Методы оценки частот мутаций - раздел Медицина, ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА ТОМ 2 В Последующих Разделах Будут Описаны Различные Методы Оценки Частот Мутаций Н...
В последующих разделах будут описаны различные методы оценки частот мутаций на основе данных о редких наследственных болезнях. В большинстве случаев эти методы применяются в исследованиях, проводимых на уровне качественных менделирующих фенотипических признаков и предполагающих существование простого способа наследования нозологических форм при отсутствии сведений о специфических генных локусах.
Прямой метод. Читатель уже знаком с принципом, на котором основан прямой метод (разд. 5.1.2.1). Этот метод, использовавшийся в работах по геномным мутациям и структурным аберрациям хромосом, применим также к данным о доминантных генных мутациях. Он требует лишь определения численности (частоты при рождении) носителей какого-то признака в изучаемой популяции и выяснения вопроса о том, действительно ли их появление носит спорадический характер. Принимая, что все спорадические случаи рождения носителей обусловлены мутациями de novo, можно легко рассчитать частоту этих мутаций (см. формулу в разд. 5.1.2.1). Практическое применение данного метода встречается с некоторыми трудностями и может приводить к ошибочным результатам.
1 Наиболее тривиальный источник ошибок - внебрачные связи, возможность которых следует принимать во внимание главным образом в ситуациях, когда селективная вредность признака не очевидна и когда очень небольшое число спорадических случаев наблюдается на фоне семейных случаев, составляющих большинство С другой стороны, если селективная вредность признака велика и если многочисленные спорадические случаи наличествуют вместе с немногими семейными случаями, редкие внебрачные связи не могут слишком сильно исказить вычисляемую оценку В настоящее время, когда идентифицированы многие генетические маркеры, ложное отцовство, как правило, можно исключить с помощью соответствующих тестов
2 Второй возможный источник ошибок – существование фенотипически сходных или идентичных признаков, которые не наследуются (фенокопий) Наиболее эффективным генетическим тестом на смещение оценок, обуслов-
5 Мутации 159
ленное этой причиной, служит анализ потомков спорадически появляющихся носителей. Если все они мутанты, то ожидаемое расщепление индивидов с данным признаком и без него будет 1:1 Однако, когда совокупная доля фенокопий мала, этот тест не эффективен. Предварительное представление о ситуации дает рассмотрение генетического равновесия. Для поддержания определенной доли спорадических случаев среди всех подобных случаев необходим достаточно сильный отбор против соответствующего признака [1667] Из этого положения вытекает общее правило: доля спорадических случаев приблизительно пропорциональна селективной вредности признака. В крайней ситуации, когда мутантные аллели не передаются следующему поколению вследствие ранней смерти их носителей, все эти аутосомно-доминантные мутации, имеющиеся в популяции, будут спорадическими. В промежуточной ситуации вновь возникшие мутанты составляют большую и разную в разных случаях долю индивидов с данным признаком.
3. Многие аутосомно-доминантные болезни могут быть представлены различными формами. Если все такие формы объединяются и рассматриваются как одна болезнь, возможно фиктивное завышение частоты мутации. К тому же, помимо аутосомно-доминантного типа болезни, может существовать ее аутосомно-рецессивная форма. Их можно различить с помощью тщательного клинического и лабораторного анализа фенотипа с учетом возраста начала заболевания, истории болезни и анализа сцепления с использованием, например, маркерной ДНК. Кровное родство, если оно есть, в популяциях, где инбридинг обычно не практикуется, может свидетельствовать об аутосомно-рецессивном наследовании.
4. Возможны случаи с неполной пенетрантностью. Если она не намного ниже 100%, смещение оценки поддается коррекции.
Частоту мутаций можно оценить, только установив с достаточной точностью долю спорадических случаев, когда больные индивиды определенно являются мутантами de novo, и исключив фенокопий. Наиболее прямой метод оценки заключается в сравнении числа пациентов, несущих новые мутации, с общим числом детей, родившихся в том же году. То есть он сводится к определению числа носителей. Этот метод применим главным образом в случае заболеваний, диагностируемых в раннем детстве. К ним относятся, например, акроцефалосиндактилия (синдром Аперта) (10120), которая выявляется у всех больных ею детей уже при рождении; в случае этого дефекта вполне ясен и клинический статус родителей. Зная общее число детей, родившихся в данной популяции, можно рассчитать частоту соответствующей мутации. Однако большинство наследственных болезней не диагностируется при рождении и преобладающая часть имеющихся данных получена при изучении именно таких заболеваний. Поэтому, например, изучая мутационный процесс в случае гемофилии, необходимо учитывать, что продолжительность жизни пациентов, страдающих этой болезнью, составляет одну треть от продолжительности жизни здоровых индивидов. Таким образом, для получения частоты надо умножить относительное число больных на множитель, равный 3. Обратите внимание, что в этом примере число гемофиликов соотносится с общей численностью популяции, тогда как в предыдущем примере берется отношение числа детей с акроцефалосиндактилией, родившихся в течение года, к числу всех рожденных за один и тот же год.
Прямой метод, несмотря на его простоту, стал применяться только после появления концепции генетического равновесия между мутационным процессом и отбором.
Формулировка Данфорта. Первым, кто сформулировал в 1921 г. эту концепцию и предложил использовать ее для оценки частот мутаций, был Данфорт [1429].
«Уместно напомнить, что значительное число доминантных признаков принадлежит к слабо вредным .. Несомненно, что в какой-то мере частота этих признаков поддерживается повторными мутациями Частоту таких мутаций можно оценить, если известно среднее число генераций, в которых они воспроизводились По имеющимся данным, среднее время существования некоторых из них составляет лишь несколько поколений Частота возникновения мутаций должна быть такой, чтобы мутационный процесс повышал частоту соответствующего признака до ее фактического значения и уравновешивал противоположное действие отбора»
Он вывел формулу для расчета среднего числа поколений, в которых до элиминации воспроизводилась мутация и которое может слу-
160 5. Мутации
жить мерой частоты возникновения мутаций. Данфорт дал четкую формулировку концепции равновесия между мутациями и отбором. Тем не менее она оставалась незамеченной и лишь 15 лет спустя была повторно сформулирована Холдейном [1472].
Непрямой метод оценки частоты мутаций, предложенный Холдейном. Холдейн излагает эту концепцию следующим образом:
«Сцепленная с полом рецессивная болезнь гемофилия известна более 100 лет. Поскольку до брачного возраста доживает лишь незначительное меньшинство гемофиликов и поскольку (как будет показано ниже) свыше одной трети всех генов гемофилии, имеющихся у новорожденных детей, расположены в Х-хромосоме у мальчиков, болезнь быстро бы исчезла, если бы гены гемофилии не возникали в результате мутаций. Возможны только две альтернативы - либо гетерозиготные женщины более плодовиты, чем нормальные, либо при протекающем у них мейозе нормальный аллеломорф ... имеет большие шансы попасть в полярное тельце. Ни одна из этих возможностей, по-видимому, не осуществляется ...
Теперь предположим, а затем попытаемся показать, что большинство популяций человека находится в приблизительном равновесии по гемофилии - отбор сбалансирован мутациями, если х - доля мужчин-гемофиликов в популяции, а f - их эффективная плодовитость, т.е. относительные по сравнению с нормальными мужчинами шансы оставить потомков, то в большой популяции численностью 2N индивидов элиминируется (1 —f)xN генов гемофилии за поколение. Мутации должны приводить к замене такого же числа нормальных генов. Поскольку, однако, в клетках каждой из N женщин имеется по две Х-хромосомы, а у каждого мужчины одна, средняя частота мутаций, отнесенная к числу Х-хромосом, равна 1/3(1 — f)x или при малых/ немного меньше 1/3х. Следовательно, для получения соответствующей частоты возникновения мутаций, мы должны определить частоту гемофилии у мужчин»
Кроме того, Холдейн произвел некоторые формальные выкладки, приведшие к следующим результатам. Отношение числа гетерозиготных женщин к числу мужчин-гемофиликов оказалось
равным , где μ - частота мутаций в женских половых клетках, a v в мужских. Часть всех гемофиликов, равная (1 —f)μ(2μ + v) (сыновья негетерозиготных матерей), представляет долю спорадических случаев гемофилии. В той же работе Холдейн показал, что генетическое
равновесие действительно восстанавливается за очень короткое время после любого его нарушения.
Метод Холдейна удобен для практического применения, так как он основывается на информации только об одном поколении. Вместе с тем эту информацию можно использовать по-разному. Одна из полезных идей состоит в том, чтобы оценивать частоты мутаций отдельно в мужских и отдельно в женских половых клетках (см. разд. 5.1.3.4).
Проблемы, связанные с практическим применением непрямого метода. Как и в случае прямого метода, при использовании непрямого метода на практике возникает множество проблем:
1) внебрачные связи не играют роли в их создании, так как оценка во всех случаях основывается на учете заболеваний в существующей популяции, а не в предшествующих поколениях;
2) фенокопии и генетическая гетерогенность вызывают сложности, идентичные тем, которые возникают при использовании прямого метода;
3) неполная пенетрантность не влияет на оценки частот мутаций при условии, что носители патологического гена, не проявляющие признаков заболевания, не имеют селективного преимущества;
4) специфической проблемой, связанной с применением непрямого метода, является оценка / (средней плодовитости родителей, отнесенной к соответствующей популяционной средней). Эта проблема решается просто, если /= 0, т.е. если носители патологического гена совсем не оставляют потомства, как, например, в случае мышечной дистрофии Дюшенна. Доля пациентов, являющихся сыновьями здоровых матерей, выражается формулой т =
и при μ= v и f= 0 равна 1/3. Это означает, что одна треть наблюдаемых случаев болезни обусловлена новыми мутациями, если, конечно, частота мутаций одинакова у мужчин и женщин.
Проблема становится намного сложнее, если плодовитость носителей данного признака лишь немного снижена по сравнению с нормой. Полезную аппроксимацию / дает сравнение способности к деторождению пациентов и их здоровых сибсов, когда плодовитость родителей достоверно субнормальна. В противном случае возможно значительное смещение оценки, связанное с осуществляемым сибсами планирова-
5. Мутации 161
нием семьи. Наилучший метод заключается в определении числа детей, родившихся у индивидов, составляющих выбранную случайным образом возрастную группу из данной популяции, до конца их репродуктивного периода, и сравнении его с числом детей у соответствующих пациентов [1595; 1597]. Но даже этот метод может дать искаженные данные, если благодаря усовершенствованной медицинской терапии пациенты рождают детей чаще, чем в прежние времена. При таком условии популяция уже не является равновесной, что должно приводить к занижению частот мутаций.
Указанные смещения делают ненадежными все оценки величин /. Поэтому можно считать, что непрямой метод дает общее представление о действительном порядке величин частот мутаций только в том случае, если плодовитость пациента (/) значительно ниже средней.
Преобладающее большинство оценок, приведенных в табл. 5.8, получено с помощью прямого метода. Непрямой метод использовался главным образом в случае рецессивных болезней, сцепленных с Х-хромосомой. Плодовитость больных гемофилией в то время, когда собирались эти данные, была существенно ниже средней. Плодовитость падает до нуля при мышечной дистрофии Дюшенна и в случае двух болезней- пигментного дерматоза и ротопальцелицевого дизостоза, гемизиготы по генам которых детальны. Поэтому соответствующие оценки могут считаться довольно надежными.
В случае аутосомно-рецессивных болезней получить оценки частот мутаций невозможно. Прямой метод, очевидно, нельзя использовать в случае полностью рецессивных болезней, так как соответствующие мутации чаще всего возникают в половых клетках индивидов, находящихся в браке с гомозиготами по нормальному аллелю; в этих браках должны рождаться гетерозиготные дети и дети, гомозиготные по нормальному аллелю. Если бы у нас были надежные методы выявления гетерозигот по различным патологическим генам, эту проблему можно было бы снять [1595]. Заметим, однако, что большинство методов не позволяет с высокой степенью достоверности отличить гетерозиготных индивидов от гомозиготных по нормальному аллелю и, кроме того, важно помнить, что существуют молчащие аллели. Вот почему проблема пока еще ждет своего решения. В настоящее время прямой метод не используется.
Теоретически в случае рецессивных болезней можно использовать непрямой метод. С каждой гомозиготой, не оставившей детей, популяция теряет два мутантных гена, которые, для поддержания равновесия, должны компенсироваться мутациями. Однако применение этого метода требует выполнения двух условий. Селективная вредность должна быть свойственна только гомозиготам, а гетерозиготный генотип должен быть селективно нейтральным. Согласно закону Харди—Вайнберга (см. разд. 3.2), частота гетерозигот равна 2pq, а частота больных гомозигот q2. Следовательно, гетерозиготы встречаются гораздо чаще, чем больные гомозиготы, особенно в случае редких наследственных болезней. Поэтому при небольшой селективной вредности аллеля для поддержания генетического равновесия необходима высокая частота возникновения мутаций; если же аллель обладает небольшим преимуществом, генетическое равновесие может сохраняться в отсутствие мутаций.
К тому же, было бы, очевидно, неверно предполагать, что в современных популяциях человека существует генетическое равновесие по рецессивным мутациям. В прошлом народонаселение разделилось на множество изолированных групп, численность которых увеличивалась с различными скоростями; большинство этих групп стали смешиваться друг с другом относительно недавно. Осуществление программы скрининга редких врожденных ошибок метаболизма выявляет удивительные различия по частоте рецессивных генов даже между близкородственными популяциями (см. разд. 6.1.3). Характерное почти для всего мира уменьшение числа кровнородственных браков также внесло свой вклад в нарушение любого генетического равновесия, которое могло существовать в прошлом. В настоящее время число случаев редких рецессивных болезней меньше равновесного; ожидается, что его повышение до равновесной величины будет происходить
162 5. Мутации
Таблица 5.8.Частоты мутаций некоторых генов человека
5. Мутации 163
Продолжение табл. 5.8.
очень медленно ([1473]; разд. 6.3.1). В случае рецессивной болезни можно из одних и тех же данных получить почти любую оценку частоты возникновения мутаций в зависимости от принимаемых более или менее произвольных предположений. Следовательно, получение таких оценок представляет собой своего рода игру «угадайку», не имеющую научного значения. До тех пор пока мы не научимся выявлять гетерозиготных носителей аутосомно-рецессивных аллелей, что позволило бы использовать принцип расчета, применяемый в случае аутосомно-доминантных признаков, следует полностью отказаться от изучения мутационного процесса на основании данных об аутосомно-рецессивных признаках. Такие расчеты можно проводить только в случае болезней, обусловленных доминантными и Х-сцепленными рецессивными мутациями.
На сайте allrefs.net читайте: "ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА ТОМ 2"
Если Вам нужно дополнительный материал на эту тему, или Вы не нашли то, что искали, рекомендуем воспользоваться поиском по нашей базе работ:
Методы оценки частот мутаций
Что будем делать с полученным материалом:
Если этот материал оказался полезным ля Вас, Вы можете сохранить его на свою страничку в социальных сетях:
Фогель Ф., Мотульски А.
74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 2: Пер. с англ.-М.: Мир, 1990. - 378 с, ил.
ISBN 5-03-000286-3
Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником
Развитие менделевской парадигмы
Разработка концепций, предложенных Гальтоном и Менделем, приблизила нас к пониманию механизма действия генов. Обсуждение близнецового метода выявило не только его возможности, но и ограничения, свя
Гены и ферменты
4.2.1. Гипотеза «один ген – один фермент»
Первые исследования. После того как в 1902 г. Гэррод указал на связь генетического дефекта при алкаптонурии с неспособност
Гены и ферменты у человека: современный уровень знаний
Круг рассматриваемых вопросов. В каждом случае ферментативного дефекта необходим особый подход в методологии исследований и интерпретации результатов. Ограниченный объем настоящего обзора за
Обнаружение и анализ ферментативных нарушений
Различия в подходах к исследованию человека и нейроспоры. Успехи в изучении ферментативных нарушений у бактерий и нейроспоры были достигнуты благодаря новому направлению исследований. Авторы
Типичные нарушения функций ферментов: ферменты эритроцитов
К настоящему времени подробно изучена группа наследственных заболеваний, связанных с недостаточностью ферментативных систем эритроцитов [933, 1345]. Эритроциты человека – безъядерные клетки, неспос
Мукополисахаридозы
Недостаточность ферментов лизосом. Ферменты или ферментные системы обычно локализуются в одном определенном районе клетки. Например, ферменты системы транспорта электронов и окислительного ф
Выявление гетерозигот
Выявление гетерозигот по ФКУ и гиперфенилаланинемии. Для заболеваний, связанных с нарушением метаболизма (в частности, ФКУ), выявление гетерозигот имеет не только теоретическое, но и практич
Необнаруженные дефекты ферментов
Сколько ферментов у человека и какие дефекты ферментов известны? Некоторые метаболические пути пока еще не выяснены. Поэтому никто не знает точного числа ферментов у человека. Согласно прибл
История изучения гемоглобина
Серповидноклеточная анемия – «молекулярное» заболевание. Изучение гемоглобина человека началось с открытия наследственного заболевания – серповидноклеточной анемии. В 1910 г. Херрик [1121] о
Генетика гемоглобина
Молекулы гемоглобина. Молекула человеческого гемоглобина состоит из четырех полипептидных цепей. Молекула гемоглобина обозначается общей формулой α2β2, котора
Генетика антител и системы антиген/рецептор
Образование антител и их функции. Живые организмы постоянно подвергаются атаке как извне - со стороны бактерий и вирусов, так и изнутри – со стороны клеток, которыев результате случайных соб
Фармакогенетика и экогенетика 4.5.1. Фармакогенетика
Развитие биохимической генетики человека, обнаружение наследственных дефектов ферментов, привели к возникновению новой отрасли генетики - фармакогенетики. Еще Гэррод, основатель биохимической генет
Механизм аутосомной доминантности
Аутосомно-рецессивные заболевания, как правило, обусловлены дефектами ферментов, которые возникают вследствие мутаций в соответствующих генах. Часто удается показать, что фермент имеет аномальную с
Аномальная агрегация субъединиц
Дисфибриногенемии (13480) [1112]. Для этой группы заболеваний характерно, что все симптомы проявляются у гетерозигот. Если такие гетерозиготы несут мутацию в гене, кодирующем белок с субъеди
Аномальные субъединицы нарушают функции мультимерных белков
Гемоглобинопатии. Существует целый ряд клинических форм гемоглобинопатии, которые имеют сходные причины возникновения, связанные с субъединичной структурой гемоглобина. Известно, что в соста
Мутации рецепторов
Рецепторы. На поверхности клеточной мембраны имеется множество рецепторов для гормонов, нейромедиаторов и лекарственных препаратов. Должно существовать множество различных мутаций, нарушающи
Наследственные дефекты клеточных мембран
Очевидно, некоторые доминантные нарушения можно объяснить возникновением мутаций, влияющих на мембраны клеток. В качестве примера приведем наследственный сфероцитоз (18290), распространенный тип ге
Доминантно наследуемые опухолевые заболевания
Существуют семьи с доминантно наследуемыми злокачественными и незлокачественными опухолями. Среди них такие часто встречающиеся наследственные заболевания, как нейрофиброматоз, полипоз и ретиноблас
Генетика эмбрионального развития
Результаты исследований по биохимической и молекулярной генетике многое прояснили в структуре генов, а также в генетическом контроле работы ферментов и других белков. В то же время наши знания о ге
Активность генов в раннем развитии
Эмбриональное развитие удобно подразделять на две фазы: раннюю, включающую оплодотворение и несколько первых делений зиготы вплоть до образования гаструлы, и позднюю, на которой закладывается форма
Поздние стадии эмбрионального развития; фенокопии
Формирование систем органов, конечностей, головы и мозга происходит на поздних стадиях эмбрионального развития. Существует ряд типичных наследственных аномалий этого этапа эмбриогенеза, что свидете
Регуляция активности генов у бактерий и эукариот
Отрицательная и положительная регуляция. Многие бактериальные гены активны только тогда, когда их экспрессия необходима, а все остальное время они выключены. Экспрессия таких генов контролир
Эффект дозы генов при трисомиях и картирование генов
Ранние работы по картированию генов с использованием эффекта дозы генов. Обычно при аутосомно-рецессивных аномалиях ферментов их активность у гетерозигот близка к величине, средней для фенот
Изучение хромосомных аберраций на уровне клеток
Фенотипы клеток при хромосомных аберрациях у человека. Биохимические исследования не позволяют сделать определенных выводов о механизмах регуляции эмбриогенеза. Вопрос можно поставить так: ч
Определение поля
Развитие половых признаков. Формирование половых признаков у человека – один из аспектов его развития, изученный относительно хорошо. Эта область представляет собой пример удачного сочетания
Спонтанные мутации
Самое важное свойство генов - их способность передаваться неизменными от поколения к поколению. Однако, если бы генетический материал никогда не менялся, была бы невозможна эволюция. Поскольку суще
Генетические изменения, обусловленные мутациями de novo
Различают следующие типы мутаций:
а) геномные мутации, приводящие к изменению числа хромосом. Геномные мутации часто возникают у растений. При этом может происходить умножение целых
Частота возникновения мутаций (скорость мутирования)
Методы оценки. Чтобы оценить частоту возникновения мутаций, необходимо подсчитать число тех случаев, когда какойлибо признак или наследственная болезнь не обнаруживаются у родителей и других
Нерасхождение хромосом и возраст матери
Статистические данные. Чем старше родители, тем больше вероятность рождения у них ребенка с синдромом Дауна. Этот факт известен уже много лет. На рис. 5.1 представлены частоты новорожденных
Генные мутации: анализ на фенотипическом уровне
Почти все трисомии, обнаруженные в популяциях человека, возникли в результате мутаций de novo. Больные с этими аномалиями появляются только в отдельных семьях; т. е. здесь мы имеем дело со «споради
Результаты оценки частот мутаций
Оценки, полученные в популяционных исследованиях. Оценки частот мутаций приведены в табл. 5.8. Основной критерий, которым мы руководствовались, включая данные в эту таблицу,-достаточная дост
Частота мутаций и возраст отца
Блестящая идея Вайнберга. В одной из своих работ под названием "Zur Vererbung des Zwergwuchses" (О наследуемой карликовости - нем.) Вайнберг (1912) [1692] обсуждает генетические ос
Мутации
детерминирующий дистрофию Дюшенна, находится в Х-хромосоме, кроссинговер (в том числе неравный кроссинговер) может происходить только в женском зародышевом пути.
Косвенн
Генные мутации: анализ на молекулярном уровне
Анализ нуклеотидных последовательностей ДНК и аминокислотных последовательностей позволяет уточнить представление о механизмах возникновения мутаций. При этом особенно информативными оказались вари
Частоты кодонных мутаций
Какова вероятность мутирования данного кодона в определенном направлении, приводящего к замене одной аминокислоты на другую?
Первая попытка ответить на этот вопрос. Один из авторов
Проблема оценки общей частоты мутаций на геном и на поколение
Условия, необходимые для получения оценки. До сих пор мы рассматривали только частоты мутаций отдельных генов или кодонов. Было бы желательно экстраполировать эти величины и получить общую ч
Мутации в гемоглобиновых генах и генетический код
Аминокислотные замены в полипептидной цепи отражают соответствующие нуклеотидные замены в ДНК. Так как генетический код известен с начала 1960-х годов, изучение аминокислотных замен, особенн
Изучение генных мутаций в отдельных клетках
В свете успехов генетического анализа микроорганизмов представлялось многообещающим изучение проблем генетики человека на отдельных клетках. Развитие этого подхода описано в разд. 4.2.2.1. Принимая
Соматические мутации
Мутации могут происходить и в половых, и в соматических клетках. Эффект соматической мутации обнаруживается у потомков мутантной клетки, такая мутация делает индивида мозаиком. Мозаик - это особь с
Образование мозаиков по геномным мутациям
Мозаики по геномным мутациям встречаются довольно часто. Сообщалось, например, что в случае синдрома Дауна один мозаик приходится на 48 пациентов, имеющих стандартную трисомию. Исходя из оценки поп
Рак у человека с точки зрения генетики
Разнообразные данные о раке у человека позволяют сделать некоторые обобщения. Менделевское наследование раковых заболеваний человека встречается редко, однако ряд опухолей, особенно доброкачественн
Соматические мутации и старение
Старение и смерть. Люди - единственные живые существа, знающие о неизбежности смерти. Попытки примириться с этой мыслью нашли отражение в культах смерти, имеющих громадное значение в культур
Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами
Общественный интерес к индуцированным мутациям. В предшествующих разделах говорилось о спонтанных мутациях. Определение «спонтанный» означает, что эти мутации происходят без какой-либо извес
Основные факты и проблемы, поставленные в ходе их анализа
Способность радиации индуцировать мутации. То, что радиация может индуцировать мутации, предполагалось с давних пор, но первые доказательства в пользу этого предположения были получены Мёлле
Облучение популяции человека ионизирующей радиацией
Насколько сильно облучается современная человеческая популяция ионизирующей радиацией? Это второй вопрос, на который должен ответить ученый, желающий оценить величину потенциального вреда, причиняе
Суть проблемы
История [1384; 1385]. То, что химические вещества индуцируют мутации, предполагалось еще на заре генетики. В своей первой публикации о радиационно-индуцированных мутациях, Мёллер (1927) [156
Популяционная генетика
Популяционная генетика отвечает на вопросы о том, как реализуются законы Менделя на уровне популяций, как влияют на генетическую структуру популяций такие факторы, как мутационный п
Закон Харди—Вайнберга: генные частоты
Закон Харди—Вайнберга в случае аутосомных генов [124]. Закон Харди—Вайнберга обсуждался в разд. 3.2. Пусть аллели А1 и А2 имеют частоты А1
Генетический полиморфизм
Определение и история вопроса. Полиморфным признаком называется менделевский (моногенный) признак, по которому в популяции присутствуют по крайней мере два фенотипа (и предположительно по кр
Наследственные болезни
Доминантные и. сцепленные с полом рецессивные заболевания. С точки зрения популяционной генетики доминантные и сцепленные с полом рецессивные болезни удобно разделить на две категории.
Систематические изменения генных частот: мутации и отбор
Частоты генов в популяциях остаются неизменными только в отсутствие возмущающих воздействий (см. равновесие Харди— Вайнберга, раздел 3.2). Наиболее важными факторами, изменяющими генные частоты, яв
Математические модели отбора: дарвиновская приспособленность
Область применения математических моделей в теории естественного отбора и их ограничения [124]. Обсуждая отбор, мы будем довольно широко использовать математические модели. В этих моделях де
Отбор, приводящий к изменению генных частот в одном направлении
Используемые символы. Приспособленность генотипа определяется как его способность производить потомство. Она измеряется не в абсолютных, а в относительных единицах, причем приспособленность
Отбор, приводящий к генетическому равновесию
До сих пор мы рассматривали только случаи отбора, приводящего к увеличению частоты одного аллеля за счет уменьшения частоты другого. Рановесие и, следовательно, стабильность генных частот в поколен
Отбор, приводящий к нестабильному равновесию
Отбор против гетерозигот. В популяции может установиться стабильное равновесие, если отбор идет в пользу гетерозигот и против гомозигот. Однако отбор может действовать и в пользу гомозигот п
Другие формулы отбора
Частотно-зависимый отбор [103; 1739]. До сих пор мы считали, что селективные ценности генотипов постоянны. Однако они могут быть функцией частоты генотипов
306 6. Популяционная
История некоторых инфекционных заболеваний.
Какие инфекционные болезни могли влиять в
прошлом на частоту генов в популяциях?
1. Острые инфекционные заболевания, распространявшиеся на целые страны и уносившие значительную ча
Отклонение от случайного скрещивания
Впредыдущем обсуждении предполагалось случайное скрещивание и сохранение соотношений Харди—Вайнберга. Однако эти предположения являются абстракцией. В современных аутбредных популя
Кровнородственные браки
6.3.1.1. Коэффициент инбридинга [103]
Все люди – родственники. Родственники определяются как лица, часть генов которых общая по происхождению. Если понимать это опр
Инбридинг, размер изолята и наследственные заболевания
Частота детей с рецессивными и полигенными заболеваниями в кровнородственных и неродственных браках. Пусть аллель, который в гомозиготном состоянии приводит к возникновению рецессивного забо
Практическое применение теории
Предпринималось много попыток оценить реальный генетический груз в популяциях человека. Ранние работы представляли собой практическое приложение теории генетического груза. Однако более поздние исс
Критическая оценка
Теоретическая интерпретация. Все эти результаты, по предложению Мортона [1827], можно интерпретировать в терминах летальных эквивалентов, число которых надо определить. Однако тот факт, что
Более прямые подходы к оценке числа рецессивных генов на индивид
В последнее время используются более прямые подходы к оценке среднего числа рецессивных генов на индивид. Эти исследования ограничиваются генами, приводящими в гомозиготном состоянии к появлению ан
Дифференциация субпопуляций: генетическое расстояние
Реальная структура скрещивания популяций человека. Обычное предположение о том, что в популяциях человека преобладает случайное скрещивание - это абстракция. Выбор брачного партнера вовсе не
Поток генов
Кроме отбора (рассмотренного выше) и случайных флуктуации генных частот (которые будут обсуждаться позднее), на генофонд популяции оказывает большое влияние также поток генов. Для обозначения перен
Генетический дрейф
Детерминистические и стохастические модели. До сих пор наше обсуждение полностью основывалось на менделевских соотношениях и на законе Харди—Вайнберга. Такие популяционно-генетические параме
, где μ - частота мутаций в женских половых клетках, a v в мужских. Часть всех гемофиликов, равная (1 —f)μ(2μ + v) (сыновья негетерозиготных матерей), представляет долю спорадических случаев гемофилии. В той же работе Холдейн показал, что генетическое
и при μ = v и f= 0 равна 1/3. Это означает, что одна треть наблюдаемых случаев болезни обусловлена новыми мутациями, если, конечно, частота мутаций одинакова у мужчин и женщин.
Новости и инфо для студентов