Заняття №9

Патоморфологія імунної системи. Реакції і механізми гіперчутливості

 

1.1. Теоретичний матеріал до практичного заняття

Імунопатологічними називають процеси, розвиток яких пов’язаний з порушенням функції імунокомпетентної (лімфоїдної) системи.

Морфологія імунопатологічних процесів містить у собі:

1. Порушення імуногенезу (антигенна стимуляція або імунний дефіцит).

2. Місцеві імунні реакції, які відбуваються в сенсибілізованому організмі (реакції гіперчутливості).

 

Порушення імуногенезу

Морфологія порушень імуногенезу (імунологічного гомеостазу) включає патологію вилочкової залози (тимуса) та патологію периферичної лімфоїдної тканини.

 

Патологія вилочкової залози (тимуса)

Тимус (вилочкова залоза) – це центральний орган імуногенезу, необхідний, з одного боку, для розвитку лімфоїдної тканини, а з іншого боку – для становлення та збереження імунологічної компетенції організму. З кістковомозкових попередників Т-лімфоцитів у ньому відбувається антигеннезалежна диференціація їх у Т-лімфоцити, різновиди яких здійснюють реакції клітинного імунітету та регулюють реакції гуморального імунітету.

Протягом життя вилочкова залоза зазнає вікової інволюції, яка характеризується поступовим заміщенням її тканини жировою клітковиною.

На цей час загальноприйнятою є точка зору, що процес старіння імунної системи визначається, в першу чергу, процесами, які відбуваються в тимусі й, таким чином, тимус відраховує «імунологічний час». Вікові зміни цього органа передують старінню всієї імунної системи.

Найбільшу відносну масу (1% від маси тіла) тимус має до моменту народження, а найбільшу абсолютну масу – до моменту статевого дозрівання. Швидкість росту тимуса періодично змінюється. Активний зріст спостерігається у неонатальному періоді, протягом перших 2-х років життя, у віці від 11 до 15 років, припиняється та знову активується між 17-ма і 19-ма роками життя. Після цього починається вікова інволюція, але повністю орган не зникає, острівці часточок зберігаються до кінця життя.

 

Ріст тимуса регулюється за рахунок епітеліальних клітин усередині органа. У людини тимус досягає максимального об’єму (25см³) у віці 12 місяців. Після цього об’єм, так званого епітеліального компоненту тимуса, неухильно, хоча й нерівномірно, зменшується. Кора тимуса атрофується швидше, ніж мозкова речовина. Щорічний збиток маси лімфоепітеліальної складової тимуса в молодому віці становить 3%, у середньому та старшому – 1%.

Тимус потрібний лише протягом того періоду, коли організм встигає проконтактувати практично з усіма реальними носіями антигенів у навколишнім середовищі. За цей час формується фракція Т-клітин пам’яті, специфічних до цих антигенів і не потребуючих присутності тимуса для своєї самопідтримки.

Однак у будь-якому віці в жировій клітковині переднього середостіння залишаються острівці паренхіми вилочкової залози та частково зберігається секреція тимічних гормонів і продукція Т-лімфоцитів. Вікова інволюція вилочкової залози – одна з причин падіння активності клітинного імунітету, частішання інфекційних, автоімунних і онкологічних захворювань в осіб літнього віку.

До патології вилочкової належить:

1. Аплазія. 2. Гіпо- і дисплазія. 3. Акцидентальна інволюція. 4. Атрофія.

5. Тимомегалія. 6. Гіперплазія з лімфоїдними фолікулами.

З патологією вилочкової залози пов’язують розвиток ряду імунодефіцит- них синдромів, автоімунних захворювань і деяких ендокринних порушень.

 

Аплазія, гіпо- та дисплазія вилочкової залози є вродженими аномаліями розвитку вилочкової залози та супроводжуються дефіцитом клітинної ланки імунітету або комбінованим імунним дефіцитом (див. заняття № 10). Тимічні гормони не виробляються або продукція їх мінімальна. При аплазії (агенезії) вилочкова залоза відсутня повністю, при гіпо- і дисплазіях (дисгенезіях) розміри її зменшені, розподіл на кору та мозкову речовину порушено, кількість лімфоцитів різко знижено.

Акцидентальна інволюція вилочкової залози. Інволюція тимуса, яка не пов’язана зі старінням, називається акцидентальною (випадковою). Вона є стереотипною реакцією тимуса, яка супроводжує стресорні реакції, такі як: голодування, тяжкі соматичні захворювання, травми, охолодження, пухлинні захворювання, уроджені обмінні порушення, гіпоксія, терапія стероїдними та цитостатичними препаратами, сепсис, гнійні, запальні, вірусні, автоімунні та системні захворювання тощо.

Розрізняють п’ять фаз акцидентальної інволюції вилочкової залози.

I фаза акцидентальної інволюції, в умовах антигенної стимуляції, починається з проліферації в субкапсулярній зоні кори тимуса пре-Т-лімфоцитів і, завдяки активації функції епітелію цієї зони, підсилюється процес диференціювання їх у зрілі Т-лімфоцити з наступним виходом у кров.

II фаза акцидентальної інволюції вважається, власне, початком інволюції і характеризується появою в корковій речовині картини «зоряного неба». Ця картина зумовлена збільшенням у корі кількості макрофагів.

У III фазі акцидентальної інволюції наростає загибель лімфоцитів кіркової зони при наявності їх у мозковій зоні. Це призводить до інверсії шарів тимічних часточок, що добре візуалізується при мікроскопії. Кількість тілець Гассаля збільшується, здебільшого вони дрібні, починають з’являтися не тільки в мозковій речовині, але й в діляеці кори. Концентрація тимічних гормонів у тимусі та крові поступово, починаючи з II фази, знижується.

У IV фазі подальший процес загибелі лімфоцитів веде до спустошення медулярної зони тимуса, у результаті чого картина інверсії шарів зникає. Тимічні часточки приймають вид однорідних утворень, що складаються з колабованих епітеліальних клітин із вкрапленнями лімфоцитів.

У V фазі акцидентальної інволюції наростає огрубіння та колагенізація строми. Тимічні часточки представлені вузькими тяжами клітинних скупчень із включеними в них обвапненими тільцями Гассаля. Великі судини та капсула різко склерозовані. Склероз і ліпоматоз розвиваються в міжчасточковій стромі паралельно атрофії часточок. Ця фаза акцидентальної інволюції є необоротною.

 

Атрофія вилочкової залози розвивається як несприятливий результат акцидентальної інволюції вилочкової залози і є причиною частини набутих імунодефіцитних синдромів (при хронічних інфекційних захворюваннях, імунодепресивній терапії).

Внаслідок збитку лімфоцитів і колапсу мережі епітеліальних клітин часточки паренхіми вилочкової залози зменшуються в об’ємі, тимічні тільця обвапнюються, у периваскулярних просторах розростається сполучна та жирова тканина. Продукція тимічних гормонів значно знижується.

Тимомегалія характеризується збільшенням маси й об’єму паренхіми вилочкової залози вище вікової норми при збереженні її нормальної будови. Вона може бути вродженою або набутою.

Вроджена тимомегалія виявляється частіше в дітей, рідше – у дорослих, нерідко комбінується з вадами розвитку нервової, серцево-судинної систем, уродженої дисфункції ендокринної системи, насамперед хронічною недостатністю наднирникових і статевих залоз. Уроджена тимомегалія, особливо часто при інфекційних захворюваннях, супроводжується генералізованою гіперплазією лімфоїдної тканини. Продукція тимічних гормонів при цьому знижена, відзначаються порушення переважно клітинної ланки імунітету, близькі до вродженого імунодефіцитного синдрому.

Набута тимомегалія зустрічається в дорослих у молодому віці при розвитку хронічної недостатності наднирникових залоз і супроводжується подібними з уродженою тимомегалією імунними порушеннями.

Причиною смерті хворих на тимомегалію можуть бути інфекційні й інфекційно-алергійні захворювання. У зв’язку з ендокринними порушеннями під впливом стресових факторів (лікарські маніпуляції, хірургічні втручання) може наступити раптова смерть.

 

Гіперплазія вилочкової залози з лімфоїдними фолікулами характерна для автоімунних захворювань (міастенії, системного червоного вовчака, автоімунного тиреоїдита тощо). У різко розширених внутрішньочасткових периваскулярних просторах паренхіми вилочкової залози накопичуються В-лімфоцити, плазматичні клітини, з’являються лімфоїдні фолікули, які в нормі там не зустрічаються. Продукція тимічних гормонів може бути підвищена або знижена. Роль гіперплазії вилочкової залози з лімфоїдними фолікулами в патогенезі автоімунних захворювань незрозуміла. Припускають, що ураження вилочкової залози може бути однією з причин розвитку автоімунного процесу, однак можливо її вторинне ушкодження.

 

Патологія периферичної лімфоїдної тканини

Найбільш характерні зміни периферичної лімфоїдної тканини виявляються при її антигенній стимуляції і спадковій недостатності.

При антигенній стимуляції (сенсибілізації) організму зміни периферичної лімфоїдної тканини однозначні та виражаються макрофагальною реакцією, гіперплазією лімфоцитів з наступною їхньою плазмоцитарною трансформацією. Ці зміни доповнюються підвищенням проникності мікросудин, набряком інтерстиції та нагромадженням у ньому білково-полісахаридних (ШИК-позитивних) речовин (тканинний диспротеїноз). Ступінь макрофагально-плазмоцитарної трансформації лімфоїдної тканини відображає напруженість імуногенезу та насамперед рівень вироблення антитіл (імуноглобулінів) клітинами плазмоцитарного ряду.

У лімфатичних вузлах, які збільшуються, стають повнокровними та набряклими, у їхньому корковому шарі, у світлих центрах фолікулів і мозковому шарі з’являється велика кількість плазмобластів і плазматичних клітин. Вони витісняють лімфоцити. Відзначається проліферація та десквамація клітин синусів, утворення великої кількості макрофагів і білково-полісахаридних речовин у стромі.

Селезінка збільшується, виглядає повнокровною та соковитою, на її розрізі добре помітні великі фолікули. Відзначається гіперплазія та плазматизація як червоної пульпи, так і фолікулів селезінки, периферична зона яких суцільно складається з плазмобластів і плазматичних клітин. У червоній пульпі поряд із плазмобластами багато макрофагів.

Ті ж зміни у вигляді клітинної гіперплазії і макрофагально-плазмоцитарної трансформації, а в ряді випадків і мієлоїдної метаплазії, виявляються в кістковому мозку, портальних трактах і синусоїдах печінки, в альвеолярних перетинках, периваскулярній і перибронхіальній тканині легенів, в інтерстиції нирок, підшлункової залози, кишечника, у між’мязових прошарках, жировій тканині тощо.

Спадкова недостатність периферичної лімфоїдної тканини характеризується змінами як селезінки, так і особливо лімфатичних вузлів.

У селезінці розміри фолікулів значно зменшені, світлі центри та плазматичні клітини відсутні.

У лімфатичних вузлах відсутні фолікули та кірковий шар (В-залежні зони), збережений лише навколокірковий шар (Т-залежна зона). Ці зміни характерні для спадкових імунодефіцитних синдромів, пов’язаних з дефектом гуморального імунітету (див. заняття №10).

 

Реакції гіперчутливості

Реакції гіперчутливості – це місцеві імунні (алергійні) реакції, які відбуваються в сенсибілізованому організмі.

Виділяють 4 типи реакцій гіперчутливості за класифікацією Кумбса та Джелла. I, II, III типи належать до гіперчутливості негайного типу (ГНТ), а IV – до гіперчутливості уповільненого типу (ГУТ).

Алергійні реакції I-го типу (анафілактичні) за класифікацією Кумбса та Джелла

Сутність:

1. Гуморальні антитіла фіксуються на поверхні клітин (тканинних базофілів).

2. Антиген перебуває у вільному стані.

3. Реакція антиген+антитіло відбувається на поверхні цих клітин.

Антигени, які викликають алергійні реакції I типу, є тимусзалежними. При їхньому надходженні в організм відбуваються наступні процеси:

1. Поглинання, переробка та презентація антигену макрофагами.

2. Активація відповідних антигенспецифічних Т-хелперів.

3. Активація клонів антигенспецифічних В-лімфоцитів, їх бласттрансформація та перетворення на плазматичні клітини.

4. Утворення плазматичними клітинами цитофільних антитіл – реагінів. Реагіни представлені двома групами імуноглобулінів – IgЕ і IgG₄.

5. Поширення реагінів у організмі та фіксація їх на поверхні клітин (тканинних базофілів і базофілів крові).

6. Взаємодія антигену з фіксованими на поверхні клітин реагінами. Така реакція відбувається при повторному надходженні антигену в організм.

Значення продуктів дегрануляції (гістаміну):

1. Вони безпосередньо діють на клітини-мішені (гладкі м’язи судин, бронхів, матки, кишок, ендотеліоцити).

2. Втягують в алергійну реакцію інші популяції клітин (еозинофіли, нейтрофіли, тромбоцити).

Дія на Н₁-рецептори:

1. Скорочення гладких м’язів бронхів, матки, кишок.

2. Розширення артеріол.

3. Підвищення проникності судинної стінки, в основному на рівні вену.

4. Подразнення нервових закінчень.

5. Збільшення утворення та виділення слизу у верхніх дихальних шляхах.

Дія на Н₂-рецептори:

1. Гальмування дегрануляції тканинних базофілів.

2. Пригнічення активності лімфоцитів, активація Т-супресорів.

Місцеві клінічні прояви реакцій I типу:

1. Напади ядухи (бронхіальна астма) – спазм гладких м’язів бронхів. Розвивається в результаті дії повільно реагуючої субстанції анафілаксії й гістаміну.

2. Алергічні нежить, фарингіт, ларингіт, трахеїт (підвищене утворення та виділення слизу).

3. Проноси – спазм гладкої мускулатури кишок.

4. Почервоніння, висипання на шкірі, кон’юнктивіт (розширення артеріол).

5. Розвиток місцевих набряків (підвищення проникності стінок судин).

6. Сверблячка, біль (подразнення нервових закінчень).

 

Клінічні прояви анафілактичного шоку:

1. Падіння артеріального тиску: генералізоване розширення артеріол і падіння загального периферичного опору.

2. Генералізоване підвищення проникності судинної стінки, вихід рідини з судин у тканини та зменшення ОЦК.

3. Розлади мікроциркуляції. Виникають у результаті падіння АТ і згущення крові.

4. Розвиток гострої дихальної недостатності внаслідок спазму бронхів і бронхіол і закупорки слизом повітряносних шляхів.

 

Алергійні реакції II-го типу (цитотоксичні) за класифікацією Кумбса та Джелла

Сутність:

1. Антигени перебувають на поверхні клітин.

2. Антитіла перебувають у вільному стані.

3. Реакція антиген + антитіло відбувається на поверхні клітини.

Антигени цитотоксичних реакцій:

1. Компоненти мембран власних клітин (незмінені та змінені під впливом різних факторів).

2. Вторинно фіксовані на клітинних мембранах антигени (наприклад, лікарські препарати).

3. Неклітинні компоненти тканин (колаген, мієлін).

Антитіла цитотоксичних реакцій:

1. IgG₁, IgG₂, IgG₃.

2. Здатні зв’язувати комплемент.

3. Викликають ефект опсонізації.

4. Здатні проникати в тканини.

Механізми цитолізу під час цитотоксичних реакцій:

Комплементзалежний цитоліз:

1. Антитіло зв’язується з антигеном на поверхні клітини.

2. Комплемент фіксується до Fc-фрагмента імуноглобулінів.

3. У результаті активації комплементу відбувається перфорація клітини, яка несе антиген з наступною її загибеллю.

Антитілозалежний фагоцитоз:

Пов’язані з антигенами антитіла викликають ефект опсонізації (полегшують фагоцитоз клітини, яка несе антиген, макрофагами).

Антитілозалежна клітинна цитотоксичність:

Знищення клітини, яка несе пов’язаний з антитілами антиген, здійснюється Т-кілерами.

Клінічні форми цитотоксичних реакцій:

1. Аутоалергічні хвороби (інсулінзалежний цукровий діабет I типу, міастенія, тиреотоксикоз, варіанти гіперпаратиреозу).

2. Гемотрансфузійний шок (переливання несумісної за групою АВ0 або резус-фактору крові).

3. Гемолітична хвороба немовлят (резус-конфлікт).

4. Алергія на лікарські препарати.

Алергійні реакції III-го типу (імунокомплексні) за класифікацією Кумбса та Джелла

Сутність:

1. Антиген і антитіло перебувають у вільному стані (не фіксовані на поверхні клітин).

2. Їхня взаємодія відбувається в крові та тканинній рідині.

Антигени імунокомплексних реакцій повинні бути розчинні.

Антитіла – IgM, IgG₁, IgG₂, IgG₃ – преципітуючі. При взаємодії з антигеном вони утворюють преципітати та здатні зв’язувати комплемент.

 

Види та значення імунних комплексів:

1. Великі комплекси. Утворюються при надлишку антитіл. Швидко видаляються з кровообігу макрофагами та не спричиняють патогенної дії.

2. Преципітовані нерозчинні комплекси. Утворюються при еквівалентних співвідношеннях антигену й антитіла. Швидко видаляються з кровообігу макрофагами та не спричиняють патогенної дії (виключення лише при утворенні їх на фільтруючій мембрані клубочків нирок).

3. Невеликі розчинні комплекси. Утворюються при великій кількості антигену. Циркулюють в організмі тривалий час, але мають слабку пошкоджуюючу дію.

4. Розчинні комплекси проміжної величини. Утворюються при невеликому надлишку антигену. Їхня молекулярна маса становить 900 тис.- 1 млн. дальтон. Саме вони є причиною розвитку алергійних реакцій III-го типу.

Місцеві клінічні прояви реакцій III-го типу: відкладення імунних комплексів у тканинах призводить до ушкодження клітин і розвитку запалення (гломерулонефрит, альвеоліт, васкуліт, ішемічні некрози).

Загальні клінічні прояви реакцій III-го типу: розвиток ДВЗ-синдрому, цитопенії (лейкопенії, тромбоцитопенії).

Клінічні форми імунокомплексних реакцій:

1. Захворювання, зумовлені екзогенними антигенами: сироваткова хвороба, алергія на лікарські препарати, алергічний альвеоліт.

2. Автоалергійні хвороби: СЧВ, ревматоїдний артрит, вузловий периартеріїт, тиреоїдит Хашимото.

3. Інфекційні хвороби: гепатит В, стрептококові інфекції.

 

Алергійні реакції IV-го типу (ГУТ) за класифікацією