мг/сут ежедневно, а затем переходят на поддерживающую терапию по 0,5 мг 2 раза в неделю.

ФВ: таблетки по 0,001 и 0,002; крем вагинальный 15,0 (á 1,0 – 0,001); супп. вагин. 0,0005

Эстрадиола валерат является эфиром природного эстрогена эстрадиола. Сохраняет высокую активность чистого эстрадиола. В то же время, за счет… ФВ: таблетки по 0,625 и 1,25 мг; драже по 2 мг. Эстрадиола валерат широко применяется в комбинированных эстроген-гестагенных препаратах, предназначенных для…

Гестагенные средства (Прогестины).

Прогестерон (Prigesterone, Akrolutin).

Если беременность не наступает, то после угасания желтого тела уровень прогестерона падает и это совпадает с началом менструации. В случае… Прогестерон, который секретируется в кровь, активирует рецепторы гипофиза и по… В организме мужчины основным источником прогестерона являются яички и надпочечники.

А. Влияние на органы репродуктивной системы и молочные железы.

· Прогестерон понижает чувствительность миометрия к окситоцину и простагландинам, обеспечивая покой матки, необходимый для вынашивания… · Прогестерон изменяет секрецию шеечной слизи в матке, делает эту слизь более… · Прогестерон стимулирует деление и дифференцировку клеток молочных желез, способствует развитию альвеол и долек…

В. Влияние на ЦНС.

· Прогестерон повышает температуру тела на 0,6-1,0°С. Полагают, что это связано с его влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе.

· Прогестерон активирует дыхательный центр и повышает его чувствительность к уровню СО₂. В итоге, возрастает вентиляция и парциальное давление СО₂ в артериальной и венозной крови снижается.

· Прогестерон оказывает на ЦНС гипногенное и общеуспокаивающее воздействие. Он несколько понижает настроение и может вызвать депрессию.

С. Метаболические эффекты прогестерона. Эта группа эффектов представлена в таблице 2.

Таблица 2. Метаболические эффекты прогестерона.

Мишень	Вызываемый эффект
Обмен липидов	· Повышение активности липопротеинлипазы и депонирование жира. · Усиление кетогенеза. · Увеличение уровня триглицеридов в крови.
Обмен углеводов	Усиление базальной секреции инсулина и депонирования глюкозы в печени.
Обмен минеральных солей	Конкурирует с альдостероном за минералокортикоидные рецепторы и, блокируя их, снижает реасорбцию Na⁺, увеличивает выведение воды и Na⁺, снижает выведение К⁺.
Стероидные гормоны	Посредством активации PR-A прогестиновых рецепторов тормозит синтез рецепторов для эстрогенов и андрогенов. Уменьшение числа этих рецепторов обеспечивает слабое антиэстрогенное и антиандрогенное действие прогестерона.

Фармакокинетика. Прогестерон хорошо всасывается при любом пути введения. Однако, при пероральном введении он практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому практически не оказывает своего действия. Поэтому прогестерон применяют только парентерально (как правило, внутримышечно).

В крови прогестерон на 70-90% связан с белками крови, но, несмотря на это, чрезвычайно быстро подвергается элиминации (период полуэлиминации всего 5 минут). В процессе метаболизма образуется неактивный прегнандиол и несколько 20-гидроксипроизводных прогестерона, которые обладают приблизительно 1/5 исходной биологической активности прогестерона. Экскреция прогестерона осуществляется главным образом почками.

Показания для применения чистого прогестерона и прогестинов:

1. Дисфункциональные маточные кровотечения, связанные с недостаточностью лютеиновой фазы. Проявляются периодически возникающими нерегулярными кровотечениями в связи со сниженной выработкой прогестерона во вторую фазу цикла. Прогестерон применяют внутримышечно по 5-15 мг/сут или интравагинально по 200-300 мг/сут начиная с 17 дня цикла в течение 10 дней.

2. Привычный выкидыш (невынашивание беременности). Прогестерон применяют по 10-25 мг внутримышечно или 100-200 мг интравагинально 2 раза в день до 12 недели беременности.

3. Предменструальный синдром (нейро-вегето-эндокринные нарушения, которые возникают у женщины в дни, предшествующие менструации) и дисменорея (нерегулярные менструации). Прогестерон применяют по 5-10 мг/сут внутримышечно в течение 6-8 дней. Введение начинают за 6 дней до предполагаемой менструации.

4. Диффузная мастопатия и мастодиния – используют только местно в виде геля, который наносят на кожу молочной железы 2 раза в день.

НЭ:

1. Прибавка в весе.

2. Acne, себорея, гирсутизм – данная группа эффектов связана с андрогенными свойствами самого прогестерона.

3. Депрессия, сонливость.

4. Изменения либидо, кровотечения «прорыва» – обильные ациклические кровотечения возникающие чаще после отмены препарата.

5. Артериальная гипертензия и прогрессирование атеросклероза.

6. Редко возможно появление тошноты и рвоты.

ФВ: раствор масляный 1 и 2,5% в ампулах по 1 мл; гель 1%-80,0; капсулы вагинальные по 0,1.

Группа прегнана.

Оксипрогестерона капронат (Hydroxyprogesterone caproate, Primolut-Depot, 17-OPC). Представляет собой 17b-конъюгированный эфир прогестерона. За счет конъюгации элиминация прогестерона протекает крайне медленно и его эффект после однократного введения сохраняется от 8 до 14 дней. Однако при этом и развитие эффекта начинается также достаточно поздно, поэтому 17-ОПК не подходит для проведения лечения при состояниях, которые требуют быстрого проявления гестагенного эффекта (дисфункциональные маточные кровотечения, предменструальный синдром).

В целом по биологическим свойствам оксипрогестерон идентичен прогестерону.

Применение и режим дозирования: Применяют, главным образом, для лечения невынашивания беременности по 125-250 мг 1 раз в неделю до 12 недели беременности включительно.

ФВ: раствор масляный 12,5 и 25% в ампулах по 1 мл.

Ципротерона ацетат (Cyproterone acetas, Androcur). Относится к производным 17-гидроксипрогестерона, но обладает рядом отличительных особенностей:

· Ципротерон оказывает гестагенный эффект в сочетании с выраженным антиэстрогенным и антиандрогенным эффектом. Полагают, что антиэстрогенное действие ципротерона связано с его способностью угнетать синтез эстрогеновых рецепторов в тканях мишенях (за счет активации PR-A типа гестагеновых рецепторов). Антиандрогенный эффект ципротерона объясняют следующими двумя механизмами: с одной стороны, ципротерон, активируя PR-A рецепторы, тормозит синтез андрогеновых рецепторов в тканях-мишенях; с другой стороны, ципротерон конкурирует с андрогенами за связывание с рецепторами и, оккупируя их, не позволяет андрогенам активировать рецептор.

· Ципротерон активирует гестагеновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза, подавляя по механизму отрицательной обратной связи выделение гонадолиберина, ФСГ и ЛГ. В итоге, снижается синтез собственных половых гормонов в организме.

· Ципротерон оказывает более выраженное влияние на липидный обмен, чем другие производные прегнана. Он снижает уровень холестерина в антиатерогенных фракциях ЛПВП и увеличивает уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Показания для применения и режимы дозирования:

1. Для снижения полового влечения у мужчин с социально неприемлемыми формами поведения. Поскольку ципротерон оказывает антиандрогенный эффект, он значительно ослабляет либидо у мужчин. Используют депо-препараты (масляные растворы) по 300-600 мг каждые 10-14 дней внутримышечно.

2. Для лечения рака предстательной железы. Клетки опухоли при этом раке несут много андрогеновых рецепторов и мужские половые гормоны выступают для нее в роли ростовых факторов, вызывая быстрый рост и диссеминацию опухоли. Ципротерон блокирует андрогеновые рецепторы и рост опухоли замедляется. Назначают внутрь по 200-300 мг/сут в 1-3 приема или внутримышечно по 300 мг каждые 7-14 дней.

3. Для лечения явлений андрогенизации у женщин (избыток андрогенов в организме женщины проявляется появлением acne, себореи, гирсутизма, мутацией голоса и т.п.). Принимают внутрь по 10-100 мг/сут с 1 по 10 дни менструального цикла.

4. Ципротерон в качестве гестагенного компонента входит в состав комбинированных оральных контрацептивов.

ФВ: таблетки по 10 и 50 мг; раствор в масле 10% ампулы по 3 мл.

Производные 19-нортестостерона эстранового ряда.

Норэтистерон (Norethisterone, Norkolut, Primolut-Nor). Производное 19-нортестостерона эстранового ряда, занимает по своим свойствам промежуточное положение между прогестинами и андрогенами, сочетая свойства как тех, так и других.

Особенности действия:

· Оказывает высочайший гестагенный эффект. Кроме того, активирует эстрогеновые и андрогеновые рецепторы. Андрогенный эффект норэтистерона приводит к повышению либидо у женщин, снижает астенизацию, но в то же время усиливает негативное влияние лекарства на метаболизм липидов и углеводов.

· Даже в минимальных дозах норэтистерон активирует прогестиновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза и, по механизму отрицательной связи, тормозит выработку гонадолиберинов и гонадотропинов в циклическом режиме. В итоге, нарушается синтез собственных половых гормонов и подавляется овуляция (для которой необходима именно циклическая секреция гонадотропинов).

· Поскольку на фоне введения норэтистерона подавляется продукция собственных эстрогенов и гестагенов, пролиферативные процессы в эндометрии прекращаются и происходит его инволюция. Сам норэтистерон не способен вызвать секреторную трансформацию эндометрия, поскольку доза норэтистерона, которая подавляет синтез гормонов и овуляцию, в 100 раз меньше дозы, необходимой для трансформации эндометрия.

· Оказывает резко выраженное влияние на метаболизм липидов: снижает уровни холестерина ЛПВП и увеличивает количество холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Особенности фармакокинетики. Норэтистерон, как и все другие 19-нортестостероновые производные, имеет высокую биодоступность, поскольку подвергается эффекту первого прохождения через печень лишь в незначительной мере. Норэтистерон имеет короткий период полуэлиминации (t_½=3-10 ч), экскретируется на 70% почками и на 30% кишечником. Связанная фракция норэтистерона составляет 96,3% (из них 35,5% связано с секс-глобулином). Биологически активная свободная фракция составляет всего 3,7%.

Показания и режимы дозирования:

1. Предменструальный синдром: назначают внутрь по 5 мг с 16-го дня цикла в течение 10 дней (в тяжелых случаях с 6-го дня цикла в течение 20 дней).

2. Лечение дисфункциональных маточных кровотечений: внутрь по 5-10 мг на протяжении 6-12 сут.

3. Лечение эндометриоза (состояния, при котором происходит неконтролируемое разрастание эндометриоидной ткани в матке и других органах): внутрь по 5-10 мг/сут с 5 по 25 дни цикла в течение 6 месяцев.

4. С целью предупреждения беременности норэтистерон включают в состав гормональных контрацептивов.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Производные 19-нортестостерона гонанового ряда.

Левоноргестрел (Levonorgestrel, Microlut). В целом по своим совйствам напоминает норэтистерон, отличаясь от последнего лишь по нескольким параметрам:

· Оказывает более глубокое угнетающее действие на репродукцивную систему. Он не только нарушает выработку гонадолиберина, ФСГ и ЛГ, синтез собственных половых стероидов (как норэтистерон), но и вмешивается в синтез стероидных рецепторов в клетках-мишенях. Под влиянием левоноргестрела число стероидных рецепторов в тканях резко падает.

· По своей активности в 8-10 раз превосходит норэтистерон.

· По влиянию на липидный обмен занимает промежуточное положение между средствами прегнанового и эстранового ряда.

· Левоноргестрел практически не метаболизируется в печени, его биодоступность чрезвычайно высока.

Применяется левоноргестрел в основном для контрацепции и более подробно его препараты и схемы дозирования будут обсуждены ниже.

Диеногест (Dienogest). Относится к атипичным (гибридным) производным гонана, поскольку сочетает в себе свойства одновременно производных гонанового и прегнанового рядов:

· Подобно производным гонановго ряда диеногест оказывает мощнейшее гестагенное действие.

· Подобно производным прегнанового ряда он оказывает антиандрогенный эффект, который, однако, имеет ряд принципиальных отличий:

] Диеногест активирует рецепторы гипоталамуса и гипофиза и, по механизму отрицательной связи, тормозит выделение гонадолиберина и гонадотропинов. Снижение уровня ФСГ и ЛГ уменьшает синтез андрогенов в яичниках и надпочечниках.

] Диеногест увеличивает синтез секс-глобулина, но при этом сам с ним не связывается (91% диеногеста связан с альбумином и 9% свободны). Свободный секс-глобулин связывает циркулирующие в крови андрогены, уменьшая долю свободной, биологически активной их фракции.

] Диеногест блокирует фермент 5a-редуктазу, который обеспечивает конвертацию малоактивных андрогенов в высокоактивные.

] Диеногест активирует PR-А прогестиновые рецепторы и это вызывает торможение синтеза андрогеновых рецепторов в тканях мишенях.

] Диеногест связывается со свободными андрогеновыми рецепторами и не позволяет андрогенам активировать их.

· Диеногест не оказывает никакого влияния на эстрогеновые рецепторы в отличие от прогестинов прегнанового и гонанового ряда.

· Диеногест не влияет на метаболизм липидов и не изменяет соотношение атерогенных и антиатерогенных фракций.

· Диеногест оказывает благотворное влияние на ЦНС: улучшает сон, память, устраняет депрессию.

· В отличие от всех остальных гестагенов диеногест метаболизируется без участия цитохромов Р₄₅₀. Поэтому применение на его фоне других лекарств (которые изменяют активность цитохромов) не влияет на реализацию эффекта диеногеста.

Показания для применения и режимы дозирования:

1. Лечение эндометриоза: внутрь по 1 мг 2 раза в день в течение 60 дней.

2. В составе средств для заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, контрацептивных препаратов.

ФВ:

Таблица 3. Сравнительная характеристика прогестинов.

Препарат	Влияние на рецепторы	Хс-ЛПВП	Хс-ЛПНП	ТГ	Доза (мг/сут)
ER	PR	AR	трансформ. эндометрия	подавл. овуляции
Прогестерон 17-ОПК Ципротерон	▬ ▬ Ë ▬ ▬	ËË ËË ËË	▬ Ë ▬ ▬	”	“	“ “ “
Норэтистерон Левоноргестрел Диеногест	Ë/▬ ▬	ËËË ËËË ËËË	Ë Ë ▬	””” ””	““ “	” “	0,5 0,05
Дроспиренон		Ë	▬ ▬

Примечание: «+» – стимулирующий эффект, «-»– блокирующий эффект, «0» – отсутствие эффекта, «“» – повышение уровня, «”» – снижение уровня

Контрацептивные средства.

С позиций фармакологии методами контрацепции, связанными с использованием лекарственных веществ являются химическая и гормональная контрацепция.… Гормональная контрацепция. Стероидные контрацептивы появились в 60-е гг XX века и в настоящее время ими пользуется более 100 млн. женщин во всем…

Таблица 4. Классификация КОК

	Низкодозированные	Стандартные	Высокодозированные
I поколение (Pgs+Andr)	МФ		Демулен Норетин
ДФ
ТФ
II поколение (Pgs+Andr+Estr)	МФ		Микрогинон Ригевидон Норинил Минизистон	Нон-овлон Овидон
ДФ			Антеовин
ТФ		Три-регол Тризистон Триквилар Триновум	Трисеквенс Трисеквенс-форте
III поколение (Pgs без Andr)	МФ	Мерсилон Логест Новинет	Фемован Марвелон Силест МИНУЛЕТ ФЕМОДЕН Регулон ЖАНИН ДИАНЕ-35
ДФ
ТФ		ТРИ-МЕРСИ

Примечание: МФ – монофазные, ДФ – двухфазные, ТФ – трехфазные контрацептивы. Выделены контрацептивы с антиандрогенными свойствами.

Механизм действия КОК:

· КОК блокируют овуляцию. Поскольку в организм вводят естрогены и прогестины извне, они активируют рецепторы на поверхности гипоталамуса и гипофиза тормозя по принципу отрицательной обратной связи синтез и секрецию гонадолиберинов и гонадотропинов (не происходит созревания фолликула), исключают овуляторный пик ЛГ (не происходит овуляция).

· КОК изменяют состав шеечной слизи матки, делая ее более вязкой и непроницаемой для сперматозоидов, поэтому вероятность оплодотворения падает.

· КОК влияют на моторику маточных труб, нарушая продвижение яйцеклетки в матку и ее имплантацию.

· КОК активируют рецепторы на поверхности клеток фолликулов яичника и подавляют синтез собственных половых гормонов по механизму отрицательной связи. Однако, уровень гормонов в КОК минимален и недостаточен для полноценной стимуляции эндометрия, поэтому матка остается неподготовленной к имплантации. Следовательно, даже если по каким-либо причинам оплодотворение и происходит, яйцеклетка не способна имплантироваться в матку.

Дополнительные полезные эффекты КОК: Установлено, что КОК снижают риск развития рака яичников, эндометрия, доброкачественных опухолей молочных желез. Они понижают вероятность развития эндометриоза, дисменореи, внематочной беременности. Женщины, которые принимают КОК реже страдают ревматоидным артритом.

Характеристика основных видов КОК:

· Монофазные КОК. Все таблетки данного контрацептива содержат постоянные количества эстрогенов и прогестинов. При их применении на протяжении всего цикла в организме поддерживается постоянная концентрация гормонов в крови.

· Секвенциальные КОК. Первая половина таблеток содержит только эстрогены, вторая – эстрогены в той же дозе, вместе с прогестинами. Таким образом, при приеме этих контрацептивов концентрация эстрогенов на протяжении цикла остается постоянной, а прогестины поступают только во вторую половину цикла.

· Двухфазные КОК. Первая половина таблеток содержит эстрогены и небольшую дозу прогестинов, а вторая – эстрогены в прежней дозе и прогестины в повышенной. Т.о. при приеме этих таблеток концентрация эстрогенов на протяжении цикла остается постоянной, а уровень прогестинов изменяется ступенчато, имитируя естественный ритм секреции.

· Трехфахзные КОК. Содержат таблетки 3 групп – первая с небольшой дозой эстрогенов и прогестинов, вторая с повышенной дозой эстрогенов и прогестинов и третья вновь с первоначальной дозой эстрогеов, но максимальной дозой прогестинов. В итоге, при приеме этих контрацептивов концентрация эстрогенов и прогестинов изменяется ступенчать: максимум эстрогенов отмечается в середине цикла, а максимум прогестинов – к его концу, т.е. характер изменения концентрации гормонов напоминает естественный ритм секреции.

Схема 2. Изменения гормонального фона у женщин во время применения КОК. Черным показан естественный фон во время менструального цикла. Внизу красным показан фон при приеме различных форм КОК (пояснения в тексте).

Трехфазные КОК оказывают минимальное влияние на гормональные ритмы женщины, поэтому их рекомендуют применять при нерегулярном месячном цикле. Однако, по сравнению с монофазными контрацептивами двух и трехфазные контрацептивы менее эффективны (индекс Перля монофазных 0,01-0,03, у двух- и трехфазных – 0,03-0,06). Это связано с тем, что при приеме многофазных КОК имитируется естественный ритм секреции половых гормонов и поэтому овуляция (для которой важен пик эстрогенов и подъем прогестинов) подавляется менее эффективно.

Показания для применения КОК:

1. Стремление ограничить свою репродуктивную функцию у женщин любого возраста моложе 40 лет с любым числом беременностей.

2. Менструальные расстройства (меноррагии, метрорагии, дисменорея). Используют монофазные КОК. При развитии кровотечения их принимают по 1 таблетке каждые 3-4 часа до остановки кровотечения (но не более 6 таблеток в сутки). Затем на 3-4 месяца назначают постоянный прием КОК.

3. Эндометриоз. Используют также монофазные КОК в течение не менее чем 6 месяцев.

4. Заместительная гормональная терапия при гипогонадизме. Лучше использовать высокодозированные трехфазные контрацептивы.

Режим дозирования КОК. Прием КОК начинают с 1-го дня менструального цикла. Каждая таблетка должна приниматься приблизительно в одно и то же время суток каждый день.

В упаковке контрацептивов может находиться 21 или 28 таблеток. Если в упаковке 21 таблетка, то по окончании ее приема женщина должна сделать семидневный перерыв, во время которого у нее возникает менструальноподобная реакция. Если упаковка содержит 28 таблеток, то в ней 21 таблетка с гормонами и 7 таблеток-пустышек (плацебо), которые содержат либо индифферентные наполнители, либо витамины и соли железа. Принимая такие контрацептивы, делать недельный перерыв не требуется, т.к. менструальноподобная реакция возникает во время приема семи пустых таблеток, а новую упаковку лекарства начинают применять сразу после окончания предыдущей. Контрацептивы с 28 таблетками более удобны для женщины, поскольку она привыкает к регулярному ежедневному приему контрацептива и риск пропустить срок начала чередной упаковки после 7-дневного перерыва отсутствует.

Пропуск приема таблеток и переход на новый контрацептив:

· «Забытая» таблетка – ситуация, при которой женщина опоздала с приемом очередной таблетки менее чем на 12 часов. В этом случае необходимо принять таблетку, как только женщина вспомнила об этом, а следующую таблетку принимать по обычному расписанию.

· «Пропущенная» таблетка – ситуация, при которой женщина опоздала с приемом таблетки более чем на 12 часов. В этом случае таблетку следует принимать по обычному графику, как если бы ничего не произошло. Однако, в последующие 7 дней после инцидента следует прибегнуть к дополнительному методу контрацепции.

Если ситуация с «пропущенной» таблеткой возникла в случае, когда до конца упаковки осталось менее 7 таблеток (неактивные таблетки в упаковках на 28 дней не учитывают!), то следующую упаковку КОК надо начать применять на следующий день после окончания приема последней активной таблетки.

Т.о. если в упаковке была 21 таблетка, то новую упаковку начинают без 7-дневного перерыва, а если в упаковке было 28 таблеток, то, приняв 21-ую таблетку, остальные (неактивные) отбрасывают и сразу начинают прием новой упаковки.

· При переходе на КОК новой марки прием таблеток начинают на следующий день после окончания приема активных таблеток КОК прежней марки. Т.о. если ранее женщина принимала контрацептив в котором 21 таблетка – она начинает принимать новый сразу после окончания старой упаковки не делая перерыва; а если женщина принимала контрацептив из 28 таблеток, то приняв 21-ую таблетку она отбрасывает остальные 7 и сразу начинает прием контрацептива новой марки. Кроме того, в первые 7 дней приема нового контрацептива рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции.

Рекомендации по выбору КОК:

· При повышенной чувствительности женщины к эстрогенному компоненту в контрацептивах (тошнота, рвота, обильный влагалищный секрет и склонность к мигрени в периовуляторные дни, гиперменорея, гипомоторные дискенезии желчных путей, наклонность к варикозным заболеваниям) рекомендуются низкодозированные КОК в которых гестагенный компонент обладает антиэстрогенными свойствами (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат). Например: мерсилон, логест, новинет, минизистон, триновум.

· При повышенной чувствительности женщины к гестагенному компоненту (снижение либидо, наклонность к депресии, acne, себорея, гипоменорея) рекомендуются КОК с усиленным эстрогенным компонентом, в которых гестаген обладает дополнительными эстрогенными свойствами (норэтистерон, этинодиол). Например: нон-овлон, овидон, трисеквенс, антеовин.

· Если женщина имеет признаки андрогенизации (нерегулярный цикл, гирсутизм, acne, себорея, андроидный тип распределения жира, низкий голос) рекомендуют КОК с антиандрогенными прогестинами или же прогестинами без андрогенного эффекта (ципротерон, дезогестрел, диеногест, гестоден). Например: диане-35, жанин, марвелон, фемоден, минулет.

· Женщинам моложе 18 лет или старше 40 лет с нерегулярными месячными циклами рекомендуются монофазные низкодозированные КОК в которых прогестины лишены эстрогенного компонента. Например: мерсилон, логест, новинет.

Нежелательные эффекты КОК:

Связанные с эстрогенным компонентом	Связанные с гестагенным компонентом
НЕТЯЖЕЛЫЕ: · Тошнота и рвота. · Болезненность, нагрубание молочных желез. · Головная боль и мигрень СРЕДНЕТЯЖЕЛЫЕ: · Хлоазма, особенно при дефиците витаминов группы В, а также у смуглых людей (проявляется пигментацией кожи щек, носа, лба). · Снижение толерантности к глюкозе. · Аменорея более чем 6 месяцев после прекращения приема (у 95% женщин цикл восстанавливается в первые 6 мес после отмены препаратов). · Хорея связанная с нарушением метаболизма катехоламинов, глицина и ГАМК в ЦНС. ТЯЖЕЛЫЕ: · Тромбоэмболии вен нижних конечностей и легких, обусловленные повышением активности свертывающей системы крови. (Риск тромбоэмболий у лиц, принимающих контрацептивы выше в 3 раза и сохраняется повышенным в течение нескольких лет после прекращения приема КОК). · Артериальная гипертензия	НЕТЯЖЕЛЫЕ: · Быстрая утомляемость · Скудные мажущие кровотечения СРЕДНЕТЯЖЕЛЫЕ: · Появление acne и гирсутизма. · Депрессия (связана с нарушением метаболизма триптофана, может быть ослаблена при назначении витамина В₆) ТЯЖЕЛЫЕ: · Инфаркт миокарда, прогрессирование атеросклероза в связи с атерогенными сдвигами в липидтранспортной системе крови. · Ишемический инсульт, также связанный с атеросклеротическим поражением сосудов мозга.
Связанные с обоими компонентами
· Повышение веса (усиление липогенеза и задержка жидкости) в год может достигать 3-4 кг. · Доброкачественная гепатома. · Нарушения либидо. · Желчнокаменная болезнь и желтуха в связи с холестазом. Наиболее часто вызывается 17-алкил производными прогестерона.

Противопоказания к применению КОК. Различают абсолютные и относительные противопоказания:

Абсолютные противопоказания	Относительные противопоказания
· Злокачественные опухоли · Нарушение функции печени и почек · Тромбоэмболические эпизоды в анамнезе · Варикозная болезнь вен ног · Артериальная гипертензия II-III ст. · Эпилепсия или глаукома · Ожирение с ИМТ>39 кг/м²	· Артериальная гипертензия · ИБС · Сахарный диабет · Мигрень · Возраст старше 40 лет или 35 лет (при условии курения более 10 сигарет в день)
Показания к немедленной отмене КОК
· Сильные внезапные головные боли или судорожные припадки · Появление сжимающих болей за грудиной, усиливающихся при нагрузке · АД выше 160/100 мм рт. ст. при предстоящей длительной гиподинамии (операция, иммобилизация в гипсе и т.п.). В данном случае КОК желательно отменить за 1 месяц до предстоящего периода гиподинамии и повторно назначить через 1 неделю после его окончания. · Внезапное нарушение остроты зрения и боли в глазу.

Посткоитальная контрацепция.

Посткоитальная контрацепция применяется в том случае если у женщины имел место незащищенный половой акт (в том числе и в случае сексуального насилия над женщиной) или же женщина живет нерегулярной половой жизнью (менее 4 сексуальных контактов в месяц).

Чистые эстрогены. Применяют не позднее 24 часов после незащищенного полового акта. Обычно используют высокие доза этинилэстрадиола (2,5 мг/сут) или диэтилстилбэстрола (50 мг/сут) на протяжении 5 дней. В настоящее время этот метод применяется достаточно редко.

Чистые прогестины. Чаще всего применяют таблетки Постинор (Postinor), которые содержат 0,75 мг левоноргестрела. Прием 1 таблетки необходимо произвести не позднее чем через 1 час после незащищенного полового акта однократно. Более 4 раз в месяц применять этот метод контрацепции не рекомендуется, т.к. возможны тяжелые метрорагии и нарушения цикла.

Прием КОК. Не позднее чем через 72 часа после незащищенного полового акта рекомендуется принять КОК в дозе соответствующей 100 мкг по этинилэстрадиолу (5 таблеток логеста, 3 таблетки минизистона, силеста или 2 таблетки овидона, нон-овлона, 1 таблетка трисеквенса). Через 12 часов прием КОК повторяют в той же дозе.

Антагонисты прогестинов. Если с момента полового акта прошло менее 72 часов, однократно принимают 600 мг мифепристона. Если прошло более 72 часов, прием мифепристона в дозе 600 мг продолжают 4 дня.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО НА ПРОЦЕССЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Более всего на свете прокуратор ненавидел запах розового масла, и все теперь предвещало нехороший день, так как запах этот начал преследовать прокуратора с рассвета…

«О боги, боги, за что вы наказываете меня?.. Да, нет сомнений, это она, опять она, непобедимая, ужасная болезнь… гемикрания, при которой болит полголовы… от нее нет средств, нет никакого спасения… попробую не двигать головой…»

М.А. Булгаков Мастер и Маргарита

Воспаление – типовой патологический процесс, т.е. процесс, который характеризуется однотипным течением вне зависимости от причины его вызвавшей и развивается в ответ на любое повреждение ткани (механическое, химическое, термическое, инфекционное или иммунное).

В воспалительном процессе различают 3 последовательно сменяющие друг друга фазы: острое, подострое и хроническое воспаление. Острое воспаление развивается непосредственно вслед за действием повреждающего фактора и связано с высвобождением в тканях т.н. медиаторов воспаления – «местных» гормонов или аутакоидов (веществ, которые воздействуют на клетки ткани или органа в месте своего образования, не поступая в системный кровоток). Выделяют 3 основные группы аутакоидов:

Таблица 1. Основные аутакоиды острой воспалительной реакции.

Аутакоид	Источник	Рецептор	Создаваемый эффект
вазодилятация	отек	боль	хемотаксис
Биологич. амины: · гистамин; · серотонин	Тучные клетки Параваз. нейроны	H₁ 5-HT_2,4	ÊÊ Ê/¬	“““ “	¬ ¬	¬ ¬
Кинины: · брадикинин	Плазма крови	В₂	ÊÊÊ	“	ÊÊÊ	¬
Эйкозаноиды: · простагландины · лейкотриены	Все клетки* Нейтрофилы	EP, FP cysLT₁	ÊÊÊ ¬	“ “““	Ê ¬	ÊÊÊ ÊÊÊ

* Примечание: за исключением лимфоцитов и эритроцитов.

Подострое воспаление характеризуется постепенным проникновением клеток иммунной системы (нейтрофилов, лимфоцитов и макрофагов) в очаг воспаления из кровеносного русла. Хронический воспалительный процесс характеризуется действием в ткани в качестве медиаторов воспаления не только аутакоидов, но и цитокинов – белковых веществ, которые выделяют клетки в ходе иммунной реакции. Ведущая роль в хронической воспалительной реакции принадлежит следующим цитокинам:

Таблица 2. Основные цитокины хронического воспаления.

Цитокин	Источник	Создаваемый эффект
IL-1,2,3 IL-4,5	Макрофаги, Т-лимфоциты	Гипертермия в очаге воспаления, активация лимфоцитов, продукция простагландинов и лейкотриенов.
GM-CSF	Т-лимфоциты, эндотелий, фибробласты	Повышение активности макрофагов, нейтрофилов и базофилов.
TNF-a	Макрофаги	Продукция простагландинов, МКА, пролиферация лимфоцитов, ЕК-клеток, фибробластов.
Интерфероны	Макрофаги, эндотелий, Т-лимфоциты	Регуляция активности нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов в очаге воспаления
PDGF	Макрофаги, эндотелий, фибробласты, тромбоциты	Хемотаксис и пролиферация фибробластов.
Селектины, МКА	Эндотелий	Хемотаксис нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов.

Примечание: IL – интерлейкины, GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, TNF-a - фактор некроза опухоли a, PDGF – тромбоцитарный фактор роста, МКА – молекулы клеточной адгезии.

Ключевую роль в развитии, становлении и поддержании воспаления играет процесс биосинтеза эйкозаноидов – простагландинов и лейкотриенов.

Биосинтез эйкозаноидов и их физиологическая роль.

Схема 1. Биосинтез эйкозаноидов. COX-I,II - циклооксигеназы I и II типов,… · Циклооксигеназный путь. Под влиянием гемсодержащего фермента циклооксигеназы (ЦОГ) образуются циклические…

Таблица 3. Физиологическая роль эйкозаноидов в организме.

Мишени	Эйкозаноид	Эффект
Дыхательные пути	LTC₄, LTD₄	Сокращение бронхов.
Сердечно-сосудистая система	PgI₂ PgE₂ LTC₄, LTD₄	Понижение артериального давления Функционирование ductus arteriosus Повышение, а затем снижение АД, коронарного кровотока
Кровь	PgI₂ TxA₂ PgE₂ 19- и 20-HETE	Снижение свертываемости крови и агрегации тромбоцитов Повышение свертываемости крови и агрегации тромбоцитов Увеличение секреции эритропоэтина Увеличение секреции эритропоэтина
Почки	PgI₂, PgE₂	· Увеличение кровотока в почках · Увеличение диуреза, натрий- и калийуреза · Устранение эффекта АДГ · Усиление секреции ренина.
ЖКТ	PgE₂ PgE₂, PgF₂_a	Снижение секреции соляной кислоты и пепсина в желудке · Усиление секреции слизи с желудке · Усиление моторики кишечника и секреции в него воды
Эндокринные железы	PgE₂ PgF₂_a LTC₄, LTD₄, ОЕТЕ	· Усиление секреции АКТГ, СТГ, ЛТГ, ФСГ, ЛГ · Увеличение синтеза стероидов · Усиление секреции инсулина и липолитический эффект · Увеличение синтеза прогестерона желтым телом Снижение синтеза прогестерона желтым телом Усиление секреции гонадолиберина и ЛГ
ЦНС	PgE₂	· Регуляция процессов сна; · Термогенез (регуляция температуры тела) · Ноцицепция (восприятие боли)
Репродуктивная система	PgE₂, PgF₂_a	· У женщин стимуляция сокращения миометрия · У мужчин эрекция

Синтез простагландинов, как уже было сказано выше, протекает под влиянием ЦОГ. Выделяют две изоформы этого фермента, которые имеют ряд отличий (см. таблицу 4).

Таблица 4. Изоформы циклооксигеназы.

Признак	ЦОГ-1	ЦОГ-2
Ген	9 хромосома	1 хромосома
Строение	Длинный гидрофобный канал содержит участок связывания арахидоната (Arg₁₂₀-Tyr₃₈₅) и каталитический центр (Ser₅₃₀)	Гидрофобный канал содержит участок связывания арахидоната (Arg₁₂₀-Tyr₃₈₅), каталитический центр имеет боковую полость из-за замены крупного Ile₅₂₃ на Val₅₂₃
Регуляция	Конститутивная – фермент постоянно присутствует в клетке	Индуцибельная – синтез фермента происходит при развитии воспаления, беременности. В почках и ЦНС выполняет роль конститутивной ЦОГ.
Функция	Синтез простагландинов, участвующих в: · физиологических процессах; · восприятии острой боли.	Синтез простагландинов, участвующих в: · процессе воспаления; · восприятии хронической боли; · онкогенезе; · развитии болезни Альцгеймера.

Таким образом, синтез простагландинов, которые осуществляют нормальные физиологические процессы, происходит под влиянием ЦОГ-1, тогда как воспалительные реакции связаны с образованием простагландинов под влиянием ЦОГ-2.

Схема 4. Изоформы ЦОГ. Замена крупного изолейцина на валин приводит к формированию бокового кармана в молекуле ЦОГ-2.

Фармакологические подходы к регуляции процесса воспаления.

Исходя из представленного выше процесса образования эйкозаноидов, можно предложить следующие подходы к регуляции воспалительной реакции:

· Воздействие на циклооксигеназный и липооксигеназный пути метаболизма:

Þ Подавление активности фосфолипазы А₂.

· Воздействие на циклооксигеназный путь метаболизма эйкозаноидов:

Þ Подавление активности ЦОГ;

Þ Блокада простагландиновых рецепторов.

· Воздействие на липооксигеназный путь метаболизма эйкозаноидов:

Þ Подавление активности ЛОГ;

Þ Блокада рецепторов к лейкотриенам.

Средства, воздействующие на циклооксигеназный и липооксигеназный пути

Метаболизма эйкозаноидов.

Данная группа лекарств представлена глюкокортикостероидными средствами (поэтому их еще называют стероидными противовоспалительными средствами). Фармакология кортикостероидов нами была рассмотрена ранее.

Средства, влияющие преимущественно на циклооксигеназный путь метаболизма

эйкозаноидов (нестероидные противовоспалительные средства).

Классификация НПВС

I. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

1. Производные арилкарбоновых кислот:

A. Производные салициловой кислоты (салицилаты): ацетилсалициловая кислота, холинсалицилат, дифлунизал;

B. Производные антраниловой кислоты: (фенаматы): мефенамовая кислота, этофенамат.

2. Производные арилалкановых кислот:

A. Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак;

B. Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак;

C. Производные гетероарилуксусной кислоты: кеторолак;

D. Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен.

3. Производные эноликовой кислоты:

A. Пиразолидиндионы: фенилбутазон, клофезон;

B. Оксикамы: пироксикам, теноксикам.

4. Некислотные производные:

A. Производные пара-аминофенола: парацетамол;

B. Производные пиразолона: метамизол;

C. Производные алканона: набуметон.

II. Селективные ингибиторы ЦОГ-2:

1. Сульфонанилиды: нимесулид;

2. Диарилсульфоны: целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб.

III. Комбинированные средства: артротек.

Производные салициловой кислоты (салицилаты).

Классический механизм противовоспалительного действия связан с тем, что молекула ацетилсалициловой кислоты (АСК) связывается с активным центром ЦОГ… Альтернативные (ЦОГ-независимые) механизмы противоспалительного действия.… · АСК подавляет активацию NF-kB – фактора транскрипции генов, который необходим для синтеза ряда воспалительных…

Таблица 4. Симптомы передозировки ацетилсалициловой кислоты.

Доза	Концентрация	Эффект
150-200 мг/кг	50-80 мг/дл	· звон в ушах; · гипервентиляция вследствие стимулирования дыхательного центра; · респираторный алкалоз в связи с потерей СО₂
200-300 мг/кг	80-110 мг/дл	· сильная одышка; · гипертермия вследствие разобщения окисления и фосфорилирования; · метаболический ацидоз в связи с усилением анаэробного гликолиза.
300-500 мг/кг	110-160 мг/дл	· коллапс; · кома, судороги; · гипопротромбинемия.
> 500 мг/кг	> 160 мг/дл	· почечная недостаточность; · дыхательная недостаточность.

· Перенашивание беременности и слабость родовых сил. Связана с нарушением синтеза простагландинов в миометрии, вследствие блокады ЦОГ-1.

· В опытах на животных было показано тератогенное действие АСК.

ФВ: таблетки по 100, 200, 300, 325 и 500 мг; «шипучие» таблетки по 500 мг.

Дифлунизал (Diflunisal, Dolobid). Относится к неацетилированным салицилатам, поэтому в ходе его метаболизма не происходит образования салициловой кислоты и не возникают явления салицилизма.

Механизм действия дифлунизала аналогичен АСК, однако, он обратимо блокирует ЦОГ, т.е. он выступает в роли конкурентного ингибитора ЦОГ и его эффект может быть преодолен более высокой дозой арахидоновой кислоты (субстрата ЦОГ).

ФЭ: Дифлунизал лишен антипиретического эффекта. Полагают, что это связано с тем, что он практически не проникает через ГЭБ. Так, распределение кровь:ликвор для АСК составляет 5:1, тогда как для дифлунизала оно равно 100:1.

Дифлунизал лишен антиагрегантного эффекта. Заметное действие на агрегацию тромбоцитов и реологические свойства крови он оказывает лишь в дозах более 1,0 г/сут.

Дифлунизал оказывает выраженное анальгетическое и противовспалительное действие, которое несколько превосходит по силе действие АСК и сохраняется 8-12 часов. Установлено, что при повторных введениях дифлунизала эти эффекты выражены сильнее, чем при однократном применении. Т.е. развитие эффекта при приеме дифлунизала требует создания в организме стационарной концентрации лекарственного вещества.

В отличие от АСК дифлунизал в любой дозе оказывает урикозурическое действие и усиливает выведение мочевой кислоты из организма.

Показания для применения и режимы дозирования:

· Ревматоидный артрит, остеоартриты и артрозы, другие ревматические заболевания с поражением опорно-двигательного аппарата. Применяют внутрь по 500-700 мг каждые 12 часов.

· Лечение болевого синдрома при невралгиях, невритах, зубной боли и альгодисменорее. Применяют вначале 1000 мг, а затем по 500 мг каждые 12 часов.

НЭ: Нежелательные эффекты дифлунизала аналогичны эффектам АСК, однако, НПВС-гастропатия при его приеме возникает значительно реже, а синдром Рейе для дифлунизала не был описан.

ФВ: таблетки по 500 мг.

Холинсалицилат (Choline salicylate). Представляет собой соединение холина с салициловой кислотой. Поскольку он содержит салициловую кислоту в чистом виде, его системное применение ограничено, вследствие высокого риска развития салицилизма.

Механизм действия холина салицилата связан с его способностью обратимо угнетать активность ЦОГ.По фармакологическим эффектам анпоминает АСК, но при системном введении очень часто вызывает развитие НПВС-гастропатии (поскольку он содержит салициловую кислоту в свободном виде).

Применение и режим дозирования:

· В виде капель в уши применяют местно для лечения отитов – воспалительных заболеваний наружного слухового прохода и среднего уха по 5-7 капель 3-4 раза в день в больное ухо.

· Лечение миозитов, артритов, бурситов и других повреждений опорно-двигательного аппарата. Наносят тонким слоем в виде геля 3-4 раза в сутки, слегка втирая в кожу.

· Внутрь как антипиретическое средство применяют при лихорадке у детей, а аткже для лечения острой фазы ревматизма (ревматической атаки). Назначают в виде сиропа по 150-300 мг 3-4 раза в день.

ФВ: сироп 10% во флаконах по 150 мл, капли ушные (Otinum) 20% во флаконах по 10 мл.

Производные антраниловой кислоты

ФЭ: В отличие от других НПВС мефенамовая кислота имеет хорошо выраженный антипиретический эффект, умеренный анальгетический (по его силе сопоставима… Применяют мефенамовую кислоту, главным образом, как анальгетик при артралгиях,… НЭ: При использовании мефенамовой кислоты приблизительно у 25% пациентов развиваются нежелательные эффекты, как…

Производные фенилуксусной кислоты

ФЭ: Обладает анальгетической, антипиретической и противовоспалительной активностью. По своему эффекту в ряде случаев превосходит индометацин и… Диклофенак сочетает высокую эффективность с хорошей переносимостью и поэтому… Показания к применению и режимы дозирования.

Производные индолуксусной кислоты

ФЭ: Является одним из наиболее мощных противовоспалительных средств. По эффективности противовоспалительного и антипиретического действия в ряде… Анальгетический эффект индометацина проявляется независимо от его… Показания к применению и режимы дозирования: Ввиду достаточно высокой токсичности и плохой переносимости индометацин в…

Производные гетероарилуксусной кислоты

ФЭ: Характеризуется мощным анальгетическим эффектом, который по своей выраженности сопоставим с эффектом опиоидных анальгетиков. При внутримышечном… Антипиретический, противовоспалительный и антиагрегационный эффекты у… Показания для применения: Кеторолак используют для купирования болевого синдрома при почечной колике, травмах,…

Производные пропионовой кислоты

ФЭ: В высоких дозах (более 2400 мг/сут) он эквивалентен салицилатам по силе противовоспалительного эффекта. Однако, в практической медицине… ФК: Коммерческие препараты ибупрофена представляют собой рацемические смеси… Показания для применения и режимы дозирования:

Некислотные производные пара-аминофенола

МД: Парацетамол подобно другим НПВС обратимо блокирует ЦОГ и нарушает синтез простагландинов. ФЭ: Парацетамол оказывает анальгетическое и антипиретическое действие,… Парацетамол лишен противовоспалительного эффекта. Это обусловлено его инактивацией в очаге воспаления под влиянием…

Некислотные производные пиразолона

ФЭ: Несмотря на значительное структурное сходство с фенилбутазоном анальгин практически лишен противовоспалительного и урикозурического эффекта, но… · Метамизол очевидно нарушает синтез простагландинов в таламических ядрах… · Метамизол вызывает выделение кинурениновой кислоты, которая блокирует NMDA- и АМРА-рецепторы глютаматергической…

Таблица 6. Относительный риск нежелательных реакций на разные НПВС.

Лекарство	Агранулоцитоз	Апластич. анемия	Анафилаксия	ЖКТ-кровотечения	Суммарный риск
Метамизол	16,0	1,0	3,6	1,6	22,2
Парацетамол	1,2	1,4	1,9	1,1	5,6
АСК	2,0	1,2	3,6	3,7	10,5
Диклофенак	1,0	4,2	6,5	4,2	15,9
Индометацин	6,6	8,2	-	7,2	22,0

В 1995 г в Швеции (одна из первых стран, которая выступила за запрещение использования метамизола) применение этого лекарства было вновь возобновлено, после публикации результатов исследования в котором было показано, что частота летального агранулоцитоза при использовании метамизола не превышает частоту летальных эпизодов, обусловленных гепатотоксическим эффектом парацетамола и значительно меньше, чем частота летальных кровотечений из ЖКТ при терапии салицилатами. Метамизол было решено использовать как средство строгого рецептурного отпуска у лиц с неэффективностью других НПВС при артралгиях, миалгиях, почечной и желчной колике, головной и зубной боли, болевом синдроме при панкреатите и ожогах. Возможно использование метамизола в качестве антипиретика при неэффективности других жаропонижающих средств.

Как правило, метамизол назначают внутрь по 0,5-1,0 г 3-4 раза в день, при остром болевом синдроме допускается введение 50% раствора по 2-5 мл каждые 6-12 часов. Широко распространено внутримышечное введение т.н. «литических смесей», представляющих собой смесь 50% раствора метамизола, 1% раствора дифенгидрамина (димедрола) и 2% раствора папаверина гидрохлорида в соотношении 2:1:2. Считают, что в данной комбинации происходит взаимное потенцирование компонентами анальгетического, спазмолитического и антипиретического эффектов.

НЭ: наиболее специфическими и частыми нежелательными эффектами метамизола являются гематологические осложнения (нарушение лейкопоэза, эритропоэза и тромбоцитопоэза), которые носят характер идиосинкразии и могут возникать как после длительного применения метамизола в больших дозах, так и после однократного введения его малой дозы. Иногда применение метамизола приводит к развитию интерстициального нефрита.

ФВ: таблетки по 500 мг, суппозитории по 100 мг, раствор 25 и 50% в ампулах по 1 и 2 мл, комбинированные лекарственные формы (баралгин, максиган, триган, пенталгин, темпалгин и др.)

Некислотные производные алканона

Метаболит набуметона в 10 раз селективнее блокирует циклооксигеназу 2 типа, по сравнению с ЦОГ-1 изоформой. Поэтому набуметон нарушает выработку… ФЭ: Обладает достаточно хорошей противовоспалительной активностью,… Антипиретический эффект набуметона выражен крайне слабо, антиагрегационного эффекта он практически не оказывает.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 сульфонанилиды

МД: Полагают, что у нимесулида имеется несколько компонентов механизма действия: · В терапевтических дозах нимесулид угнетает преимущественно активность ЦОГ-2… · Нимесулид способен снижать активность 5-ЛОГ – фермента, который обеспечивает синтез лейкотриенов из арахидоновой…

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 диарилсульфоны

МД: Целекоксиб в 375 раз избирательнее блокирует ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ-1 изоформой фермента. Полагают, что это связано с наличием в молекуле…

Таблица 7. Сравнительная характеристика НПВС

Лекарство	Антипиретический	Противовоспалительный	Анальгетический	Эффект.	ЦОГ-1^† ЦОГ-2
Аспирин (АСК)	ËË	ËË	ËË	1,00
Дифлунизал	▬	ËË	ËËË	1,40
Парацетамол	ËË	▬	ËË	1,00
Фенилбутазон	Ë	ËËËË	ËË	3,00
Ибупрофен	ËË	Ë	ËË	3,25	5,0-10,0
Напроксен	ËË	ËËË	ËËË	2,60	10,0-18,5
Индометацин	ËË	ËËËË	ËËË	1,30	22,3-33,0
Сулиндак	Ë	ËË	ËË		30,9
Диклофенак	ËËË	ËËË	ËËË	1,0	2,2
Пироксикам	ËËË	ËËË	ËË		12,5-33,0
Теноксикам	ËË	ËËË	ËË		15,0
Кеторолак	Ë	ËË	ËËËË	30,00*
Мефенам. к-та	ËËË	Ë/▬	ËË	0,75
Набуметон	Ë	ËËË	ËË	2,00-3,00	0,14
Целекоксиб	▬	ËËË	Ë		0,003-0,01

Примечание:^† – чем меньше отношение ЦОГ-1/ЦОГ-2=-lg[IC₅₀ ЦОГ-1/IC₅₀ ЦОГ-2], тем селективнее средство в отношении ЦОГ-2.

ФК: Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, поэтому создать парентеральную форму лекарства чрезвычайно сложно. При пероральном приеме биодоступность целекоксиба составляет около 75%, прием пищи может снизить скорость абсорбции на 20-30%, но биодоступность при этом становится полнее и возрастает на 7-20%. В крови целекоксиб на 97% связан с белками крови. После однократного приема в дозе 200 мг величина максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1500 нг/мл и в 5 раз превосходит границу минимального терапевтического уровня (300 нг/мл). Поскольку период полуэлиминации лекарства составляет 10-12 ч, снижение концентрации до минимального терапевтического уровня происходит за время чуть более 2t_½, т.е. прием целекоксиба можно проводить 1 раз в день.

Метаболизм целекоксиба протекает в печени (>90%) в основном за счет изоформы цитохрома Р₄₅₀2С9. Данный цитохром не принимает участия в метаболизме подавляющего большинства лекарств (например, аминогликозидов, антиконвульсантов и пероральных сахаропонижающих средств), поэтому при лечении целекоксибом не требуется коррекции дозы лекарств, которые принимаются совместно с ним.

ФЭ: Для целекоксиба характерны выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты. По своей эффективности целекоксиб в дозе 100-400 мг/сут не уступает АСК, напроксену и диклофенаку. Интересно отметить, что противовоспалительный и анальгетический эффекты лекарства не носят дозозависимого характера. При использовании в дозе менее 100 мг/сут эффект лекарства отсутствует, в диапазоне доз от 100 до 400 мг/сут он возникает, но дальнейшее повышение дозы с 400 мг/сут до 1200 мг/сут практически не приводит к усилению эффекта.

Поскольку целекоксиб практически не влияет на ЦОГ-1, он не изменяет агрегацию тромбоцитов и не приводит к развитию дезагрегантного действия.

Показания к применению и режимы дозирования: Целекоксиб применяют для лечения хронических воспалительных поражений органов опорно-двигательного аппарата:

· остеоартроз – по 100-400 мг/сут в 1 прием;

· ревматоидный артрит – по 200-800 мг/сут в 1-2 приема.

Поскольку имеются теоретические предпосылки возможного участия ЦОГ-2 в процессах канцерогенеза в области колоректальной зоны, развитии болезни Альцгеймера, то некоторые авторы рассматривают целекоксиб как перспективное средство для профилактики этих заболеваний у лиц старшей возрастной группы.

НЭ: Вследствие высокой селективности в отношении ЦОГ-2 и сохранении нормального функционирования физиологической изоформы ЦОГ-1 целекоксиб считают более безопасным НПВС, по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ.

Целекоксиб реже вызывает образование язвенных дефектов на слизистой оболочке ЖКТ, не приводит к развитию кровотечений вследствие снижения агрегации тромбоцитов и не оказывает токолитического действия (не снижает тонус миометрия). У лиц с артериальной гипертензией его прием не сопровождается дестабилизацией давления.

Однако, первоначальные надежды на полную безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 и самого целекоксиба в целом не оправдались. В настоящее время установлено, что его прием сопровождается возникновением следующих нежелательных эффектов:

· Как уже упоминалось ранее, целекоксиб не вызывает развитие язвенного поражения слизистых ЖКТ, но он задерживает процесс заживления уже существующих язвенных дефектов. Полагают, что это связано с тем, что контроль над процессами репарации и митоза эпителия ЖКТ осуществляют простагландины, которые образуются под влиянием ЦОГ-2.

· Сульфонанилидная группа целекоксиба способна вызывать кожные аллергические реакции и перекрестную сенсибилизацию к сульфаниламидным средствам и пероральным сахаропонижающим лекарствам из группы производных сульфонилмочевины.

· У 1% людей, которые длительно принимали целекоксиб развивалась острая почечная недостаточность.

· Для целекоксиба, также как и для нимесулида в исследовании CLASS (2000 г.) была доказана способность индуцировать развитие тромбозов. Как полагают, это обусловлено тем, что синтез тромбоксана А₂ контролируется преимущественно ЦОГ-1, а синтез простациклина – ЦОГ-2. Поэтому, на фоне блокады ЦОГ-2 в организме может возникнуть преобладание уровня тромбоксана над простациклином и агрегация тромбоцитов будет возрастать, вплоть до развития нефатального инфаркта миокарда.

Следует отметить, впрочем, что более поздние исследования, выполнявшиеся в 2002 г, не подтвердили выводов исследования CLASS. Поэтому, вопрос о влиянии целекоксиба на гемостаз остается до настоящего времени открытым.

· Прием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплодия (частота которого была в 2 раза выше, чем в контрольной популяции женщин, не принимавших ингибиторы ЦОГ-2).

ФВ: капсулы по 100 и 200 мг.

Рофекоксиб (Rofecoxib, Vioxx) Также как и целекоксиб относится к мощным селективным ингибиторам ЦОГ-2. Механизм действия рофекоксиба аналогичен таковому у целекоксиба, но роль блокатора гидрофобного основного канала у него выполняет арилфуранозная часть молекулы.

ФК: Рофекоксиб хорошо абсорбируется из ЖКТ, но при повышении дозы его абсорбция падает. Как полагают, это связано с особенностями растворения лекарства. В отличие от целекоксиба он хуже связывается с белком (»87%), но тем не менее его период полуэлиминации больше, чем у целекоксиба и составляет около 17 часов (поэтому рофекоксиб можно назначать 1 раз в сутки). Метаболизм рофекоксиба протекает при участии изоформы цитохрома Р₄₅₀3А4, которая активно окисляет лекарство как в печени, так и в стенке кишечника.

ФЭ: Рофекоксиб обладает хорошо выраженным анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим эффектами. При этом, подобно другим селективным ингибиторам ЦОГ-2 он лишен антиагрегантной активности.

Применение и дозирование: Рофекоксиб используют для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита в дозе 25 мг/сут однократно.

НЭ: В целом нежелательные эффекты рофекоксиба аналогичны эффектам целекоксиба.

ФВ: таблетки по 12,5 и 25 мг.

Средства, влияющие преимущественно на липоксигеназный путь

метаболизма эйкозаноидов.

Классификация:

I. Ингибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон;

II. Антагонисты лейкотриеновых cysLT₁-рецепторов: зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, иралукаст, побилукаст.

Зилеутон (Zileuton, Zyflo) Зилеутон был первым лекарственным средством, которое оказывало влияние на функционирование липоксигеназного пути метаболизма эйкозаноидов.

МД: В воспаленной ткани часть арахидоновой кислоты, которая образовалась из фосфолипидов мембран клетки, метаболизируется по липоксигеназному пути. При этом фермент 5-ЛОГ окисляет арахидоновую кислоту вначале до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, а затем гидролизует этот продукт до лейкотриена А₄ (см. схему 3).

Дальнейший метаболизм LTA₄ может протекать по 2 альтернативным путям, выбор каждого из которых зависит от вида клетки, где протекает химическая реакция.

В нейтрофилах и моноцитах при участии кислорода и фермента гидролазы образуется LTB₄. В эозинофилах, базофилах и тучных клетках LTA₄ подвергается конъюгации с SH-глутатионом до LTC₄, который в дальнейшем расщепляется до LTD₄ и LTE₄. Наиболее интенсивно процессы синтеза лейкотриенов протекают в воспаленных тканях бронхиального дерева. Так, у лиц с бронхиальной астмой они в 5-10 раз интенсивнее, чем у здоровых людей.

В тканях-мишенях лейкотриены воздействуют на специальные мембранные рецепторы и вызывают возникновение ответных реакций (см. таблицу 8.):

Таблица 8. Эффекты лейкотриенов и типы лейкотриеновых рецепторов.

Лейкотриен	Ткань-мишень	Рецептор : эффект
LTC₄, LTD₄, LTE₄	мышцы бронхов	cysLT₁: сокращение бронхов, пролиферация клеток
железы бронхов	cysLT₁: гиперсекреция слизи
сосуды	cysLT₁: усиление проницаемости и отек cysLT₂: “, затем ” АД, коронарного кровотока
эозинофилы	cysLT₁: хемотаксис в очаг воспаления
n. vagus	cysLT₁: выделение Ach и развитие бронхоспазма
LTB₄	нейтрофилы	LT: хемотаксис в очаг воспаления

Таким образом, лейкотриены способствуют развитию бронхоспазма и приступа бронхиальной астмы. По силе бронхоспастического эффекта они в 1000 раз превосходят гистамин (эталонное средство для моделирования астмы у животных)[20].

Зилеутон обратимо связывается с активным центром 5-ЛОГ и блокирует синтез всех лейкотриенов.

ФЭ: Оказывает противоастматическое действие. Прием зилеутона снижает синтез лейкотриенов и в результате вероятность развития бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов уменьшается.

Применение и дозирование: Зилеутон применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы (особенно «аспириновой» формы астмы, которая спровоцирована приемом НПВС, ингибирующих ЦОГ-зависимые пути метаболизма арахидоновой кислоты, и компенсаторно повышающих ее ЛОГ-зависимый метаболизм). Для купирования уже развившегося приступа астмы зилеутон не используется, поскольку при этом синтез лейкотриенов уже завершился, они успели активировать рецепторы и запустить сокращение клетки. Таким образом, зилеутон – средство базисной (длительной) плановой терапии астмы.

По эффективности противоастматического действия зилеутон уступает глюкокортикостероидным средствам и b₂-адреномиметикам. Применение зилеутона обычно рекомендуют при следующих ситуациях:

· При бронхиальной астме легкого персистирующего течения зилеутон применяют для монотерапии, как единственное базисное средство.

· При бронхиальной астме средней степени тяжести его используют в дополнение к базисной терапии глюкокортикостероидами, как альтернативу b₂-адреномиметикам длительного действия (т.е. комбинацию «ГКС+b₂-АМ» можно заменить на «ГКС+Зилеутон»). Использование зилеутона позволяет иногда понизить на 20% суточную дозу принимаемых стероидов.

Как правило, зилеутон принимают по 600 мг 4 раза в день.

НЭ: наиболее значимым нежелательным эффектом зилеутона является его гепатотоксичность, которая в значительной степени ограничивает применение препарата.

ФВ: таблетки по 600 мг.

Зафирлукаст (Zafirlukast, Accolate) МД: Зафирлукаст связывается с цистеиниловым cysLT₁-типом лейкотриеновых рецепторов и блокирует их. При этом лейкотриены С₄, D₄ и Е₄ не способны активировать эти рецепторы и вызывать соответствующие эффекты со стороны гладких мышц бронхов.

ФЭ: Зафирлукаст предупреждает развитие приступа бронхиальной астмы, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. К сожалению, уже развившийся приступ астмы зафирлукаст не способен устранить, т.к. после активации лейкотриеновых рецепторов процесс сокращения бронхов запускается при помощи внутриклеточных посредников независимо от того, остается ли рецептор связан с лейкотроиеном или же он вытесняется лекарством.

У зафирлукаста обнаружено слабое противовоспалительное действие – он угнетает синтез провоспалительных цитокинов: IL-4,5 и GM-CSF (см. таблицу 2.) и поэтому подавляет процессы хронического воспаления, которые имеют место в бронхиальном дереве при астме.

По эффективности прием зафирлукаста сопоставим с приемом ингаляционных стероидов в дозе 400-500 мкг/сут (в беклометазоновом эквиваленте). Поэтому, если ранее пациент принимал кортикостероиды в дозе до 400 мкг/сут при переходе на зафирлукаст их можно отменить, а если суточная доза стероидов была выше 400 мкг/сут, то ее можно понизить на 200-400 мкг/сут.

ФК: Зафирлукаст хорошо всасывается при приеме внутрь. Совместный прием с пищей на 40% снижает биодоступность зафирлукаста. Метаболизм лекарства протекает в печени при участии цитохрома Р₄₅₀2С9. Образующиеся в процессе метаболизма гидроксилированные производные в 90 раз менее активны, чем сам зафирлукаст. Выведение зафирлукаста на 90% осуществляется с желчью. Следует помнить, что прием зафирлукаста сопровождается угнетением функции цитохромов Р₄₅₀ (причем, не только изоформы 2С9, но и 3А4, которая принимает участие в метаболизме подавляющего большинства лекарств).

Применение: Зафирлукаст принимают как правило натощак внутрь по 20 мг 2 раза в день, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 2 раза в день.

Зафирлукаст используют для профилактики приступов астмы у взрослых и детей старше 12 лет. При легком течении астмы зафирлукаст используют в виде монотерапии, а при среднетя-

желом течении обычно в дополнение к ингаляционным стероидам[21]. Следует помнить, что прием зафирлукаста не способен купировать уже начавшийся приступ астмы.

НЭ: Зафирлукаст малотоксичное средство. Основным его нежелательным эффектом (хотя и достаточно редким) является возможность развития синдрома Churg-Strauss. Данный синдром представляет собой вариант системного эозинофильного васкулита – заболевания при котором развивается аутоиммуноое воспаление сосудов малого круга кровообращения и возникают следующие симптомы: усиление приступов астмы, появление в тканях легкого облаковидных инфильтратов из эозинофилов, которые на рентгенограммах напоминают картину пневмонии, эозинофилия в периферической крови.

В последние годы было установлено, что наибольший риск развития данного синдрома у пациентов, которые до начала терапии зафирлукастом принимали глюкокортикостероиды в высоких дозах, а после назначения зафирлукаста внезапно прекратили их прием. Основой терапии синдрома Churg-Strauss является применение высоких доз глюкокортикостероидов системно (внутрь или внутривенно).

Крайне редко, прием зафирлукаста (особенно в дозах более 80 мг/сут) может приводить к развитию гепатотоксического действия и сопровождаться резким повышением уровня трансаминаз в периферической крови.

ФВ: таблетки по 0,02 и 0,04.

Монтелукаст (Montelukast, Singulair) Монтелукаст по своему механизму действия и основным фармакологическим эффектам напоминает зафирлукаст, но обладает рядом положительных особенностей:

· Биодоступность монтелукаста не зависит от приема пищи.

· Метаболизм монтелукаста подобно зафирлукасту протекает в печени, но при этом он не угнетает функции ни одной из изоформ цитохромов Р₄₅₀ и его можно применять совместно с другими лекарственными средствами, без существенной коррекции дозы этих лекарств.

· Монтелукаст малотоксичен и может применяться у детей с 2 лет.

· Действие монтелукаста сохраняется 24 часа и его можно применять 1 раз в сутки. Обычная доза у взрослых 10 мг 1 раз в сутки, у детей 6-14 лет 5 мг/сут, у детей 2-5 лет – 4 мг/сут.

ФВ: таблетки в оболочке по 10 мг, таблетки жевательные по 5 и 4 мг.

Лекарственные средства с активностью простагландинов.

Использование в медицинской практике простагландинов естественного происхождения не всегда возможно. Это связано с тем, что период их существования в организме исчисляется минутами (обычно не более 10-15 мин), после чего они разрушаются и необратимо утрачивают свою активность.

В таблице 9 суммированы сведения об основных лекарственных средствах с активностью простагландинов и их синтетических аналогах.

Таблица 9. Средства на основе простагландинов и их синтетических аналогов.

Средство	Вид	Краткая характеристика
Dinoprostone	PgE₂	ФЭ: Влияет на ЕР-рецепторы в матке и усиливает ее ритмические сокращения. Действие проявляется вне зависимости от срока беременности и ее наличия. Активирует коллагеназу шейки матки. Это приводит к разрушению коллагеновой сети в шейке, увеличению содержания в ней гидрофильных гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты. В итоге, шейка матки размягчается. ФК: метаболизм протекает в ткани легких. Период полуэлиминации 2,5-5,0 мин. Показания: Индукция родов: гель вводят интравагинально 500 мкг, затем по 500-1000 мкг каждый час или внутривенная инфузия со скоростью 0,25 мкг/мин (если через 0,5 ч эффект не развивается скорость повышают до 0,5-1,0 мкг/мин). Абортация: суппозитории по 20 мг каждые 3-5 ч интравагинально или внутривенная инфузия с начальной скоростью 2,5 мкг/мин, через 0,5 ч при необходимости повышают до 5-10 мкг/мин. НЭ: разрав матки, приливы, тошнота, рвота, диарея. ФВ: гель 0,5 мг в шприцах по 3,0 г.
Dinoprost	PgF₂_a	ФЭ: Действует аналогично динопростону, но эффект более сильный и резкий. Показания: Применяют по тем же показаниям, что и динопростон Абортация в сроки до 15 недель: 250-1000 мг антраамниально каждые 1-2 часа. После 15 недель беременности: 40 мг однократно. Для индукции родов: внутривенная инфузия со скоростью 5,0-7,5 мкг/мин, увеличивая каждые 10-20 мин на 2,5 мкг/мин (максимальная скорость 25 мкг/мин). НЭ: со стороны ЖКТ – боли в животе, тошнота, рвота, понос; со стороны сердечно-сосудистой системы – тахикардия, колебания АД, бронхоспазм. ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 1 мл.
Alprostadil	PgE₁	ФЭ: Вызывает расширение сосудов и сокращает гладкие мышцы внутренних органов. При введении в половой член это приводит к повышению кровенаполнения пещеристых тел и сокращению сфинктеров вблизи устьев вен, что способствует возникновению и поддержанию эрекции. Снижает агрегацию и усиливает дезагрегацию тромбоцитов. ФК: Метаболизм протекает в сосудах легких. Период полуэлиминации 0,5-1,0 мин. Показания: Лечение эректильной дисфункции. Вводят интрауретрально по 125-250 мкг однократно (в сутки не более 2 раз). Возможно интракавернозное введение (в ткань пещеристых тел пениса). Лечение облитерирующих заболеваний сосудов нижней конечности (атеросклероз, эндартериит, тромбангиит и др.). Вводят внутривенно по 10-40 мг в виде инфузии в течение 1-3 часов. НЭ: Боль в половом члене, приапизм (возникает у 4% лиц), гематомы при интракавернозном введении, чувство жара в половом члене, колебания АД, аритмии. ФВ: порошок в ампулах по 0,00002; 0,01 и 0,04; пеллеты для пенильной аппликации по 125, 250 и 500 мкг.
Latanoprost	Аналог PgF₂_a	ФЭ: Является пролекарством. Эстеразами передней камеры глаза гидролизуется до фенилпростановой кислоты, которая избирательно активирует FP-рецепторы сосудов склеры, вызывая их расширение. При этом активируется отток внутриглазной жидкости по увеасклеральному тракту (сосудам, которые напрямую соединяют сосудистую оболочку глаза и склеру), минуя традиционный путь через угол передней камеры глаза и Шлемов канал. В итоге, внутриглазное давление понижается. Показания: Для контроля внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. Вводят по 1 капле в глаз вечером. Эффект развивается через 3-4 часа и сохраняется до 24 часов. НЭ: Ощущение инородного тела в глазу, изменение пигментации радужки (потемнение), увеличение глазной щели. ФВ: раствор 0,005% во флаконах по 1 мл.
Misoprostol	Аналог PgE₁	ФЭ: Является пролекарством. После приема внутрь, в стенке ЖКТ подвергается биотрансформации в мизопростоловую кислоту, которая избирательно активирует ЕР-простагландиновые рецепторы париетальных и слизистых клеток желудка. В итоге, снижается как базальная, ночная, так и стимулированная пищей скорость секреции желудочного сока и соляной кислоты. Возрастает продукция слизи и бикарбонатов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется в течение 3 ч. Вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника и миометрия. ФК: Относительно стабильный аналог PgE₁. Период полуэлиминации составляет 20-40 мин. Показания: Профилактика и лечение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ, вызванных приемом НПВС. Принимают внутрь по 200 мкг 2-4 раза в день во время или сразу после еды и перед сном. НЭ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея; нарушения менструального цикла, альгодисменорея. ФВ: таблетки по 0,0002

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Подагру с Пауком сам ад на свет родил:

Слух этот Лафонтен по свету распустил.

Не стану я за ним вывешивать и мерить,

Насколько правды тут, и как, и почему;

Притом же, кажется, ему,

Зажмурясь, в баснях можно верить.

И, стало, нет сомненья в том,

Что адом рождены Подагра с Пауком.

И.А. Крылов «Подагра и Паук».

Противоподагрическими называют лекарственные средства, которые применяют для купирования приступов подагры, а также для их предупреждения в межприступный период.

Подагра – наследственное метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, накоплением мочевой кислоты в организме и проявляющеся повторными приступами артрита, вследствие отложения уратов в суставах и хрящах. Иногда подагра не носит наследственного характера и может быть связана с периодом интенсивного распада нуклеиновых кислот в организме (например, при распаде опухоли вследствие цитостатической терапии или радиотерапии).

Фармакологические подходы к коррекции нарушений пуринового обмена

º Увеличением образования мочевой кислоты в организме. º Снижением выведения мочевой кислоты из организма. Образование мочевой кислоты в организме. Основная часть пуринов в организме образуется за счет синтеза de novo в…

Комбинированные препараты

Уродан (Urodanum) Соль, представляющая собой смесь пиперазина фосфата, гексаметилентетрамина, натрия и лития бензоата, натрия гидрофосфата, натрия… СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ МОЧЕОБРАЗОВАНИЯ И МОЧЕВЫВЕДЕНИЯ

Механизм и особенности мочеобразования.

1. Проксимальный извитой каналец нефрона. На этом участке происходит реабсорбция практически всех питательных веществ (углеводы, аминокислоты), 85%… 2. Нисходящая часть петли Генле. Этот участок практически непроницаем для… 3. Восходящая широкая часть петли Генле. В данном отделе происходит активная реабсорбция 20-30% профильтровавшегося…

Таблица 1. Влияние диуретиков на состав мочи.

	Объем, мл/мин	рН	Натрий, мэкв/л	Калий, мэкв/л	Хлориды, мэкв/л	Бикарбонаты, мэкв/л
Без диуретиков Тиазидные диуретики Петлевые диуретики Осмотические диуретики К⁺-сберегающие диуретики Ингибиторы карбоангидразы		6,4 7,4 6,0 6,5 7,2 8,2

По Tonnesen A.S., 1983 (с изм.)

Средства, действующие в области проксимальных извитых канальцев

Ацетазоламид (Acetazolamide, Diacarb) Является незамещенным производным сульфаниламидов. Сульфаниламидная группа крайне важна для реализации их активности – введение в нее алкильных заместителей полностью устраняет мочегонное действие этой группы лекарственных средств.

Схема 2. Перенос ионов в проксимальном извитом канальце.CAZ – карбоангидраза, Ан^- - анионы органических кислот. Пояснения в тексте.

МД: В проксимальных извитых канальцах под влиянием Na⁺/H⁺-обменника ион натрия захватывается из мочи в клетку в обмен на протон водорода. Далее, при помощи Na⁺/K⁺-АТФазы, ион натрия удаляется в кровь, а протон в моче связывает бикарбонат ион НСО₃^- и образует молекулу угольной кислоты (Н₂СО₃). Угольная кислота под влиянием карбоангидразы, которая лежит на поверхности мембраны клеток канальца, разлагается на СО₂ и Н₂О. Далее углекислый газ путем пассивной диффузии поступает в клетки канальца, где за счет работы цитоплазматической фракции карбоангидразы регидратируется вновь в угольную кислоту. Угольная кислота подвергается диссоциации до протона и гидрокарбонат-иона. Протон снова включается в Na⁺/H⁺-обмен, а гидрокарбонат-ионы специфическим транпортером переносится в кровь.

В конечной части канальца практически весь бикарбонат уже реабсорбировался и протоны водорода, которые секретирует Na⁺/H⁺-обменник уже не способны нейтрализоваться бикарбонатом – возникает закисление мочи. Понижение рН приводит к активации еще малоизученного Cl^-/анионного обменника, который абсорбирует ионы хлора в обмен на анионы органических кислот.

Ацетазоламид связывается с карбоангидразой и блокирует фермент таким образом, что он не способен катализировать разложение угольной кислоты в моче и регидратацию углекислого газа в клетках канальца. Вследствие этого, бикарбонат-ионы мочи связывают протоны и в виде угольной кислоты выводят их из организма. Прекращается вначале реабсорбция НСО₃^-, а затем и СО₂. Поскольку нарушается внутриклеточная регидратация СО₂ уменьшается запас протонов, которые необходимы для работы Na⁺/H⁺-обменника и реабсорбция ионов натрия также прекращается. Избыток ионов натрия в моче приводит к тому, что в дистальном канальце включаются механизмы Na⁺/K⁺-обмена и происходит интенсивная потеря ионов калия.

ФК: При приеме внутрь ацетазоламид всасывается практически полностью. В крови он на 90% связан с белками плазмы. Фармакологические эффекты ацетазоламида развиваются уже через 30 мин, достигают максимума ко 2 часу и сохраняются около 12 ч.

ФЭ:

1. Диуретический эффект. Возникает при блокаде активности фермента на 99%. Под влиянием ацетазоламида усиливается выведение Na⁺, K⁺, HCO₃^- и Н₂О. Экскреция ионов K⁺ составляет 70%, Na⁺ – до 3-5%, HCO₃^- – до 35%. Реакция мочи при приеме ацетазоламида смещается в щелочную сторону. Ощелачивание мочи приводит к потере щелочных валентностей и в организме развивается гиперхлоремический метаболический ацидоз. Ацидоз приводит к самоограничению диуретического эффекта ацетазоламида (т.к. запас НСО₃^- падает). Если ацетазоламид отменить на 1-2 недели, то щелочной резерв восстановится и действие лекарства возобновляется. В связи с этим его часто назначают курсами по 3-5 дней с последующими 2-3 дневными перерывами для ликвидации ацидоза. Ацетазоламид вызывает самый значительный калийурез по сравнению со всеми другими диуретиками, но объем отделяемой мочи повышает менее значительно, т.к. часть нереабсорбировавшегося Na⁺ и воды подвергаются всасыванию в нижележащих отделах нефрона.

Помимо почек, карбоангидраза функционирует в ряде других тканей: слизистой оболочке желудка, экзокринных клетках поджелудочной железы, цилиарном теле глаза, сосудистых сплетениях головного мозга и эритроцитах. Однако, во всех этих тканях, в отличие от почек, процесс секреции гидрокарбоната направлен не в кровь, а, напротив, из крови в ткань. Применение ацетазоламида оказывает влияние на эти процессы и вызывает следующие эффекты:

2. Снижение внутриглазного давления. Ацетазоламид блокирует перенос гидрокарбоната из крови в водянистую влагу глаза и секреция внутриглазной жидкости сосудистыми сплетениями цилиарного тела падает, при этом внутриглазное давление понижается.

3. Снижение внутричерепного давления в связи со снижением секреции гидрокарбоната в ликвор и уменьшение образования спинномозговой жидкости сосудистыми сплетениями головного мозга.

4. Блокада карбоангидразы в тканях головного мозга затрудняет процесс удаления углекислоты и вызывает повышение в них парциального давления СО₂ и снижение рН. Такие изменения в нейронах вызывают седативное действие и повышают судорожный порог (устойчивость к факторам, провоцирующим судороги).

5. Снижение секреции HCl и NaHCO₃ в желудке и поджелудочной железе. Данный эффект развивается только при введении высоких доз ацетазоламида и не имеет существенного клинического значения.

Применение:

1. Лечение глаукомы. Ацетазоламид применяют для снижения избыточной секреции внутриглазной жидкости при любой форме глаукомы.

2. Для ощелачивания мочи при детоксикации по методу Попова. Если у пациента имеет место отравление лекарственным средством из группы слабых кислот (сульфаниламиды, сахаропонижающие средства, НПВС и др.) то перевод мочи в щелочную форму приводит к тому, что эти слабые кислоты находятся в моче в ионизированном состоянии. Они не способны вновь реабсорбироваться и покидают организм с мочой.

3. Лечение абсансов (petit mal) при эпилепсии. В данном случае прибегают с особому режиму дозирования ацетазоламида. Лекарство назначают по 500 мг через каждые 8 часов до достижения метаболического ацидоза и снижения судорожной готовности.

4. Лечение острой горной болезни. При быстром подъеме на высоту более 3000 м над уровнем моря возникает симптомокомплекс, названный горной болезнью: слабость, головокружение, головная боль, тошнота, носовые кровотечения. В тяжелых случаях возможно развитие отека мозга или легких. Ингибиторы карбоангидразы уменьшают рН мозговой ткани, снижают образование ликвора и ослабляют симптомы. В этом случае ацетазоламид рекомендуется принимать за 24 часа до восхождения.

5. Для устранения метаболического алкалоза, связанного с приемом тиазидных и петлевых диуретиков. Однако, следует помнить, что совместное применение ацетазоламида с этими лекарственными средствами резко увеличивает риск развития гипокалиемии.

Режим дозирования: Ацетазоламид назначают внутрь по 500-1000 мг 1-2 раза в день ежедневно или через день. Для продления действия лекарства рекомендуется одновременно назначать небольшие количества гидрокарбоната и солей калия.

НЭ:

· Гиперхлоремический метаболический ацидоз – связан с хроническим уменьшением запасов бикарбоната. Истощение бикарбонатных валентностей может быть причиной ограничения эффекта ацетазоламида всего 2-3 днями.

· Следствием повышения концентрации бикарбонат-ионов в моче является усиление экскреции фосфат-ионов и кальция на фоне снижения выделения цитрат-ионов (выступают в роли растворяющего фактора для фосфатов кальция). В итоге, в щелочной моче соли кальция переходят в нерастворимое состояние и выпадают в виде кристаллов, образуя кальциевые камни.

· Гипокалиемия.

· Снижение секреции соляной кислоты и пепсина в желудке (примерно на 20%). Данный эффект может сохраняться в течение 3-5 дней после отмены ацетазоламида.

· Крайне редко возможно развитие парестезий, мышечной слабости, аллергических реакций, тромбоцитопении и лейкопении.

ФВ: таблетки по 250 мг.

Средства, действующие в области восходящей части петли Генле (петлевые диуретики)

Фуросемид (Furosemid, Lasix) МД: В области толстой части восходящего колена петли Генле работает особый Na⁺-K⁺-2Cl^- котранспортер, который переносит эти 4 иона из мочи в цитоплазму клетки. Работа транспортера электронейтральна, т.к. 2 положительных иона проходят вместе с 2 отрицательными анионами. Однако, в дальнейшем, ионы натрия, поступившего в клетку, удаляются в кровь в обмен на К⁺ за счет работы Na⁺/K⁺-АТФазы. Т.о. в клетке возрастает концентрация ионов калия (который привносится как за счет Na⁺-K⁺-2Cl^- котранспортера из мочи, так и за счет Na⁺/K⁺-АТФазы из крови). Избыток ионов калия из клетки по специальным К⁺-каналам выбрасывается обратно в мочу, при этом на поверхности клетки, обращенной в просвет канальца возникает избыточный положительный заряд. Этот заряд создает условия (электрохимическую движущую силу) для переноса положительно заряженных ионов Са²⁺ и Mg²⁺ по межклеточным пространствам в кровь и избыточный положительный заряд устраняется.

Фуросемид связывается с Cl^- участком Na⁺-K⁺-2Cl^- котранспортера и блокирует его. Перенос ионов Na⁺, K⁺, и Cl^- прекращается. Нарушение транспорта ионов К⁺ в клетку вызывает понижение его концентрации в цитоплазме и выброс калия в мочу по трансмембранным каналам также прекращается. В итоге, на обращенной в просвет канальца поверхности клетки не генерируется избыточный положительный заряд и реабсорбция ионов кальция и магния также прекращается.

В настоящее время считают, что фуросемид помимо описанного классического механизма действия, как и все другие петлевые диуретики обладает альтернативными механизмами:

· Фуросемид активирует ЦОГ-1 и увеличивает синтез PgE₂ и PgI₂ в эпителии почек и эндотелии почечных сосудов. Это приводит к расширению сосудов, увеличению почечного кровотока и усилению мочегонного эффекта.

· Фуросемид блокирует SH-группы ферментов окислительного фосфорилирования и аэробного гликолиза. В итоге, нарушается синтез АТФ необходимой для работы ионных транспортеров не только в области петли Генле, но и в проксимальных извитых канальцах.

Схема 3. Перенос ионов в толстой части восходящего отдела петли Генле.Пояснения в тексте.

ФК: После введения фуросемид быстро поступает в кровоток и затем приносится в проксимальные извитые канальцы нефрона, где он выделяется путем секреции в мочу. Затем с током мочи он поступает в область петли Генле и блокирует работу мембранных транспортеров. Поскольку у детей процессы секреции органических кислот (к которым относится и фуросемид) в проксимальных канальцах выражены плохо, действие петлевых диуретиков у них развивается значительно более медленно, чем у взрослых. Некоторые из НПВС (индометацин) нарушают процесс секреции петлевых диуретиков и могут значительно ослабить их эффект.

Диуретический эффект фуросемида дозозависим и с увеличением дозы лекарственного средства его выраженность также увеличивается, при этом достигнуть предельного эффекта («потолка дозы») практически невозможно. В связи с этой особенностью петлевые диуретики называют иногда «диуретиками высокого потолка дозы».

К существенным недостаткам фармакокинетики фуросемида следует отнести широкую вариабельность биодоступности лекарства при пероральном приеме. У различных пациентов она может колебаться от 11 до 90%.

ФЭ:

1. Диуретический эффект. Фуросемид увеличивает эксткрецию с мочой до 15-20% профильтровавшегося Na⁺, K⁺, Cl^-, Ca²⁺ и Mg²⁺. В значительно меньшей степени увеличивается экскреция H⁺, HCO₃^- и H₂PO₄^-. Диуретический эффект фуросемида достаточно мощный и при его приеме объем мочи может увеличиваться до 10 л/сут и более. Начало действия достаточно быстрое – в пределах 2-5 минут при внутривенном введении, 10-20 мин при внутримышечном и 20-40 минут при приеме внутрь. После однократного применения сохраняется 3-6 ч. Диуретический эффект фуросемида сохраняется даже при глубоком нарушении функции почек (на 90-95%) и минимальных значениях клубочковой фильтрации (5-10 мл/мин).

2. Нормализация почечной гемодинамики. Фуросемид стимулирует образование PgE₂ и PgI₂ в почках и улучшает почечный кровоток, особенно в глубоких отделах коры и мозгового вещества почки.

3. Гипотензивный эффект. Уровень диастолического давления определяется в основном тонусом сосудов и количеством циркулирующей крови. Фуросемид вызывает расширение сосудов преимущественно венозного звена (это связано с увеличением синтеза PgE₂ и PgI₂ в их эндотелии). В итоге системное артериальное давление понижается. Кроме того, под влиянием фуросемида снижается объем циркулирующей крови, который также может обуславливать поддержание АД на повышенном уровне.

4. За счет расширения венозных сосудов фуросемид вызывает депонирование крови в венах и возврат ее к сердцу во время диастолы падает. Т.о. снижается преднагрузка на миокард и работа сердца облегчается.

5. Фуросемид понижает выделение в мочу мочевой кислоты и повышает ее количество в организме. У лиц с предрасположенностью к подагре или скрытым течением этого заболевания прием фуросемида может спровоцировать острый приступ подагры.

Показания для применения:

1. Купирование гипертонических кризов при артериальной гипертензии. Поскольку гипотензивное действие фуросемида достаточно мощное и проявляется быстро его используют при лечении гипертонических кризов. При кризах I порядка его можно применять внутрь по 40-80 мг, а при кризах II порядка – вводить в той же дозе внутримышечно или внутривенно. Однако, для длительного лечения гипертензии применять фуросемид нерационально – резкое снижение ОЦК и расширение сосудов, которое он вызывает, приводит к рефлекторной активации симпатической системы и ренин-ангиотензиновой гормональной оси, что в конечном итоге ограничивает гипотензивный эффект фуросемида при длительном применении.

2. Лечение острой сердечной недостаточности (кардиального отека легких) и отека мозга. При острой левожелудочковой недостаточности под влиянием фуросемида удается снизить ОЦК. Это с одной стороны уменьшает работу, которую необходимо совершить миокарду, чтобы перекачать кровь из малого круга кровообращения в большой. С другой стороны – снижение ОЦК и дилятация сосудов малого круга кровообращения приводят к тому, что давление в сосудах малого круга снижается и прекращается выход жидкой части крови в ткань легкого и нарастание отека прекращается. При отеке мозга применение фуросемида также позволяет добиться снижения скорости нарастания отека за счет падения ОЦК и снижения давления во внутричерепных сосудах. Фуросемид при этих состояниях вводят внутривенно в дозе 80-120 мг.

3. Тяжелые формы хронической застойной сердечной недостаточности (IIБ-III степени) до ликвидации массивных отеков. В данной ситуации применение диуретиков из других групп не позволяет добиться желаемого эффекта, т.к. имеются массивные отеки внутренних органов и абсорбция диуретиков из ЖКТ нарушена. После ликвидации тотального отека продолжать применение фуросемида нецелесообразно, так как дальнейшее снижение объема жидкости в организме приведет к рефлекторной гиперактивации симпатической системы и ренин-ангиотензиновой оси (а у пациентов с сердечной недостаточностью их активность и так изначально повышена). Эффективная доза фуросемида у больных хронической сердечной недостаточностью может составлять 120-240 мг/сут, а при сильных отеках увеличиваться до 500-700 мг/сут (используют внутривенный путь введения).

4. Острая почечная недостаточность (ОПН). Петлевые диуретики увеличивают ток мочи, восстанавливают нарушенную экскрецию ионов калия. В ряде случаев (при отравлении нефротропными ядами) это позволяет «промыть» канальцы почек. Т.о. фуросемид укорачивает продолжительность олигоурической стадии ОПН и способствует ее прерходу в полиурическую стадию, что несколько облегчает состояние пациента. Следует, однако, отметить, что фуросемид не укорачивает общую продолжительность ОПН, а лишь изменяет соотношение ее фаз в благоприятную для пациента сторону. Эффективная доза фуросемида составляет 500-700 мг/сут (до 1000 мг/сут).

5. Лечение гиперкалиемии. За счет увеличения экскреции калия фуросемид может улучшить состояние пациента. Следует помнить, что вместе с ионами калия фуросемид вызывает потери организмом воды, так что при этом параллельно со снижением уровня К⁺ будет происходить падение ОЦК и общая концентрация ионов калия существенно не изменится. Для того, чтобы избежать нежелательного концентрирования ОЦК при лечении гиперкалиемии фуросемид назначают на фоне одновременной инфузии физиологического раствора.

6. Лечение гиперкальциемии (эссенциальной или обусловленной гипертиреозом, остеолитической формой остеосаркомы, D-гипервитаминозом). В виду изложенных выше соображений при лечении гиперкальциемии фуросемид следует вводить на фоне адекватного восполнения жидкости физиологическими раствором.

7. Устранение отеков при циррозе печени. Следует помнить, что механизм отека при циррозе печени достаточно сложен и обусловлен, вероятно, сочетанием повышенной сосудистой проницаемости, снижением онкотического давления плазмы и гиперальдостеронизмом. Все эти факторы делают отеки, которые развиваются при циррозе печени весьма устойчивыми к терапии и часто требуют сочетанного назначения фуросемида с другими группами диуретиков.

8. Лечение интоксикации солями иода, брома и фтора. Все эти анионы реабсорбируются в толстом отделе восходящего колена петли Генле. Фуросемид нарушает эти процессы и оказывает выраженный терапевтический эффект при отравлении данными солями. Во избежание нежелательных потерь ионов натрия и хлора одновременно с фуросемидом рекомендуют проводить инфузию физиологического раствора.

НЭ:

· Гипокалиемический метаболический алкалоз. Петлевые диуретики нарушают реабсорбцию ионов натрия в области восходящего колена петли Генле и в результате этого количество ионов натрия, поступающего в собирательные трубочки увеличивается. Избыток натрия способствует обмену его на ионы калия и протоны водорода, что вызывает гипокалиемию и алкалоз. Этот нежелательный эффект может быть предупрежден назначением пациенту препаратов солей калия и ацетазоламида.

· Ототоксическое действие. Возникает при приеме больших доз фуросемида и усиливается у пациентов с исходно нарушенной функцией почек или при сочетании с другими ототоксическими средствами (аминогликозидные антибиотики). Полагают, что это действие связано с нарушением электролитного состава эндолимфы внутреннего уха.

· Гиперурикемия и провокация скрыто протекающей подагры. Этот эффект связан с нарушением экскреции уратов при повторных приемах фуросемида.

· Артериальная гипотензия, ортостатический коллапс.

· Обезвоживание организма (дегидратация) со сгущением крови и повышением риска развития тромбозов.

· Гипонатриемия. Связана с потерей ионов натрия с мочой. Следует помнить, что быстрая коррекция гипонатриемии может представлять для организма не меньшуюю опасность, чем низкий уровень ионов натрия. При быстром повышении содержания ионов натрия в организме возникает разрушение миелина оболочек нервных волокон и дегенерация (вакуолизация) аксонов. Наиболее сильные поражения возникают в области Варолиева моста и проявляются развитием деменции, признаками эцефалита. Максимальная скорость коррекции гипонатриемии 12 ммоль/л в сутки (нормальные значения содержания натрия 135-150 ммоль/л, т.е. при гипонатриемии в 110 ммоль/л на коррекцию следует отвести не менее 2 суток).

· Аллергические реакции.

· Синдром рикошета («фуросемид зависимая почка»). При введении фуросемида экскреция ионов натрия повышается в течение 2-8 часов, а в дальнейшем в течение последующих 16 часов она компенсируется активацией ренин-ангиотензиновой оси. Поэтому, чтобы избежать задержки натрия, вызванной окончанием действия фуросемида, лекарство приходится применять не реже 2-3 раз в сутки. Если после продолжительного применения фуросемид внезапно прекращают вводить, экскреция ионов натрия падает ниже исходно имеющегося у пациента уровня и возникает практически полное выключение диуреза.

· Фуросемид способен вызвать перекрестную сенсибилизацию к другим средствам, содержащим сульфаниламидную группировку – сульфаниламидным препаратам, пероральным сахаропонижающим средствам. Поэтому, его нельзя назначать пациентам с аллергией на данные группы лекарств.

· При длительном применении фуросемид способен угнетать секрецию инсулина и вызывать гипергликемию.

ФВ: таблетки по 20 и 40 мг; раствор 1% в ампулах по 2 мл (следует помнить, что на свету раствор фуросемида спонтанно деградирует).

Торасемид (Torasemide, Demadex) В целом торасемид подобен фуросемиду, но имеет ряд отличительных особенностей:

1. Фармакокинетика торасемида в отличие от фуросемида более предсказуема. Он не обладает вариабельностью биодоступности. Его биодоступность постоянна и составляет около 80%.

2. В отличие от фуросемида торасемид в меньшей степени влияет на экскрецию ионов калия. Полагают, что это связано с тем, что он имеет очень высокую тропность к переносчикам петли Генле и практически не влияет на другие отделы нефрона.

3. Эффект торасемида сохраняется в течение 12 часов, он медленне развивается и так же медленнее исчезает. Благодаря этому торасемид не вызывает синдрома рикошета, в меньшей степени способствует рефлекторной активации симпатической системы и ренин-ангиотензиновой оси. Такой длительный диуретический эффект позволяет применять торасемид не только для купирования гипертонических кризов, но и для планового лечения гипертонической болезни.

4. По силе мочегонного действия в 3 раза превосходит фуросемид. Установлено, что в дозе 2,5-5 мг/сут он не оказывает диуретического эффекта, но обладает выраженным гипотензивным действием. Диуретический эффект торасемида проявляется только в дозах более 5 мг/сут.

5. При хронической почечной недостаточности эффект торасемида проявляется только в том случае, если функция почек сохранена не менее чем на ¼ (т.е. скорость клубочковой фильтрации не менее 30 мл/мин).

ФВ: таблетки по 2,5; 5; 10; 20 и 100 мг; раствор 1% в ампулах по 1 и 2 мл.

Этакриновая кислота (Etacrynic acid, Uregit) Этакриновая кислота также относится к петлевым диуретикам, хотя по химическому строению отличается от всех других средств этой группы (является производным феноксиуксусной кислоты). В целом обладает теми же свойствами, что и фуросемид, но имеет и ряд характерных особенностей:

1. Молекула этакриновой кислоты не содержит сульфаниламидной группы, поэтому она не способна блокировать карбоангидразу и практически не влияет на экскрецию бикарбонат-ионов. Основное действие этакриновой кислоты направлено на экскрецию хлорид-ионов (и благодаря удалению ионов хлора она снижает гиперхлоремический алкалоз).

2. Этакриновая кислота является слабым антагонистом вазопрессиновых V₂ рецепторов, которые расположены в собирательных трубочках нефрона. Она нарушает реабсорбцию воды и следовательно сочетает первичное салуретическое и первичное диуретическое действие.

3. Метиленовая группа этакриновой кислоты способна связывать SH-группы цистеина, при этом образуется активный метаболит кислоты – цистеинат-S-этакринат.

4. По своей активности (силе) этакриновая кислота на 30% уступает фуросемиду.

5. Продолжительность диуретического эффекта этакриновой кислоты составляет всего 3-4 часа.

6. Поскольку этакриновая кислота не имеет сульфаниламидной группы ее можно назначать пациентам с аллергией на сульфаниламидные препараты или пероральные сахаропонижающие средства (тогда как фуросемид и торасемид у таких пациентов применять нельзя).

7. Из всех петлевых диуретиков этакриновая кислота обладает наибольшей ототоксичностью.

8. Фуросемид достаточно часто может вызвать кожные аллергические реакции, которые, как полагают, связаны с наличием в его молекуле атома серы. Поскольку этакриновая кислота не имеет атома серы она редко вызывает данный вид нежелательных эффектов.

9. Этакриновая кислота оказывает раздражающее действие на ткани – при приеме внутрь часто вызывает развитие язвенного поражения ЖКТ или диарею, при внутривенном введении – флебиты. Внутримышечное и подкожное введение этакриновой кислоты недопустимо.

ФВ: таблетки по 50 мг; порошок в ампулах по 50 мг.

Средства, действующие в области дистальных извитых канальцев

(тиазиды и тиазидоподобные диуретики)

Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide, Dichlothiazide) МД: В дистальном канальце нефрона происходит абсорбция преимущественно солей, всасывание воды – ограничено. Основной механизм реабсорбции – работа Na⁺/Cl^--котранспортера, который переносит ионы Na⁺ и Cl^- в клетки канальца. Затем три иона Na⁺ выводятся в кровь в обмена на два иона К⁺ при помощи Na⁺/K⁺-АТФазы. В отличие от петли Генле дистальные канальцы лишены на своей апикальной (т.е. обращенной в сторону мочи) поверхности калиевых кааналов и поэтому здесь не происходит секреция ионов К⁺ в мочу и не возникает электрохимический градиент для абсорбции ионов Ca²⁺ и Mg²⁺.

Схема 4. Перенос ионов в дистальном канальце нефрона.Пояснения в тексте.

Однако, дистальные канальцы имеют рецепторы к паратиреоидному гормону. Под влиянием гормона в клетках канальца увеличивается синтез белков Ca²⁺-каналов (которые обеспечивают перенос ионов кальция из мочи внутрь клетки) и белка кальбидина – 2Na⁺/Ca²⁺-антипортера (который выводит ионы кальция в кровь в обмен на два иона натрия).

При введении в организм тиазидные диуретики выделяются в мочу клетками проксимального извитого канальца путем секреции (система секреции органических кислот). Далее с током мочи они поступают к месту своего действия в дистальный каналец и блокируют Na⁺/Cl^--котранспортер. Это приводит к тому, что абсорбция ионов Na⁺ и Cl^- прекращается. Поскольку абсорбция ионов натрия прекращается его концентрация внутри клеток канальца снижается, это компенсаторно увеличивает синтез кальбидина и стимулирует работу 2Na⁺/Ca²⁺-антипортера в результате чего ионы кальция активно реабсорбируются в кровь.

ФК: Гидрохлоротиазид хорошо всасывается из кишечника, биодоступность его составляет 65-75%. Прием пищи снижает абсорбцию лекарства, поэтому рекомендуют принимать гидрохлоротиазид натощак. По своим фармакокинетикческим параметрам он весьма близок к каптоприлу и эналаприлу, поэтому достаточно часто выпускается в виде комбинированных лекарственных препаратов с этими веществами.

ФЭ:

1. Диуретический эффект. Тиазидные диуретики увеличивают выведение ионов натрия (до 5-10% от профильтровавшегося количества), хлоридов и уменьшают выделение ионов кальция из организма. Поскольку концентрация ионов натрия в моче увеличивается часть из них в собирательных трубочках обменивается на ионы калия и протоны водорода, поэтому их секреция также возрастает. Гидрохлоротиазид имеет свободную сульфаниламидную группу, поэтому он блокирует активность карбоангидразы и увеличивает экскрецию НСО₃^-.

По силе диуретического эффекта тиазиды значительно уступают петлевым диуретикам. Это связано с тем, что реабсорбция натрия в дистальных канальцах значительно меньше, чем реабсорбция ионов натрия в области петли Генле. Однако, преимуществом тиазидов является значительно более продолжительное действие. Эффект гидрохлоротиазида после однократного применения сохраняется в течение 10-12 часов и возникает уже через 1-2 часа после приема.

В отличие от петлевых диуретиков мочегонный эффект тиазидов практически не возрастает с увеличением дозы и проявляется по типу «альтернативного» эффекта – если доза тиазидов превышает пороговую диуретический эффект возникает в максимальном проявлении. В связи с такой особенностью развития эффекта тиазиды называют диуретиками «низкого потолка действия» (в отличие от петлевых диуретиков, которые имеют «высокий потолок» и величина диуреза при их приеме пропорциональна дозе).

Диуретический эффект тиазидов в отличие от петлевых диуретиков проявляется только при нормальной функции почек. Если она нарушена более чем на ⅔ (клубочковая фильтрация менее 30 мл/мин) – диуретический эффект не развивается вообще. Кроме того, тиазиды ухудшают почечный кровоток и это также способствует ограничению их мочегонного эффекта.

2. Гипотензивный эффект. Гидрохлоротиазид и другие тиазидные диуретики эффективно снижают АД. Особенно сильно гипотензивное действие тиазидов проявляется у пожилых людей и лиц негроидной расы. Лечебный эффект наступает через 2-4 недели регулярного приема. Механизм гипотензивного эффекта до конца не ясен. Прямым сосудорасширяющим действием тиазиды не обладают. Установлено, что изначально падение АД может быть связано с уменьшением ОЦК и содержания ионов натрия в организме. Однако, уже через 4-6 недель, несмотря на продолжающийся прием тиазидов, ОЦК и содержание ионов натрия возвращается к первоначальным показателям, тогда как антигипертензивный эффект сохраняется на прежнем уровне. В связи с этим, полагают, что гипотензивный эффект тиазидов может быть связан с тем, что они нарушают поступление ионов натрия, хлоридов и воды в клетки эндотелия и гладких мышц сосудов, уменьшая тем самым плотность и чувствительность циторецепторов, реагирующих на вазоконстрикторные вещества.

3. Поскольку тиазидные диуретики стимулируют синтез кальбидина и абсорбцию Са²⁺ из мочи в кровь, возникает умеренная гиперкальциемия, которая тормозит синтез и секрецию паратиреоидного гормона. При недостаточном количестве паратиреоидного гормона реабсорбция ионов магния нарушается. Поэтому при приеме тиазидных диуретиков снижается выведения кальция и несколько увеличивается выделение ионов магния с мочой.

Показания для применения и режимы дозирования:

1. Лечение хронической застойной сердечной недостаточности (ХЗСН). Гидрохлоротиазид уменьшает объем циркулирующей крови, способствует расширению сосудов, это приводит к уменьшению пред- и постнагрузки на миокард, облегчает работу сердца.

Однако, несмотря на достижение разгрузки миокарда, использование диуретиков при ХЗСН нельзя считать патогенетически обоснованным, т.к. они вызывают электролитные нарушения, активируют ренин-ангиотензиновую систему, которая способствует прогрессированию заболевания. Поэтому, в настоящее время сложился ряд рекомендаций в отношении применения диуретиков у данной группы пациентов:

[ Диуретики показаны только тем пациентам с ХЗСН у которых имеются клинически выраженные отеки и задержка жидкости;

[ Прием гидрохлоротиазида (и других диуретиков) следует проводить в минимально эффективной дозе (до 25 мг/сут), в исключительных случаях допускается прием в дозе 50-75 мг/сут. Эффективной считается доза которая обеспечивает положительный диурез (т.е. диурез при котором пациент выделяет жидкости больше чем потребляет) в +800-1000 мл/сут во время начальной фазы лечения и +200 мл/сут во время поддерживающей терапии.

[ Прием диуретиков следует сочетать с назначением солей калия или ингибиторов АПФ (которые обладают калий-сберегающим действием).

2. Лечение артериальной гипертензии. Ранее к применению гидрохлоротиазида относились весьма сдержано, т.к. было показано, что его прием, вследствие снижения ОЦК активирует ренин-ангиотензиновую систему и повышает уровень ангиотензина II и альдостерона в организме. Полагали, что высокие уровни этих гормонов не позволяют защитить органы-мишени пациента (главным образом миокард и сосуды) от гипертрофии. Однако, как было показано в исследовании VACS, 1993-1997 гг, он не только уменьшал гипертрофию миокарда, но и превосходил по этой способности каптоприл (!). При лечении артериальной гипертензии прием гидрохлоротиазида начинают с минимальной дозы 12,5 мг/сут, при отсутствии эффекта она может быть постепенно увеличена до 25-50 мг/сут.

Гипотензивный эффект тиазидов усиливается при ограничении потребления соли, поэтому при их использовании рекомендуют соблюдать гипосолевую диету. Чрезмерное потребление соли может полностью нивелировать гипотензивный эффект тиазидов.

3. Лечение несахарного диабета (недостаточной секреции АДГ). У пациентов с данной патологией тиазиды оказывают аномальное антидиуретическое действие (понижают диурез). Полагают, что это связано с повышением чувствительности V₂-вазопрессиновых рецепторов нефрона к действию антидиуретического гормона.

4. Лечение нефролитиаза (мочекаменной болезни). При наличии оксалатных или фосфатных кальциевых камней (⅓ всех случаев мочекаменной болезни) назначение тиазидов приводит к снижению экскреции ионов кальция с мочой и замедляет скорость формирования мочевых конкрементов.

НЭ: Встречаются у 30-50% пациентов, которые принимают тиазидные диуретики, серъезные нежелательные эффекты, которые требует отмены лекарств наблюдаются лишь у »3% лиц. Для тиазидных диуретиков характерны те же нежелательные эффекты, что и при приеме петлевых диуретиков (гипонатриемия, гипомагниемия, гиепрурикемия, артериальная гипотензия, гипохлоремический алкалоз). Кроме того, они вызывают ряд дополнительных эффектов, специфичных только для данной группы лекарственных средств:

· Нарушение толерантности к глюкозе и повышение риска развития сахарного диабета в 2-4 раза. Данное осложнение может развиться только при длительном (не менее 4 недель) применении тиазидов.

· Гиперкальциемия с отложением солей кальция в стенках сосудов и мягких тканях.

· Гиперлипидемия – тиазиды на 5-15% повышают уровень общего холестерина и ЛПНП, снижают уровень холестерина ЛПВП. Эти изменения наиболее выражены при использовании высоких доз тиазидов (более 25 мг/сут гидрохлоротиазида).

· Развитие импотенции у мужчин (возникает у »10% пациентов, которые получают тиазиды в высоких дозах). Предполагают, что в основе этого нежелательного эффекта лежит потеря ионов Zn²⁺ с мочой.

· Толерантность к действию тиазидных диуретиков (вплоть до полной рефрактерности). Как полагают она связана с несколькими процессами – гипонатриемией, гипоальбуминемией. Поэтому ее можно, в определенной мере, предотвратить или уменьшить путем назначения препаратов калия в дозе 1,5-3,0 г/сут по К⁺, внутривенным введением альбумина (200 мл). Назначение глюкокортикоидов в низких дозах (5-10 мг/сут преднизолона) также позволяет восстановить чувствительность к тиазидным диуретикам.

ФВ: таблетки по 25 и 100 мг, комбинированные лекарственные формы с каптоприлом, эналаприлом и др.

Циклопентиазид (Cyclopenthiazide, Cyclomethiazide) Является тиазидным диуретиком. По сравнению с гидрохлоротиазидом приблизительно в 50 раз более активен, но менее эффективен и уступает ему по величине диуретического эффекта на 15-20%. Действие после однократного приема сохраняется в течение 12-18 часов.

Применяют по тем же показаниям, что и гидрохлоротиазид в дозах 0,25-1,0 мг/сут в 1-2 приема.

ФВ: таблетки по 0,5 мг.

Хлорталидон (Chlorthalidone, Oxodoline) Является не тиазидным, а тиазидоподобным диуретиком. Обладает теми же свойствами и эффектами, что и гидрохлоротиазид. Имеет ряд отличительных особенностей:

· Позволяет добиться в 2 раза более мощного диуретического эффекта по сравнению с гидрохлоротиазидом.

· Является достаточно сильным ингибитором карбоангидразы, интенсивно выводит бикарбонат-ионы.

· Диуретик сверхдлительного действия, эффект после однократного применения сохраняется 24-72 часа.

Применяется, главным образом, для лечения артериальной гипертензии в дозе 25-30 мг/сут в 1 прием.

ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мг.

Индапамид (Indapamide, Arifon) Относится к тиазидоподобным диуретикам второго поколения. Обладает рядом уникальных отличительных особенностей.

МД: Диуретическое действие индапамида проявляется только в высоких дозах, которые в клинической практике не используются. Подобно петлевым диуретикам у индапамида мочегонный эффект не зависит от функции почек.

Индапамид обладает уникальным механизмом гипотензивного действия. Показано, что он в отличие от других тиазидов оказывает прямое сосудорасширяющее действие. Полагают, это связано с тем, что высоколипофильные молекулы индапамида избирательно накапливаются в стенке сосудов и вызывают в ней ряд изменений:

· Усиливает синтез в эндотелии PgE₂ и PgI₂, которые обладают выраженными вазодилятирующими свойствами.

· Блокирует Са²⁺-каналы гладких мышц и нарушает поступление в клетку ионов кальция, необходимое для сокращения гладких мышц сосудов.

· Активирует К⁺-каналы клетки и вызывает утечку К⁺ из гладкомышечных клеток сосудов. В итоге, их мембранный потенциал понижается, возникает гиперполяризация, сопровождающаяся падением возбудимости клетки и ее реакции на сосудосуживающие стимулы.

ФЭ: Полагают, что слабое диуретическое действие индапамида связано с особенностями его метаболизма. После абсорбции в кровь он быстро депонируется в стенке сосудов, а не депонированная часть подвергается интенсивному метаболизму и в мочу индапамид выделяется уже в виде малоактивных метаболитов, которые почти не оказывают диуретического эффекта.

Антигипертензивный эффект индапамида развивается постепенно, только через несколько недель лечения и полностью проявляется лишь к 14-16 недели лечения. Особенностью индапамида является равномерность гипотензивного эффекта в течение всего периода действия: отношение остаточного гипотензивного эффекта (ОЭ) в конце действия к наибольшему эффекту (НЭ) во время пика действия составляет для индапамида 60-70% (по данным ВОЗ указанное отношение ОЭ/НЭ для современных гипотензивных средств должно быть не менее 50%).

Было установлено, что индапамид обладает нефропротективным действием. При его применении в течение 2 лет функция почек увеличивалась на 28% (тогда, как на фоне приема гидрохлоротиазида она снижалась на 17%). Индапамид уменьшает выраженность альбуминурии (по эффективности этого действия он сопоставим с каптоприлом).

Показания для применения и режим дозирования. Индапамид применяют для лечения артериальной гипертензии. Начальная доза индапамида составляет 1,25 мг/сут в 1 прием. Через 4 недели при необходимости дозу увеличивают до 2,5 мг/сут в 1 прием. Максимально допустимая доза 5 мг/сут (для таблеток ретард 1,5 мг/сут).

НЭ: В отличие от других тиазидных диуретиков не оказывает негативного влияния на обмен холестерина и углеводов. Нежелательные эффекты возникают только у 10% пациентов и лишь в 1,3% случаев требуют отмены препарата. Гипокалиемия и гиперурикемия возникают только в случае применения индапамида в дозах превышающих 2,5 мг/сут.

ФВ: капсулы и таблетки по 2,5 мг, таблетки ретард по 1,5 мг.

Таблица 2. Сравнительная характеристика тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

Диуретик	Относительная Эффективность	Угнетение карбоангидразы	Суточная доза, мг	Длительность действия, часы
Гидрохлоротиазид Циклопентиазид	1,8 1,5	Ê Ê/¬	25-100 0,5-1,5	8-12
Хлорталидон Индапамид	2,0 1,0	ÊÊÊ ¬	50-100 2,5-5,0	24-36

Средства, действующие в области собирательных трубочек

Схема 5. Перенос ионов в собирательных трубочках нефрона.Пояснения в тексте.

Рассмотрим процессы образования мочи в этом сегменте нефрона. Собирательные трубочки содержат главные и вставочные клетки, они обеспечивают окончательное концентрирование ионов натрия в моче. В главных клетках не имеется котранспортеров. Здесь располагаются отдельные ионные каналы. Под влиянием минералокортикоидных гормонов, которые активируют специфические рецепторы (MR) в клетках увеличивается синтез белка пермеазы, который формирует b-субъединицы Na⁺-каналов. По этим каналам ионы натрия поступают из мочи в клетку, а затем удаляются в кровь при помощи Na⁺/K⁺-АТФазы в обмен на ионы калия. Поскольку транспорт натрия не сопряжен с другими ионами он приводит к перемещению положительного заряда в клетку и наружная цитоплазматическая мембрана приобретает более отрицательный заряд, чем внутренняя, обращенная в сторону кровеносного сосуда. Этот заряд создает условия для выхода ионов К⁺ из клетки по электрохимическому градиенту. Следовательно, чем больше концентрация ионов натрия в моче, которая поступает в этот сегмент канальца (например, при использовании петлевых и тиазидных диуретиков, которые нарушают реабсорбцию натрия в вышележащих отделах), тем больше его абсорбция в этом сегменте и тем выше секреция ионов калия в мочу собирательной трубочки.

Возникающий отрицательный заряд при переносе ионов натрия способствует также пассивной диффузии хлорид-ионов по электрохимическому градиенту через межклеточные соединения и секреции протонов водорода Н⁺-АТФазой вставочных клеток.

Данный сегмент нефрона способен также проводить активную реабсорбцию воды. Под влиянием АДГ активируются V₂-рецепторы главных клеток собирательных трубочек и повышается синтез и встраивание в мембрану белков водных каналов – аквапоринов.

Спиронолактон (Spironolactone, Verospirone) МД: В настоящее время установлено, что фармакологические эффекты спиронолактона лишь на 30% обусловлены самим спиронолактоном. Основной вклад в реализацию его фармакологической активности вносит активный метаболит – канреонат (½-⅔ фармакологического эффекта), который образуется в печени параллельно с инактивацией спиронолактона.

· Спиронолактон проникает внутрь клетки и связывается с минералокортикоидными рецепторами (MR), при этом он не позволяет эндогенным минералокортикоидам (альдостерону) активировать эти рецепторы. Сам комплекс «спиронолактон-рецептор» является неактивным, поэтому в клетках канальцев прекращается синтез пермеазы и активация тех молекул пермеазы, которые были синтезированы ранее, снижается активность Na⁺/K⁺-АТФазы. Все это приводит к прекращению абсорбции натрия из мочи.

Поскольку натрий не реабсорбируется, уменьшается величина избыточного отрицательного потенциала на внешней поверхности клетки и устраняется движущая сила для секреции ионов калия в мочу.

· Спиронолактон связывается с активным центром 11b- и 21b-гидроксилаз, альдостерон-синтазы (ферменты, которые обеспечивают последовательные стадии синтеза альдостерона). В результате активность этих ферментов блокируется. В организме снижается концентрация минералокортикоидов и их влияние на клетки собирательных трубочек уменьшается. Это также способствует снижению абсорбции натрия и секреции калия.

· Спиронолактон блокирует активность фермента 5a-редуктазы, который необходим для образования активных a-метаболитов альдостерона в клетках канальца. Поэтому, на фоне приема спиронолактона в клетке образуются малоактивные b-метаболиты альдостерона.

ФК: Спиронолактон хорошо всасывается из ЖКТ (»90%), однако, в печени он подвергается пресистемному метаболизму в ходе которого от 30 до 70% лекарства полностью инактивируется. В связи с этим спиронолактон рекомендуют применять после еды, чтобы замедлить его инактивацию. Спиронолактон подвергается энтерогепатической циркуляции: часть лекарства попавшего в гепатоциты выводится с желчью в кишечник, где вновь всасывается и поступает с кровью в печень. Элиминация спиронолактона осуществляется печенью и почками примерно поровну, но активный метаболит канреонат выводится преимущественно почками.

ФЭ:

1. Диуретический эффект. Диуретическое действие спиронолактона весьма скромное. Это связано с тем, что вклад собирательных трубочек в реабсорбцию ионов натрия невелик. Под влиянием спиронолактона увеличивается экскреция в мочу ионов натрия (»1-3% профильтровавшегося Na⁺), хлорид-ионов и снижается выведение ионов К⁺, Mg²⁺ и протонов водорода. На экскрецию Ca²⁺ спиронолактон практические не влияет.

Эффект спиронолактона развивается постепенно, в течение 2-5 суток. Это объясняется тес, что в клетках сохраняется активность ранее синтезированных пермеаз и только истощение их резервов позволит проявиться эффекту спиронолактона. После прекращения приема спиронолактона действие лекарства сохраняется в течение 2-3 дней.

Следует отметить, что диуретический эффект спиронолактона проявляется только в присутствии альдостерона (за счет конкурентного блокирования минералокортикоидных рецепторов). Если уровень альдостерона низок, то в собирательных трубочках активность пермеазы будет снижена изначально и воздействие спиронолактона на нее проявиться не может.

2. Антигипертензивное действие. Проявляется только при введении спиронолактона в высоких дозах (более 100 мг/сут). Однако, в таких дозах он часто вызывает развитие нежелательных эффектов.

3. Антиандрогенное действие. Спиронолактон ослабляет влияние андрогенов на организм человека. Полагают, что это связано с несколькими причинами:

· Спиронолактон связывается с активным центром 17a-редуктазы (фермента, который обеспечивает начальные этапы синтеза андрогенов) и блокирует его активность.

· Спиронолактон конкурирует с тестостероном за связывание с андрогенными рецепторами и вытесняет его из активного центра рецептора. При этом рецептор остается неактивным.

Показания к применению и режимы дозирования:

1. Лечение первичного гиперальдостеронизма (синдрома Кона – гормонпродуцирующей опухоли коры надпочечников, которая выделяет много минералокортикоидов) и вторичного гиперальдостеронизма (при хронической сердечной недостаточности, когда наблюдается увеличение секреции альдостерона; при циррозе печени, когда наблюдается нарушение инактивации альдостерона). Спиронолактон применяют по 100-200 мг/сут (при необходимости до 400 мг/сут) в 1-2 приема.

2. Назначение совместно с К⁺-выводящими диуретиками (петлевыми и тиазидными) для профилактики развития гипокалиемии. Спиронолактон назначают в дозе 25-50 мг/сут 1 раз в день.

3. Лечение андрогензависимых форм acne, вирилизации у женщин. Используют небольшие дозы – 25-75 мг/сут.

НЭ:

· Гиперкалиемия и гиперкалиемический ацидоз. Нарушая экскрецию К⁺ спиронолактон увеличивает его концентрацию в крови. При этом избыток ионов калия поступает в клетку в обмен на протоны водорода, которые вызывают закисление среды.

· Гинекомастия и импотенция у мужчин в связи с блокадой андрогеновых рецепторов; у женщин возможно нарушение менструального цикла. Данная группа нежелательных эффектов возникает у 7% пациентов.

· Изменения со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, тремор, атаксия.

· Крайне редко спиронолактон может вызвать необратимое изменение тембра голоса и его «охриплость», однако, возможность этого эффекта следует учитывать у пациентов, чья профессия связана с вокальными данными (дикторы, певцы, лекторы и др.).

· Описаны случаи рака молочной железы при лечении высокими дозами спиронолактона более 2 лет.

· Следует помнить, что эффект спиронолактона полностью устраняется при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, поэтому при лечении спиронолактоном недопустимо назначать пациенту нестероидные противовоспалительные средства из группы салицилатов.

ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мг; капсулы по 50 и 100 мг.

Триамтерен (Triamterene, Pterofen) Является производным птеридина – аналога ксантопротеина (пигмента крыльев бабочек).

МД: подвергается секреции в мочу клетками проксимальных извитых канальцев и далее с током мочи поступает в собирательные трубочки, где блокирует поры белков пермеаз, котрые формируют натриевые каналы. Прекращается абсорбция ионов наирия и нейтрализуется избыточный отрицательный заряд мембраны клетки. В итоге, не возникает условий для секреции ионов калия и протонов водорода в мочу и выведение этих ионов понижается.

ФК: После перорального применения всасывается на 50-70% при этом 90% поступившего в организм вещества подвергается пресистемной элиминации в печени с образованием активного метаболита 4-гидрокси-триамтерена.

ФЭ: Оказывает диуретическое действие через 2-4 часа после приема. Эффект сохраняется на протяжении 7-9 часов. Диуретический эффект триамтерена не зависит от наличия в организме альдостерона (в отличие от эффекта спиронолактона).

Антигипертензивного действия триамтерен практически не оказывает.

Показания:

· Лечение и профилактика гипокалиемии при приеме петлевых и тиазидных диуретиков.

· Лечение отравления солями Li⁺. Показано, что ионы Li⁺ реабсорбируются в кровь из мочи при участии пермеазы Na⁺-каналов. Триамтерен блокирует эти каналы, реабсорбция лития прекращается и он выводится из организма с мочой.

· Синдром Лиддля или псевдогиперальдостеронизм. Это генетический дефект, при котором имеется мутация гена, кодирующего синтез белков Na⁺-каналов. В результате у таких пациентов каналы пребывают в гиперактивном состоянии даже при низком уровне альдостерона. Резко повышается реабсорбция натрия и артериальной давление, теряется калий и возникает гипокалиемия. Лечение спиронолактоном у таких пациентов неэффективно.

Режим дозирования: Применяют внутрь по 100-300 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ:

1. Гиперкалиемия – чаще возникает у лиц со сниженной функцией почек.

2. Триамтерен близок по строению к фолиевой кислоте и может конкурировать с ней за активный центр фермента дигидрофолатредуктазы. В результате в организме нарушается синтез дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, возникают симптомы дефицита фолатов (макроцитарная гиперхромная анемия).

3. Триамтерен выпадает в моче в виде коричнево-зеленых кристаллов и может провоцировать мочекаменную болезнь.

ФВ: капсулы по 50 мг; комбинированные препараты Triampur compositum (содержит 12,5 мг гидрохлоротиазида и 25 мг триамтерена).

Антагонисты антидиуретического гормона. К антагонистам АДГ относят соли лития (лития карбонат) и производное антибиотика тетрациклина – демеклоциклин.

МД: До конца механизм действия этих средств не изучен. Полагают, что они нарушают процесс образования цАМФ в клетках собирательных трубочек, поэтому сигнал с V₂-рецепторов вазопрессина не передается на цАМФ-зависимые протеинкиназы и встраивания аквапоринов в мембрану клетки не происходит. В итоге, под влиянием данных средств не происходит формирования водных каналов.

ФЭ: Данные средства нарушают реабсорбцию воды, блокируя действие АДГ.

Показания к применению: Лечение заболеваний, сопровождающихся неадекватной секрецией АДГ (гормон-секретирующие опухоли гипоталамо-гипофизарной зоны и др). Демеклоциклин применяют в дозах 600-1200 мг/сут, соли лития – по 300-600 мг/сут.

НЭ:

· Нефрогенный несахарный диабет – прекращается действие АДГ на почки, возникает картина несахарного диабета (жажда, выделение большого количества гипотоничной мочи), но уровень вазопрессина в организме нормальный или повышенный.

· Данные средства провоцируют нарушение функции почек и могут привести к развитию хронической почечной недостаточности.

· Для приема препаратов солей лития характерно также возникновение тремора, гипотиреоза, лейкоцитоза.

ФВ: Demeclocycline таблетки и капсулы по 150 и 300 мг;

Lithii carbonas капсулы по 300 и 600 мг.

Средства, действующие на всем протяжении нефрона (осмотические диуретики)

Маннитол (Mannitol, Mannit) Это шестиатомный спирт с Mr=182 Да, который фармакологически инертен и может вводиться в достаточно больших количествах.

МД: Маннитол не метаболизируется в организме и свободно фильтруется в почеченых клубочках в мочу. Поскольку маннитол не подвергается реабсорбции и является осмотически активным веществом, он резко повышает осмотическое давление мочи. Как только осмотическое давление превысит давление в окружающих тканях – исчезает осмотический градиент, по которому воды реабсорбируется в проксимальных отделах нефрона и петеле Генле. Таким образом, под влиянием маннитола прекращается реабсорбция воды и объем мочи увеличивается.

Нарушение реабсорбции воды в проксимальных отделах нефрона приводит к тому, что в восходящий сегмент петли Генле и дистальные канальцы моча поступает уже в разбавленном, гипотоничном виде, имея низкую концентрацию ионов натрия и хлоридов. Это вторично приводит к исчезновению ионного градиента и нарушению реабсорбции солей.

ФЭ:

1. Диуретический эффект. Маннитол является диуретиком средней силы. Он увеличивает экскрецию натрия (до 5-8% от профильтровавшегося количества), незначительно повышает экскрецию ионов K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, H⁺, Cl^-, HCO₃^-. После внутривенного введения эффект развивается через 15-20 мин и сохраняется в течение 4-5 часов.

2. Дегидратирующий эффект. Сразу после введения маннитола в вену осмотическое давление крови резко повышается. Это приводит к тому, что избыток воды выходит по осмотическому градиенту из клеток и тканей в кровеносное русло и ткани «обезвоживаются». В связи с выходом жидкости в сосуды ОЦК вначале возрастает, но затем, по мере того, как маннитол поступает в почки и развивается его мочегонный эффект, он возвращается к норме.

3. Маннитол улучшает почечный кровоток. Полагают, что это связано с его стимулирующим влиянием на синтез PgE₂ и PgI₂ в почках.

4. Влияние на ЖКТ. При введении внутрь маннитол не всасывается и повышает осмотическое давление в просвете ЖКТ. Это приводит к увеличению секреции воды в кишечник и развитию диареи. Увеличивается секреция воды в желчных путях, что приводит к разжижению желчи и улучшению ее отделения в двенадцатиперстную кишку (гидрохолеретический или желчегонный эффект).

Показания для применения и режим дозирования:

· Для поддержания клубочковой фильтрации и образования мочи при угрозе развития острой почечной недостаточности (шок, кардиохирургические вмешательства, внутрисосудистый гемолиз, синдром длительного сдавления, ожоги). Маннитол вводят в дозе 500-1000 мл/сут. Следует помнить, что маннитол применяют только при угрозе развития почечной недостаточности. Если она уже возникла – почки не способны формировать мочу даже после осмотической нагрузки. Поэтому, в таких случаях маннитол категорически противопоказан – он будет повышать ОЦК и способствовать развитию острой сердечной недостаточности.

· Лечение острого приступа глаукомы или подготовка пациентов с глаукомой к оперативному лечению. Повышая осмотическое давление крови маннитол будет способствовать оттоку внутриглазной жидкости. Вводят в дозе 1,0-1,5 г/кг веса в течение 1 часа.

· Лечение отека мозга (за исключением отека, обусловленного повреждением гемато-энцефалического барьера или внутричерепным кровотечением). Маннитол вводят в тех же дозах, что и при глаукоме. Это вызывает снижение уровня внутричерепного давления на 60-80%. Эффект развивается через 60-90 мин после внутривенного введения.

· Проведение тюбажа у пациентов с дискинезиями желчевыводящих путей.

НЭ:

1. Дегидратация организма, сопровождающаяся жаждой, снижением артериального давления, сгущением крови, возрастанием риска тромбозов, галлюцинациями.

2. Повышение осмотического давления крови после введения маннитола приводит к рикошетному повышению секреции вазопрессина (АДГ).

3. Гипернатриемия. Поскольку маннитол увеличивает выведение воды в большей степени, чем солей, он может приводить к резкому повышению концентрации ионов натрия в плазме крови, что сопровождается головной болью, тошнотой, рвотой.

4. Ранее маннитол широко применялся как «дегидратирующее» средство при отеке легкого. Считалось, что он позволяет удалить транссудат, который выделяется из сосудов в ткань легких и вызывает отек. В настоящее время маннитол категорически не рекомендуется использовать для неотложной помощи при отеке легкого. Это связано с тем, что отек легких обусловлен, как правило, нарушением сократительной функции левого желудкочка (острой левожелудочковой недостаточностью). При введении маннитола отек легкого снижается, но это обусловлено переходом жидкости из ткани легких в сосуды и сопровождается возрастанием ОЦК. Увеличение ОЦК создает дополнительную нагрузку на миокард левого желудочка (функция которого уже нарушена), поэтому вскоре после периода мнимого улучшения наступает ухудшение с повторным выходом жидкости в ткани легких.

ФВ: раствор 10 и 20% во флаконах по 100, 350 и 500 мл.

Ниже представлена таблица, в которой дана сравнительная характеристика основных представителей каждого из рассмотренных типов диуретиков.

Таблица 2. Сравнительная характеристика диуретиков по влиянию на выведение ионов.

ДИУРЕТИК	Na⁺	K⁺	Ca²⁺	Mg²⁺	H⁺	Cl^-	HCO₃^-	H₂PO₄^-	ураты
ацетазоламид	“	““		“”	”	“	“““	““	”
маннитол	““	“	“	““	?	“	“	“	?
фуросемид	“““	“““	“““	“““	“	““	“	“	”
гидрохлоротиазид	“	““	”	“”	“	“	“	“	”
триамтерен	“	”	”	”	”	“	“”		”
спиронолактон	“	”		”	”	“	“”	?	”

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ.

Когда я спал в саду,

Как то обычно делал пополудни,

Мой мирный час твой дядя подстерег

С проклятым соком белены в сосудце

И тихо мне в преддверия ушей

Влил прокажающий настой, чье свойство

Так глубоко враждебно нашей крови,

Что, быстрый, словно ртуть, он проникает

В природные врата и ходы тела

И свертывает круто и внезапно,

Как если кислым капнуть в молоко,

Живую кровь…

В. Шекспир Гамлет, акт I, сцена 5.

Средства, влияющие на систему гемостаза.

Гемостаз – способность крови циркулировать по сосудистому руслу, оставаясь в жидком состоянии и образовывать плотные сгустки (тромбы) при нарушении его целостности. В более узком смысле – гемостаз это способность крови переходить из жидкого состояния в состояние сгустка (тромба). Гемостаз обеспечивает тонко сбалансированный ансамбль ряда взаимосвязанных компонентов. В гемостазе выделяют:

Сосудисто-тромбоцитарное звено (первичный гемостаз), которое образует:

Эндотелий сосудов;
Тромбоциты циркулирующей крови, которые, подвергаясь агрегации-дезагрегации, способны образовывать тромбоцитарные сгустки.

Плазмено-коагуляционное звено (вторичный гемостаз), которое включает:

Свертывающую систему крови;
Противосвертывающую систему крови;
Фибринолитическую систему.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОЕ ЗВЕНО ГЕМОСТАЗА.

Физиология сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза представлено эндотелием и… Форменные элементы поддерживаются в дезагрегированном состоянии во многом благодаря активности эндотелия. Эндотелий –…

АНТИАГРЕГАНТНЫЕ СРЕДСТВА

Показания и критерии оценки при проведении антиагрегантной терапии.

1. С профилактической и лечебной целью при стабильной и нестабильной форме стенокардии, инфаркте миокарда; 2. Для профилактики тромбоэмболических осложнений у лиц с протезами сосудов и… 3. Для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, поскольку при…

ПРОАГРЕГАНТНЫЕ СРЕДСТВА

Адроксон (Adroxonum, Chromadren)– метаболит адреналина, лишенный способности взаимодействовать с адренорецепторами. МД: Полагают, что адроксон… · Стимулируется актин-протеаза – фермент, который освобождает актин из… · Возрастает активность фосфолипазы А2 и запускается ЦОГ-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты с…