Более прямые подходы к оценке числа рецессивных генов на индивид - раздел Медицина, ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА ТОМ 2 В Последнее Время Используются Более Прямые Подходы К Оценке Среднего Числа Р...
В последнее время используются более прямые подходы к оценке среднего числа рецессивных генов на индивид. Эти исследования ограничиваются генами, приводящими в гомозиготном состоянии к появлению аномального фенотипа. Это означает, что рассматривается в основном та часть генетического груза, которая относительно точно определена с генетической и медицинской точек зрения. Одним из подходов является изучение детей от инцестных браков, т. е. браков между очень близкими родственниками. В таких браках коэффициент инбридинга наиболее высок (в браках отец—дочь и брат—сестра F = = 1/4). Если люди действительно гетерозиготны по большому количеству неблагоприятных генов, в потомстве инцестных браков должна наблюдаться высокая частота гомозигот по этим генам и, следовательно, высокая частота детей с тяжелыми наследственными аномалиями.
Исследование детей от инцестных браков [1713; 1734; 1867]. Опубликовано четыре работы, в которых исследуются дети от браков между родственниками ближайшей степени родства (табл. 6.24). Во всех этих работах показано, что значительная часть
1 С. О. Картер, личное сообщение.
360 6. Популяционная генетика
| Таблица 6.24.Дети от браков между родственниками первой степени родства (браки отец - дочь и брат—сестра)
|
| Авторы
| Страна
| Число детей
| Число детей с серьезными аномалиями
| Примечания
|
| Адамс и Нил (1967) [1713]
| США
|
|
| В контрольной выборке того же размера, которая выбиралась с учетом возраста, расы, веса, роста и социального статуса, был найден только один ребенок с аномалиями
|
| Картер (1967) [1734]
| Великобритания
|
|
|
|
| Симанова (1971) [1867]
| ЧССР
|
(138 выживших)
| 60 из 138 выживших; 40 с тяжелой умственной отсталостью
| В контрольной выборке из 95 детей обнаружено только 5 с тяжелыми пороками и ни одного с умственной отсталостью
|
| Бэд и Мак-Гиливри (1982) [1722]
| Канада
|
|
|
|
детей от таких браков страдает серьезными нарушениями. Следовательно, число неблагоприятных рецессивных мутаций, которые в гетерозиготном состоянии несут родители, действительно очень велико. У детей от таких браков найдены болезни, характеризующиеся аутосомно-рецессивным наследованием (болезнь Санфилиппо, мукополисахаридоз, гомоцистинурия, кистозный фиброз или глухонемота).
Если предположить, что все дети в этих исследованиях, страдающие серьезными нарушениями, гомозиготны по рецессивным генам, можно определить число этих генов [1856]. В трех выборках, приведенных в табл. 6.24, 85 из 190 выживших детей (44%) были поражены болезнью, которая, возможно, вызывается рецессивным геном в гомозиготном состоянии. Если мужчина гетерозиготен по одному рецессивному гену (Аа), вероятность того, что его дочь или сестра также гетерозиготна по этому гену, составляет 1/2; тогда вероятность того, что их ребенок будет по нему гомозиготен, равна 1/2 х 1/4 = 1/8. Если этот мужчина гетерозиготен по п рецессивным генам, вероятность того, что его ребенок от брака с дочерью или сестрой не будет по ним гомозиготным (т. е. не будет больным), равна (7/8)n. Это позволяет определить n - число генов, по которому индивид гетерозиготен.
Согласно данным таблицы 6.24, (7/8)n = = 1 – 0,44 = 0,56; 7/84 = 0,586; 7/85 = = 0,513. Следовательно, число рецессивных генов на индивид равно приблизительно 4-5, что хорошо соответствует оценке, полученной Мёллером.
Однако большая часть пораженных детей имела неопределенные аномалии, такие, как, например, «неосложненная идиотия». Кроме того, тщательное исследование показало, что многие из вступающих в инцестный брак страдали умственной отсталостью. Поэтому очень трудно отделить вклад аутосомных рецессивных аномалий, выявленных путем анализа браков между очень близкими родственниками, с одной стороны, и вклад аномальных по другим параметрам родительских генотипов и неблагоприятных условий внешней среды - с другой. Например, сколько детей страдает алкогольным синдромом плода? Все же предположение о том, что значительная часть этих аномалий обусловлена гомозиготностью по вредным рецессивным генам, представляется вероятным. Этот вывод означает, что в популяции родителей многие индивиды гетерозиготны по вредным генам.
Кровное родство родителей детей с тяжелой умственной отсталостью. Если гетерози-
6. Популяционная генетика 361
готы по генам, ведущим к тяжелой умственной отсталости, встречаются относительно часто, гомозиготы по таким генам должны быть распространены среди умственно отсталых людей; в этой группе ожидается также увеличение кровного родства родителей. Кроме того, сибсы таких больных должны принадлежать к двум ясно различимым классам: нормальным и умственно отсталым. Это предположение подтверждается некоторыми недавними исследованиями. При изучении 904 семей умственно отсталых лиц из Израиля [1743] доля гомозигот составила 18% у умственно отсталых индивидов, родители которых не были родственниками, и около 75% у умственно отсталых индивидов, родители которых были двоюродными сибсами; сибсы пробандов в обоих случаях оказались здоровыми. У большинства пробандов метаболические заболевания отсутствовали. В другой работе [1828], где изучались 703 пробанда с Гавайских островов и их семьи, показано некоторое увеличение кровного родства родителей в группе, названной авторами «биологической», в которую входили в основном лица, страдающие тяжелой формой умственной отсталости. Эти данные также свидетельствуют о том, что в некоторых случаях наблюдается простое рецессивное наследование данного признака.
Альтернативный подход к оценке среднего числа рецессивных генов у человека. Расширение программ скрининга наследственных метаболических заболеваний позволило определить частоту гетерозигот по этим болезням (2pq) непосредственно из частоты гомозигот (q2). В работе Харриса (1975) [93] эта оценка получена путем анализа данных скрининга населения Массачусетса [1806]. Сведения, приведенные в табл. 6.25 позволяют сделать вывод, что в среднем 11% родительской популяции могут быть гетерозиготными по одному из 14 скринируемых в этой популяции заболеваний. Представляется заманчивым обобщить такой вывод.
Предположим, что в данной популяции присутствует еще 100 генов, контролирующих рецессивные заболевания. Пусть гомозиготы по каждому из них встречаются с частотой 1:1 000 000 (частота гена q = = 1/1000, частота гетерозигот 2pq = 1/500). Если пренебречь множественными гетерозиготами, эти гены прибавят к числу гетерозигот еще 20%, что дает суммарную частоту гетерозигот по любому из 114 (14 + 100) рецессивных генов в популяции, равную 11 + 20 = 31 %. Поскольку существует почти 1300 рецессивных заболеваний, а частота некоторых из них выше 1 на миллион, 31%- это минимальная оценка гетерозиготности. Как уже упоминалось, вероятно, существует несколько рецессивных генов, вызывающих тяжелую неспецифическую умственную отсталость. Они могут даже быть довольно распространенными. Точную количественную оценку частоты этих генов существующими в настоящее время методами произвести невозможно.
Эффекты кровного родства и уровень генетического анализа. Чем ближе находится объект анализа к действию гена, тем лучшие результаты дает популяционно-генетическое исследование. Одна из причин эффективности изучения действия естественного отбора на варианты гемоглобина - их исследование непосредственно на уровне действия гена. Это позволило провести точный анализ механизма отбора.
До сих пор возможную генетическую отягощенность популяции летальными или вредными мутациями выявляли путем сравнения на фенотипическом уровне потомства кровнородственных и некровнородственных браков с помощью биометрических методов. При этом удалось установить, что генетическая изменчивость присутствует, но простые способы наследования или конкретные гены не выявлены. Таким образом собранные данные демонстрировали влияние кровного родства. Однако интерпретация полученных результатов в терминах генетических механизмов очень сложна и во многих случаях противоречива. Для преодоления этих трудностей применялись различные сложные статистические методы. В результате было показано, что влияние социально-экономических факторов накладывается на биологические эффекты, поэтому конкретные заключения о генетичес-
362 6. Популяционная генетика
| Таблица 6.25.Частота некоторых метаболических нарушений у новорожденных Массачусетса [1806]
|
| Аномалия
| Общее число обследованных новорожденных
| Число новорожденных с нарушениями
| Частота
| Оценка частоты гетерозигот (на 1000)
|
| Фенилкетонурия
|
|
| 1: 15000
|
|
| Цистинурия
|
|
| 1: 15 000
|
|
| Болезнь Хартнупа
|
|
| 1: 16000
|
|
| Гистидинемия
|
|
| 1: 17 500
|
|
| Аргининсукцинацидемия
|
|
| 1: 70000
|
|
| Галактоземия
| 588 827
|
| 1:118000
|
|
| Цистатионинемия
|
|
| 1:117000
|
|
| Болезнь «кленового сиропа»
| 872 660
|
| 1:175 000
|
|
| Гомоцистинурия
|
|
| 1:160000
|
|
| Гиперглицинемия (без кетоацидоза)
|
|
| 1:175 000
|
|
| Пропионацидемия (гиперглицинемия с кетоацидозом)
|
|
| <1:350000
|
|
| Гиперлизинемия
|
|
| <1:350000
|
|
| Рахит (как при гиповитаминозе D, с гипераминоацидурией)
|
|
| <1:350 000
|
|
| Синдром Фанкони
|
|
| <1:350 000
|
|
|
|
|
|
| 110= 11%
|
ких механизмах сделать трудно, если вообще возможно. В гл 8 мы убедимся в том, что этот вывод справедлив и для многих аспектов генетики поведения человека. Анализ на биометрически-фенотипическом уровне приводит к неоднозначным результатам.
Исследование частоты гетерозигот по хорошо идентифицируемым рецессивным заболеваниям, таким, как метаболические нарушения, включенные в программы скрининга населения, должны давать более удовлетворительные результаты. В случае таких болезней известен определяющий их ген, а во многих случаях изучено и действие соответствующего фермента. Поэтому определение средней гетерозиготности на индивид может дать довольно ясные результаты.
В исследованиях инцестных браков идентификация многих из наблюдаемых фенотипов затруднена, однако для некоторых из них предполагается рецессивное моногенное наследование. Изучение потомства кровнородственных браков вновь демонстрирует, что глобальный всеохватывающий подход, при котором фенотипы трактуются в широком смысле, приводит к худшим результатам, чем анализ специфических четко идентифицируемых признаков или заболеваний.
Несмотря на упомянутые трудности, исследование кровного родства вызывает ряд конкретных вопросов. Каково влияние материнского (или отцовского) инбридинга на частоту нерасхождения и на нарушение числа хромосом?
Действие длительного инбридинга. Какое влияние на частоту рецессивных генов в популяции окажет длительный инбридинг, наблюдаемый, например, в популяциях Южной Индии, где брак между дядей и племянницей (F = 1/8) является социально вполне приемлемым. Каков уровень постоянно идущей при этом элиминации таких генов? Скрытые неблагоприятные гены выявляются инбридингом только в том случае, когда предки пары, вступившей в кровнородственный брак, в течение многих поколений скрещивались случайно. Длительный инбридинг «очистил» бы генофонд популяции от вредных мутаций уже много лет назад. Если предположить, что общая скорость мутирования постоянна, отбор против неблагоприятных генов может к ней адаптироваться, однако частоты генов в
6 Популяционная генетика 363
такой популяции в состоянии равновесия будут гораздо ниже, чем в популяции, в которой в течение длительного времени происходило случайное скрещивание. Следовательно, в популяции, в которой долгое время осуществлялся инбридинг, сравнение потомства кровнородственных и некровнородственных браков должно дать меньшую величину В/А, чем в популяции, для которой было характерно более или менее случайное скрещивание.
Это предположение получило подтверждение в недавних исследованиях внутриутробного развития, частоты врожденных уродств и репродуктивных потерь (аборты, мертворождения, смерть в течение первого года жизни) среди потомства более чем 20000 женщин Южной Индии [1854; 1855]. Как упоминалось выше, кровнородственные браки очень распространены в настоящее время и были распространены в прошлом среди дравидов Южной Индии. В выборке, в которой изучались репродуктивные потери, почти 47% женщин из сельской местности и 29% городских женщин вышли замуж за близкого родственника, в 80% случаев - за дядю со стороны матери (F = 1/8). Среди более чем 70000 беременностей наблюдалось четко выраженное различие между женщинами, живущими в сельской и городской местности: частота спонтанных абортов и гибели детей в первый год жизни у сельских женщин была намного выше. Между тем различие по частоте кровнородственных браков между выборками сельских и городских женщин было небольшим.
При изучении развития плода и врожденных уродств, которое проводилось в той же группе матерей, было проанализировано более 14 000 беременностей. При этом у детей от кровнородственных браков не обнаружено повышения частоты врожденных уродств по сравнению с контролем. Таким образом, тесное родство родителей не оказывало влияния на длительность беременности, вес и длину тела ребенка при рождении.
Все имеющиеся данные свидетельствуют о том, что длительный тесный инбридинг удаляет из генофонда неблагоприятные гены. Однако, учитывая трудности, касающиеся разделения биологических и социально-экономических факторов, даже к этому выводу, несмотря на его правдоподобность, следует относиться с осторожностью.
С теоретической точки зрения очень интересно сравнить две популяции, в одной из которых в течение долгого времени осуществлялся тесный инбридинг, а в другой - относительно случайное скрещивание. Важно только, чтобы они обитали в сходных условиях среды и имели близкие антропологические характеристики. Популяции, в которых происходил длительный тесный инбридинг, характерны, например, для некоторых областей Южной Индии, где поощряются браки между дядьями и племянницами, а также между двоюродными сибсами. В других популяциях Южной Индии уровень инбридинга настолько ниже, что они могут служить в качестве контроля. Однако основной проблемой такого исследования является опять-таки выбор подходящего генетически детерминированного фенотипического признака. Вопросы кровного родства в генетическом консультировании будут обсуждаться в разд. 9.1.
Все темы данного раздела:
Фогель Ф., Мотульски А.
74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 2: Пер. с англ.-М.: Мир, 1990. - 378 с, ил.
ISBN 5-03-000286-3
Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником
Развитие менделевской парадигмы
Разработка концепций, предложенных Гальтоном и Менделем, приблизила нас к пониманию механизма действия генов. Обсуждение близнецового метода выявило не только его возможности, но и ограничения, свя
Гены и ферменты
4.2.1. Гипотеза «один ген – один фермент»
Первые исследования. После того как в 1902 г. Гэррод указал на связь генетического дефекта при алкаптонурии с неспособност
Гены и ферменты у человека: современный уровень знаний
Круг рассматриваемых вопросов. В каждом случае ферментативного дефекта необходим особый подход в методологии исследований и интерпретации результатов. Ограниченный объем настоящего обзора за
Обнаружение и анализ ферментативных нарушений
Различия в подходах к исследованию человека и нейроспоры. Успехи в изучении ферментативных нарушений у бактерий и нейроспоры были достигнуты благодаря новому направлению исследований. Авторы
Типичные нарушения функций ферментов: ферменты эритроцитов
К настоящему времени подробно изучена группа наследственных заболеваний, связанных с недостаточностью ферментативных систем эритроцитов [933, 1345]. Эритроциты человека – безъядерные клетки, неспос
Мукополисахаридозы
Недостаточность ферментов лизосом. Ферменты или ферментные системы обычно локализуются в одном определенном районе клетки. Например, ферменты системы транспорта электронов и окислительного ф
Выявление гетерозигот
Выявление гетерозигот по ФКУ и гиперфенилаланинемии. Для заболеваний, связанных с нарушением метаболизма (в частности, ФКУ), выявление гетерозигот имеет не только теоретическое, но и практич
Необнаруженные дефекты ферментов
Сколько ферментов у человека и какие дефекты ферментов известны? Некоторые метаболические пути пока еще не выяснены. Поэтому никто не знает точного числа ферментов у человека. Согласно прибл
История изучения гемоглобина
Серповидноклеточная анемия – «молекулярное» заболевание. Изучение гемоглобина человека началось с открытия наследственного заболевания – серповидноклеточной анемии. В 1910 г. Херрик [1121] о
Генетика гемоглобина
Молекулы гемоглобина. Молекула человеческого гемоглобина состоит из четырех полипептидных цепей. Молекула гемоглобина обозначается общей формулой α2β2, котора
Генетика антител и системы антиген/рецептор
Образование антител и их функции. Живые организмы постоянно подвергаются атаке как извне - со стороны бактерий и вирусов, так и изнутри – со стороны клеток, которыев результате случайных соб
Фармакогенетика и экогенетика 4.5.1. Фармакогенетика
Развитие биохимической генетики человека, обнаружение наследственных дефектов ферментов, привели к возникновению новой отрасли генетики - фармакогенетики. Еще Гэррод, основатель биохимической генет
Механизм аутосомной доминантности
Аутосомно-рецессивные заболевания, как правило, обусловлены дефектами ферментов, которые возникают вследствие мутаций в соответствующих генах. Часто удается показать, что фермент имеет аномальную с
Аномальная агрегация субъединиц
Дисфибриногенемии (13480) [1112]. Для этой группы заболеваний характерно, что все симптомы проявляются у гетерозигот. Если такие гетерозиготы несут мутацию в гене, кодирующем белок с субъеди
Аномальные субъединицы нарушают функции мультимерных белков
Гемоглобинопатии. Существует целый ряд клинических форм гемоглобинопатии, которые имеют сходные причины возникновения, связанные с субъединичной структурой гемоглобина. Известно, что в соста
Аномальное ингибирование ферментов по типу обратной связи и структурно аномальные ферменты
Порфирия (17600) [1282; 1217] - понижение ферментативной активности. Установлено, что различные варианты доминантной порфирии (табл. 4.25) являются следствием ферментативных дефектов
Мутации рецепторов
Рецепторы. На поверхности клеточной мембраны имеется множество рецепторов для гормонов, нейромедиаторов и лекарственных препаратов. Должно существовать множество различных мутаций, нарушающи
Наследственные дефекты клеточных мембран
Очевидно, некоторые доминантные нарушения можно объяснить возникновением мутаций, влияющих на мембраны клеток. В качестве примера приведем наследственный сфероцитоз (18290), распространенный тип ге
Доминантно наследуемые опухолевые заболевания
Существуют семьи с доминантно наследуемыми злокачественными и незлокачественными опухолями. Среди них такие часто встречающиеся наследственные заболевания, как нейрофиброматоз, полипоз и ретиноблас
Генетика эмбрионального развития
Результаты исследований по биохимической и молекулярной генетике многое прояснили в структуре генов, а также в генетическом контроле работы ферментов и других белков. В то же время наши знания о ге
Активность генов в раннем развитии
Эмбриональное развитие удобно подразделять на две фазы: раннюю, включающую оплодотворение и несколько первых делений зиготы вплоть до образования гаструлы, и позднюю, на которой закладывается форма
Поздние стадии эмбрионального развития; фенокопии
Формирование систем органов, конечностей, головы и мозга происходит на поздних стадиях эмбрионального развития. Существует ряд типичных наследственных аномалий этого этапа эмбриогенеза, что свидете
Регуляция активности генов у бактерий и эукариот
Отрицательная и положительная регуляция. Многие бактериальные гены активны только тогда, когда их экспрессия необходима, а все остальное время они выключены. Экспрессия таких генов контролир
Эффект дозы генов при трисомиях и картирование генов
Ранние работы по картированию генов с использованием эффекта дозы генов. Обычно при аутосомно-рецессивных аномалиях ферментов их активность у гетерозигот близка к величине, средней для фенот
Другие биохимические аномалии при хромосомных аберрациях
Фетальный и эмбриональный гемоглобины при трисомии 13. Нормальный синтез гемоглобина описан в разд. 4.3.2. ξ, ε и γ-цепи вместе с α-цепями входят в состав ранних э
Изучение хромосомных аберраций на уровне клеток
Фенотипы клеток при хромосомных аберрациях у человека. Биохимические исследования не позволяют сделать определенных выводов о механизмах регуляции эмбриогенеза. Вопрос можно поставить так: ч
Определение поля
Развитие половых признаков. Формирование половых признаков у человека – один из аспектов его развития, изученный относительно хорошо. Эта область представляет собой пример удачного сочетания
Спонтанные мутации
Самое важное свойство генов - их способность передаваться неизменными от поколения к поколению. Однако, если бы генетический материал никогда не менялся, была бы невозможна эволюция. Поскольку суще
Генетические изменения, обусловленные мутациями de novo
Различают следующие типы мутаций:
а) геномные мутации, приводящие к изменению числа хромосом. Геномные мутации часто возникают у растений. При этом может происходить умножение целых
Частота возникновения мутаций (скорость мутирования)
Методы оценки. Чтобы оценить частоту возникновения мутаций, необходимо подсчитать число тех случаев, когда какойлибо признак или наследственная болезнь не обнаруживаются у родителей и других
Нерасхождение хромосом и возраст матери
Статистические данные. Чем старше родители, тем больше вероятность рождения у них ребенка с синдромом Дауна. Этот факт известен уже много лет. На рис. 5.1 представлены частоты новорожденных
У какого пола и в каком из мейотических делений происходит нерасхождение хромосом?
Как было показано в разд. 2.2.1, причина трисомий - нерасхождение хромосом в мейозе. Возникают два вопроса:
5 Мутации 149
Рис. 5.4. Эффект возраста матери в сл
Генные мутации: анализ на фенотипическом уровне
Почти все трисомии, обнаруженные в популяциях человека, возникли в результате мутаций de novo. Больные с этими аномалиями появляются только в отдельных семьях; т. е. здесь мы имеем дело со «споради
Методы оценки частот мутаций
В последующих разделах будут описаны различные методы оценки частот мутаций на основе данных о редких наследственных болезнях. В большинстве случаев эти методы применяются в исследованиях, проводим
Результаты оценки частот мутаций
Оценки, полученные в популяционных исследованиях. Оценки частот мутаций приведены в табл. 5.8. Основной критерий, которым мы руководствовались, включая данные в эту таблицу,-достаточная дост
Частота мутаций и возраст отца
Блестящая идея Вайнберга. В одной из своих работ под названием "Zur Vererbung des Zwergwuchses" (О наследуемой карликовости - нем.) Вайнберг (1912) [1692] обсуждает генетические ос
Возможные различия частот возникновения мутаций у индивидов разного пола
Если большинство мутаций зависит от клеточных делений и репликации ДНК, то следует ожидать не только роста частоты мутаций в мужских половых клетках с увеличением возраста мужчин, но и абсолютно бо
Мутации
детерминирующий дистрофию Дюшенна, находится в Х-хромосоме, кроссинговер (в том числе неравный кроссинговер) может происходить только в женском зародышевом пути.
Косвенн
Герминативноклеточные и соматоклеточные мозаики по доминантным и Х-сцепленным мутациям
Анализ родословных. Если мутация происходит во время раннего развития половых клеток, возможно образование герминативных мозаиков, у которых более или менее значительная часть клеток одной и
Генные мутации: анализ на молекулярном уровне
Анализ нуклеотидных последовательностей ДНК и аминокислотных последовательностей позволяет уточнить представление о механизмах возникновения мутаций. При этом особенно информативными оказались вари
Частоты кодонных мутаций
Какова вероятность мутирования данного кодона в определенном направлении, приводящего к замене одной аминокислоты на другую?
Первая попытка ответить на этот вопрос. Один из авторов
Проблема оценки общей частоты мутаций на геном и на поколение
Условия, необходимые для получения оценки. До сих пор мы рассматривали только частоты мутаций отдельных генов или кодонов. Было бы желательно экстраполировать эти величины и получить общую ч
Мутации в гемоглобиновых генах и генетический код
Аминокислотные замены в полипептидной цепи отражают соответствующие нуклеотидные замены в ДНК. Так как генетический код известен с начала 1960-х годов, изучение аминокислотных замен, особенн
Мутации у микроорганизмов: их вклад в понимание механизма мутаций у человека
Мутации как ошибки репликации ДНК. Данные, полученные на человеке, свидетельствуют о существовании тесной связи между мутациями и клеточными делениями. Импульсом к изучению этой проблемы пос
Изучение генных мутаций в отдельных клетках
В свете успехов генетического анализа микроорганизмов представлялось многообещающим изучение проблем генетики человека на отдельных клетках. Развитие этого подхода описано в разд. 4.2.2.1. Принимая
Соматические мутации
Мутации могут происходить и в половых, и в соматических клетках. Эффект соматической мутации обнаруживается у потомков мутантной клетки, такая мутация делает индивида мозаиком. Мозаик - это особь с
Образование мозаиков по геномным мутациям
Мозаики по геномным мутациям встречаются довольно часто. Сообщалось, например, что в случае синдрома Дауна один мозаик приходится на 48 пациентов, имеющих стандартную трисомию. Исходя из оценки поп
Молекулярные механизмы хромосомной нестабильности и образование опухоли, обусловленное соматической мутацией
Пигментная ксеродерма (27870-27875). Хромосомная нестабильность и существование маркерных хромосом при трех синдромах, с нею сопряженных, наводят на мысль, что повторный разрыв хромосом може
Рак у человека с точки зрения генетики
Разнообразные данные о раке у человека позволяют сделать некоторые обобщения. Менделевское наследование раковых заболеваний человека встречается редко, однако ряд опухолей, особенно доброкачественн
Соматические мутации и старение
Старение и смерть. Люди - единственные живые существа, знающие о неизбежности смерти. Попытки примириться с этой мыслью нашли отражение в культах смерти, имеющих громадное значение в культур
Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами
Общественный интерес к индуцированным мутациям. В предшествующих разделах говорилось о спонтанных мутациях. Определение «спонтанный» означает, что эти мутации происходят без какой-либо извес
Основные факты и проблемы, поставленные в ходе их анализа
Способность радиации индуцировать мутации. То, что радиация может индуцировать мутации, предполагалось с давних пор, но первые доказательства в пользу этого предположения были получены Мёлле
Проблема оценки генетического риска, обусловленного радиацией и другими мутагенными факторами окружающей среды
Проблема оценки степени риска для человеческой популяции, обусловленного радиацией и всеми другими мутагенными факторами, включает следующие вопросы:
1) Каким образом данный фактор действу
Облучение популяции человека ионизирующей радиацией
Насколько сильно облучается современная человеческая популяция ионизирующей радиацией? Это второй вопрос, на который должен ответить ученый, желающий оценить величину потенциального вреда, причиняе
Насколько может увеличиться частота возникновения спонтанных мутаций9
Как рассчитать возможность увеличения частоты спонтанных мутаций? Это третий вопрос, на который надо ответить, если мы хотим получить оценку возможного генетического повреждения, вызванного радиаци
Данные о соматических хромосомных мутациях, возникающих под воздействием радиации.
Медицинская терапия. Таф и др. (1960) [1659] первыми описали структурные аберрации в хромосомах двух пациентов, облученных при лечении анкилозирующего спондилита. С тех пор выполнено немало
Суть проблемы
История [1384; 1385]. То, что химические вещества индуцируют мутации, предполагалось еще на заре генетики. В своей первой публикации о радиационно-индуцированных мутациях, Мёллер (1927) [156
Исследовательские стратегии при оценке генетического риска, обусловленного химическими мутагенами
На какие вопросы мы должны попытаться получить ответ? Ранее мы упомянули, что перед нами поставлены четыре вопроса: как данный фактор действует на генетический материал; насколько сильно воз
Каким образом химические мутагены действуют на генетический материал?
Планирование тестирующих программ. Из предшествующего обсуждения должно быть ясно, что на первый вопрос - действует ли и как действует определенный фактор на генетический материал - мы не мо
Насколько широким является воздействие агента на человеческую популяцию?
Важный, но часто игнорируемый вопрос. Вопрос о том, насколько широко человеческие популяции подвергаются воздействию данного агента - решающий при получении любой оценки генетической опаснос
Какого увеличения частоты спонтанных мутаций, обусловленного химическими мутагенами, следует ожидать?
Химически индуцированные мутации в сравнении с радиационно-индуцированными мутациями. В разд. 5.2.1.5 мы не могли дать четкого ответа на вопрос об увеличении частоты мутаций под воздействием
Популяционная генетика
Популяционная генетика отвечает на вопросы о том, как реализуются законы Менделя на уровне популяций, как влияют на генетическую структуру популяций такие факторы, как мутационный п
Закон Харди—Вайнберга: генные частоты
Закон Харди—Вайнберга в случае аутосомных генов [124]. Закон Харди—Вайнберга обсуждался в разд. 3.2. Пусть аллели А1 и А2 имеют частоты А1
Генетический полиморфизм
Определение и история вопроса. Полиморфным признаком называется менделевский (моногенный) признак, по которому в популяции присутствуют по крайней мере два фенотипа (и предположительно по кр
Наследственные болезни
Доминантные и. сцепленные с полом рецессивные заболевания. С точки зрения популяционной генетики доминантные и сцепленные с полом рецессивные болезни удобно разделить на две категории.
Систематические изменения генных частот: мутации и отбор
Частоты генов в популяциях остаются неизменными только в отсутствие возмущающих воздействий (см. равновесие Харди— Вайнберга, раздел 3.2). Наиболее важными факторами, изменяющими генные частоты, яв
Математические модели отбора: дарвиновская приспособленность
Область применения математических моделей в теории естественного отбора и их ограничения [124]. Обсуждая отбор, мы будем довольно широко использовать математические модели. В этих моделях де
Отбор, приводящий к изменению генных частот в одном направлении
Используемые символы. Приспособленность генотипа определяется как его способность производить потомство. Она измеряется не в абсолютных, а в относительных единицах, причем приспособленность
Отбор, приводящий к генетическому равновесию
До сих пор мы рассматривали только случаи отбора, приводящего к увеличению частоты одного аллеля за счет уменьшения частоты другого. Рановесие и, следовательно, стабильность генных частот в поколен
Отбор, приводящий к нестабильному равновесию
Отбор против гетерозигот. В популяции может установиться стабильное равновесие, если отбор идет в пользу гетерозигот и против гомозигот. Однако отбор может действовать и в пользу гомозигот п
Другие формулы отбора
Частотно-зависимый отбор [103; 1739]. До сих пор мы считали, что селективные ценности генотипов постоянны. Однако они могут быть функцией частоты генотипов
306 6. Популяционная
История некоторых инфекционных заболеваний.
Какие инфекционные болезни могли влиять в
прошлом на частоту генов в популяциях?
1. Острые инфекционные заболевания, распространявшиеся на целые страны и уносившие значительную ча
Отбор по системе групп крови АВО и другим полиморфным системам
Группы крови АВО и заболеваемость. Ни одна генетическая система у человека не изучена так детально, как система вариантов гемоглобина,
328 6. Популяционная генетика
&n
Отклонение от случайного скрещивания
Впредыдущем обсуждении предполагалось случайное скрещивание и сохранение соотношений Харди—Вайнберга. Однако эти предположения являются абстракцией. В современных аутбредных популя
Кровнородственные браки
6.3.1.1. Коэффициент инбридинга [103]
Все люди – родственники. Родственники определяются как лица, часть генов которых общая по происхождению. Если понимать это опр
Инбридинг, размер изолята и наследственные заболевания
Частота детей с рецессивными и полигенными заболеваниями в кровнородственных и неродственных браках. Пусть аллель, который в гомозиготном состоянии приводит к возникновению рецессивного забо
Практическое применение теории
Предпринималось много попыток оценить реальный генетический груз в популяциях человека. Ранние работы представляли собой практическое приложение теории генетического груза. Однако более поздние исс
Критическая оценка
Теоретическая интерпретация. Все эти результаты, по предложению Мортона [1827], можно интерпретировать в терминах летальных эквивалентов, число которых надо определить. Однако тот факт, что
Дифференциация субпопуляций: генетическое расстояние
Реальная структура скрещивания популяций человека. Обычное предположение о том, что в популяциях человека преобладает случайное скрещивание - это абстракция. Выбор брачного партнера вовсе не
Поток генов
Кроме отбора (рассмотренного выше) и случайных флуктуации генных частот (которые будут обсуждаться позднее), на генофонд популяции оказывает большое влияние также поток генов. Для обозначения перен
Генетический дрейф
Детерминистические и стохастические модели. До сих пор наше обсуждение полностью основывалось на менделевских соотношениях и на законе Харди—Вайнберга. Такие популяционно-генетические параме
Генетический дрейф в сочетании с мутационным процессом и отбором
Мутационный процесс. Представим себе большую популяцию, состоящую из множества субпопуляций малого или среднего размера. Распределение аллельных частот q в этих субпопуляциях зависит
Новости и инфо для студентов