Генетический дрейф в сочетании с мутационным процессом и отбором

Мутационный процесс. Представим себе большую популяцию, состоящую из множества субпопуляций малого или среднего размера. Распределение аллельных частот q в этих субпопуляциях зависит от эффективной репродуктивной численности N, скорости мутирования μ (А ® а) и скорости обратного мутирования v (а ®А). Если скорости прямого и обратного мутирования равны и постоянны (А ®а; а ®А), в зависимости от величины популяции N возникают распределения частот, показанные на рис. 6.44.

Средняя величина q во всех случаях постоянна (в нашем примере q = 0,5), однако дисперсия увеличивается с уменьшением N. При малой величине N классы у краев распределения, где q близко к 0 или 1, имеют высокую частоту, что указывает на высокую скорость фиксации или элиминации аллелей. С другой стороны, при больших значениях N распределение стягивается к средней.

Судьба вновь возникшей мутации. В предыдущем параграфе мы рассматривали мутации, возникающие с постоянной частотой. А какова судьба единичной новой мутации? Мутация возникает в одном сперматозоиде или в одной яйцеклетке. Зигота, образующаяся от слияния двух зародышевых клеток, будет в этом случае гетерозиготной. Каждый ребенок первого носителя мутации получит эту мутацию с вероятностью 1/2. Если первый носитель имеет двух детей, вероятность случайной потери мутации после первого поколения составит 1/2² = = 1/4. С другой стороны, вероятность того, что число новых аллелей в следующем поколении будет равно 2, также составляет 1/4. Фишер (1930) [1759] определил риск элиминации из популяции такого нового аллеля, исходя из предположения, что число сибсов в семьях имеет распределение Пуассона со средней 2 (рис. 6.45). Если мутация нейтральна, т. е. не имеет ни селективного преимущества, ни селективной невыгодности, риск того, что она в конце концов исчезнет из популяции, исключительно высок. Это справедливо даже для мутаций, имеющих небольшое селективное преимущество. Однако этот вывод получен только для популяций бесконечно большого размера; в популяции малого размера

Рис. 6.44.Распределение в популяциях малого размера генной частоты q в связи с эффективной репродуктивной величиной популяции N. Скорости прямого (μ) и обратного (v) мутирования предполагаются равными. A. Nμ очень мало; Б. 4Nμ = 4Nv = 1; В. 4 Nμ = 4Nv = 1,5; Г. 4 Nμ = 4 Nv = 10; Д. 4 Nμ = 4 Nv = 20. При малой величине популяций (А) многие популяции гомозиготны по одному из аллелей (q = 0 или 9=1); при очень большой величине популяций (Д) частота q близка к 0,5 [124].

370 6. Популяционная генетика

Рис. 6.45.Увеличение вероятности того, что новая мутация исчезнет из популяции. При селективной ценности мутации, равной 1%, эта вероятность почти не отличается от таковой в случае нейтральности мутации. Предполагается, что число детей в семье соответствует распределению Пуассона со средней, равной 2 [1759].	Рис. 6.46.Распределение генной частоты q гена а в малых популяциях с ANs = 5 (s - коэффициент отбора против гетерозигот Аа; 2s - коэффициент отбора против гомозигот аа). В большинстве популяций гена а вообще не будет. В нескольких популяциях этот ген будет иметь промежуточную или высокую частоту, а в некоторых он даже вытеснит альтернативный аллель. Подробнее см. в тексте [124].

случайные флуктуации могут все же привести к фиксации такой мутации.

Отбор. Взаимодействие между генетическим дрейфом и отбором может быть более сложным, поскольку существует несколько разных типов отбора (разд. 6.2.1). На рис. 6.46 показана ситуация, когда гомозиготы АА имеют приспособленность, равную 1, гетерозиготы Аа – равную 1 — s, а гомозиготы аа – 1 — 2s. В бесконечно большой популяции в отсутствие мутирования частота гена q будет приближаться к 0. В случае большого числа субпопуляций q в большинстве из них станет равным 0. Однако в некоторых случаях q будет больше 0, а в немногих субпопуляциях произойдет фиксация мутации (q = 1), т. е. сдвиг частот произойдет в направлении, противоположном направлению отбора.

В случае селективного преимущества гетерозигот распределение частот в субпопу-

6. Популяционная генетика 371

Рис. 6.47.Распределение генной частоты q гена а в малых популяциях при 4Ns = 10 и коэффициентах отбора s против обеих гомозигот, сравнимых с коэффициентом отбора против гетерозигот. Распределение имеет три максимума: во многих популяциях частоты генов близки к 0,5; однако в других популяциях отсутствует либо аллель А, либо а [124].	Рис. 6.48.Распределение генной частоты q в зависимости от эффективной репродуктивной численности популяции N при коэффициенте отбора против гомозигот s=l и скорости мутирования μ=10–5. Распределение генной частоты q сильно зависит от эффективного репродуктивного размера популяции [124].

ляциях будет совершенно другим (рис. 6.47). Если селективная невыгодность обеих гомозигот одинакова, значения q будут сгруппированы около q = 0,5, однако фиксация или элиминация аллелей будет все же происходить с небольшой вероятностью, величина которой зависит от генетически эффективного размера популяции N. В табл. 6.27 контрастно представлен характер распространения новых генов в результате дрейфа или отбора.

Таблица 6.27.Распространение новых мутаций путем дрейфа и отбора (по [1821])
Дрейф	Отбор
Распространение зависит от миграции населения больше, чем от окружающей среды	Распространение зависит от окружающей среды больше, чем от миграции населения
Если популяция мала, частота гена может возрасти очень быстро	Увеличение частоты гена в основном не зависит от размера популяции
Распространяются как селективно благоприятные, так и нейтральные гены	Распространяются только гены, селективно благоприятные в данной среде
Распространившиеся мутантные гены идентичные по происхождению	Могут отбираться разные мутации одного локуса или различных локусов, дающие сходные фенотипы (эволюционная конвергенция)

Одновременное действие отбора и мутационного процесса. Рассмотрим теперь распределение в субпопуляциях частот полностью рецессивного гена, имеющего скорость мутирования μ, и селективную невыгодность гомозигот аа, равную s; пусть эффективный размер популяции равен N. Предположим, что q мало, поэтому обратным мутированием а ® А можно пренебречь. На рис. 6.48 приведено распределение q для крайнего случая s = 1 (отбор полностью элиминирует гомозиготы аа) и для различных значений N. Скорость мутирования принята равной μ = 10^–5 в соответствии с порядком величины скорости мутирования для некоторых выраженных наследственных заболеваний (разд. 5.1.3). Оказалось, что даже при среднем размере популяции (N = 10⁴) в большинстве субпопуляций данный рецессивный ген будет вообще отсутствовать. Однако в некоторых субпопуляциях его частота окажется гораздо выше, чем в популяции в целом. Разница между частотами пораженных гомозигот будет еще выше, поскольку их частота соответствует квадрату частоты гена.

В принципе эти выводы приложимы и к доминантным мутациям, если гетерозигота Аа селективно невыгодна. Однако из-за

372 6. Популяционная генетика

отбора против гетерозигот случайное увеличение генных частот, происходящее вопреки давлению отрицательного отбора, становится менее вероятным. Поэтому таким способом могут распространиться только те доминантные аномалии, селективная невыгодность которых очень низка. При данном типе наследования повышение частоты особей с аномальными фенотипами происходит только в соответствии с частотой гена, а не с частотой гомозигот.

Редкие наследственные заболевания в популяциях человека. Из предыдущего обсуждения становится ясно, почему в небольших популяциях, существующих долгое время в условиях сравнительной изоляции, наследственные заболевания, в особенности рецессивные, иногда достигают высокой частоты. Новый аллель либо возникает путем мутирования, либо вносится извне основателем популяции (эффект основателя). Как правило, различить эти две ситуации нельзя. В любом случае у аллеля есть шансы достигнуть высокой частоты даже при противодействующем давлении отбора. Это одна из причин, почему исследование изолятов дает много информации о редких наследственных болезнях. Кроме того, в большинстве современных неизолированных популяций кровнородственные браки стали менее частыми. Следовательно, частота гомозигот по редким наследственным заболеваниям упала ниже равновесного значения (разд. 6.3.1). В сравнительно изолированных - во многих случаях сельских - популяциях наблюдается тенденция к сохранению традиционных способов выбора мужа или жены и, следовательно, прежнего уровня инбридинга. Поэтому общего падения уровня гомозигот не происходит, и средняя частота рецессивных гомозигот в изолятах оказывается выше, чем в популяции в целом. Этот факт, а также неравномерное распределение генных частот являются причиной того, что именно в изолятах обнаруживаются до сих пор неизвестные рецессивные заболевания. Еще один важный фактор - селективная миграция. В течение относительно длительного времени более приспособленные и более активные члены популяции мигрировали из изолятов в города и индустриальные центры. С другой стороны, было показано, что у гетерозигот по некоторым серьезным рецессивным аномалиям могут в некоторых случаях в незначительной степени проявляться симптомы заболевания (разд. 4.2.2.8), поэтому в группе таких мигрантов число гетерозигот может быть заниженным.

Однако исследование изолятов привело к некоторой односторонности наших представлений о наследственных заболеваниях. Этот метод можно сравнить с микроскопированием: он позволяет очень детально изучить некоторую часть исследуемого объекта, при этом, однако, другие его части вообще упускаются из виду. Между этими методами существует только одно различие. При микроскопировании мы сами выбираем те части объекта, которые нас интересуют. При изучении изолятов, напротив, исследователем руководит случай.

Пример: болезнь острова Млет. Болезнь острова Млет - это аутосомное рецессивное заболевание, входящее в группу ладонно-подошвенных кератозов. В отличие от наиболее распространенного доминантного типа (Unna-Thost) в этом случае кератозные изменения не ограничиваются ладонями и ступнями, а могут распространяться и на другие части рук и ног. Впервые данная патология обнаружена около 150 лет назад на небольшом острове Млет, расположенном у югославского побережья. Население острова составляет всего несколько сотен человек; в 1930 г. частота браков между двоюродными сибсами была не менее 14 на 93 брака [1731]. В 1960 г. многие из пораженных этой болезнью еще оставались в живых. Типичная родословная представлена на рис. 6.49. Высокая частота гетерозигот и большое число кровнородственных браков сделали реальностью браки между пораженными гомозиготами и гетерозиготами и обусловили явление «псевдодоминирования» (разд. 3.1.3). Вне острова Млет случаи этого заболевания отмечаются редко.

Можно привести немало примеров рецессивных заболеваний, которые были открыты или подробно описаны при исследовании изолятов.

Одно из них - классическая миоклоническая эпилепсия, еще в 1913 г. описанная Лундборгом [1820] (25480) в Швеции. Другие примеры включают амавротическую идиотию юношеского

6. Популяционная генетика 373

 

Рис. 6.49.Родословная с кровнородственными браками и случаями болезни острова Млет. Это рецессивное заболевание с высокой частотой встречается среди жителей острова Млет и почти отсутствует вне этого острова. (Courtesy of Dr. U. W. Schnyder.)

 

типа (20420), описанную Шёгреном (1870) в шведском изоляте; атаксию Фридрейха (22930); особый случай карликовости, обнаруженный Ханхартом в долинах Швейцарских Альп [1785]; синдром Вернера (27770) (разд. 5.1.6.7) в Сардинии [1736]; синдром Эллиса—Ван-Кревельда (хондроэктодермальная дисплазия, 22550) у амишей, религиозной секты, живущей в Пенсильвании [1825], и тирозинемии (27670) среди франкоязычного населения Канады [1726]. Довольно распространенные болезни могут встречаться в изолятах с повышенной частотой благодаря генетическому дрейфу и эффекту основателя. В качестве примера приведем кистозный фиброз, с высокой частотой встречающийся в небольшой области Бретани (Франция) (1:377 новорожденных, т.е. в 6-8 раз чаще, чем у населения северо-западной Европы) [1730], и то же заболевание (частота 1: 569) у амишей Огайо [1802]. Отметим также широкое распространение трех болезней, связанных с нарушением обмена липидов среди евреев ашкенази [1771; 1837]. К ним относятся болезнь Тея—Сакса (27280), болезнь Ниманна—Пика (25720) и взрослая форма (тип I) болезни Гоше (23080) [1264]. С одной стороны, некоторые факты истории евреев-ашкенази, казалось бы, говорят в пользу гипотезы генетического дрейфа: в течение длительных периодов эта популяция находилась в сравнительной изоляции как религиозное меньшинство; существует мнение, что размер предковой популяции современных ашкенази в начале IX века был менее 10000 человек. Однако при более внимательном анализе истории и демографии эти доказательства кажутся более сомнительными (Нил [1771]): популяция ашкенази была подразделена на множество изолятов, которые иногда находились далеко друг от друга; размер популяции, по крайней мере в некоторые периоды, был слишком велик для действия генетического дрейфа; кроме того, происходило «разбавление» генного пула благодаря внесению генов извне. С другой стороны, факт остается фактом: в одной и той же популяции с высокой частотой встречается не менее трех генов, сходных в патогенетическом и биохимическом отношении. Мы считаем, что причиной этого может быть только высокоспецифичное селективное преимущество гетерозигот в определенных условиях обитания популяции в прошлом. Высказывалось предположение, что в качестве такого селективного фактора в данном случае мог выступать туберкулез, однако доля популяции евреев-ашкенази, устойчивая к туберкулезу, значительно превышает 4%, которые составляют носители болезни Тея—Сакса. Другое возражение против этой версии, выдвинутое Нилом, состоит в том, что туберкулез распространен во многих городских популяциях, однако данные гены не встречаются в них с высокой частотой. Проблема взаимодействия дрейфа и отбора будет вновь обсуждаться в разд. 7.2.3.

«Редкое растение - на редкой почве»: наследственные болезни в Финляндии [1842]. В связи с происходящим в последнее время интенсивным ростом населения планеты некоторые популяции, которые раньше представляли собой относительно небольшие краевые изоляты, превратились в нации, включающие несколько миллионов людей. Если благодаря благоприятным географическим и политическим условиям рост популяции проходил в отсутствие

374 6. Популяционная генетика

внешних влияний, обусловленных миграцией и притоком генов из других популяций, набор рецессивных генов, случайно оказавшийся у основателей этой популяции, должен обнаруживаться и в современном населении. В такой популяции можно ожидать наличие целого ряда уникальных рецессивных заболеваний. В ней должны отсутствовать гены, сравнительно распространенные в других популяциях, и, напротив, присутствовать гены, не встречающиеся в других регионах. Поскольку интенсивная миграция населения и обмен генами происходили и в прежнее время (особенно в популяциях европейского происхождения), о чем имеются полные сведения), примеры ничем не нарушаемого роста сравнительно изолированной популяции довольно редки. Наиболее яркий пример такого рода – это финскоязычное ¹ население Финляндии. К привлекательным для исследователя особенностям этой популяции можно отнести: сохранившуюся «традиционную» популяционную структуру; высокий уровень медицинского обслуживания, позволяющий надежно диагностировать редкие заболевания; прекрасное состояние церковно-приходских книг, служащих надежным источником сведений о населении приблизительно для 10 последних поколений.

Популяционная история Финляндии. Большинство предков современного населения Финляндии в течение нескольких столетий первого тысячелетия нашей эры иммигрировало из Балтийского региона. Они, как и эстонцы, были потомками одной базовой популяции балтийских финнов, которые принадлежали к особой языковой группе Возможно, что иммиграция закончилась задолго до начала исторического времени, т. е. до 1000 г. н. э. Иммигранты осели на юго-востоке страны; немногочисленность захоронений и других следов поселения свидетельствует о том, что число первых жителей было очень небольшим. В течение последующих столетий поселение медленно расширялось в северном и восточном направлениях. Общая численность населения в XVII в. составляла 400000; в 1850 году она достигла 1,6 млн., а в 1970-4,6 млн. человек. До недавнего времени население по преимуществу было сельским; сейчас в связи с развитием промышленности многие семьи переселились в большие города. Однако уровень миграции в сельских областях остался по-прежнему низким.

Медленная иммиграция ограниченного числа поселенцев и сравнительно независимый рост субпопуляций при низком уровне обмена генами между ними обеспечивают наиболее благоприятные условия для проявления эффекта основателя и для последующих изменений генных частот в субпопуляциях в результате генетического дрейфа.

Браки между двоюродными сибсами были до 1972 г. запрещены законом, однако более отдаленное родство между супругами встречалось и до сих пор встречается очень часто. Учитывая все эти факты, можно предсказать результаты популяционных исследований:

а) в некоторых субпопуляциях должна обнаружиться довольно высокая частота рецессивных заболеваний, которые в других популяциях встречаются редко или неизвестны; в соседних финских субпопуляциях частота этих заболеваний, возможно, более низкая благодаря сравнительно недавней миграции;

б) следует ожидать, что частоты этих заболеваний в больших городах окажутся очень низкими, поскольку в таких городах происходит «перемешивание» всех генов генофонда финского населения;

в) вероятно, некоторые рецессивные заболевания, известные в других, не финских популяциях, будут отсутствовать или обнаруживаться с очень низкой частотой.

Именно эти результаты и были получены.

Рецессивные заболевания в Финляндии. В табл. 6.28 перечислены рецессивные болезни, которые довольно часто встречаются в Финляндии и очень редко или вообще никогда-вне этой страны. Другие заболевания, приведенные в этой таблице, зарегистрированы как в Финляндии, так и в других странах. В табл. 6.28 приводятся также болезни, которые часто встречаются в других странах, но редки или отсутствуют в Финляндии. Действительно, в Финляндии распространены очень редкие или даже неизвестные вне этой страны заболевания, тогда как некоторые известные болезни там не встречаются. Среди последних отметим фенилкетонурию, которая очень подробно изучена в рамках обширной программы скрининга новорожденных (разд. 6.1.3, таблица 6.4).

Попытки определить происхождение спе-

¹ Часть населения Финляндии говорит на шведском языке.

6. Популяционная генетика 375

 

Таблица 6.28.Рецессивные заболевания в Финляндии [1842]
Редкие рецессивные заболевания, сравнительно распространенные в Финляндии	Рецессивные заболевания, распространенные как в Финляндии, так и вне ее	Рецессивные заболевания, редкие в Финляндии и распространенные вне ее
Врожденный нефротический	Тирозинемия, непереноси-	Галактоземия
синдром (25630) (финская	мость фруктозы	Гепатический гликогеноз
форма)	Мукополисахаридоз (Хурлер)	Цистиноз
Аспартилгликозаминурия (АГУ)	Мукополисахаридоз II	Болезнь «кленового сиропа»
(20840)	(I-клеточная болезнь)	Фенилкетонурия
Ранний детский цероидлипо-	Адреногенитальные синдромы	Гомоцистинурия
фусциноз	(например, дефицит 21-	Кистозный фиброз поджелу-
Прогрессирующее слабоумие с	гидроксилазы)	дочной железы
липомембранной поликистоз-	Поликистозная болезнь	Болезнь Тея—Сакса
ной остеодисплазией	(перинатальная форма)	Болезнь Гоше
Синдром dystrophia retinae	Глубокая детская глухота
pigmentosadisacusis	Пигментная ксеродерма
Врожденное уплощение роговицы
Болезнь глаз Аланда (сцепленная с полом)
Карликовость Мелбри
Гипоплазия хрящей и волос
Карликовость дистрофическая
Врожденная хлоридная диарея
Селективное нарушение абсорбции витамина В12

 

цифически «финских» заболеваний привели к интересным результатам. Оказалось, что центры происхождения этих заболеваний расположены в пределах ограниченных географических территорий при небольшом разбросе вокруг них, причем в коренном населении больших городов они фактически отсутствуют. На рис. 6.50 показаны места рождений предков (дедов или прадедов) больных тремя рецессивными забо-

Рис. 6.50.Происхождение больных, страдающих тремя рецессивными болезнями в Финляндии. Слева: врожденная хлоридная диарея: прапрадеды 11 явных и 3 возможных сибсов (64). В середине: врожденный нефротический синдром финского типа; 60 дедов 57 сибсов. Справа: врожденное уплощение роговицы. Деды 32 сибсов [1842]. Пунктиром отмечена государственная граница до второй мировой войны.

376 6. Популяционная генетика

 

Рис. 6.51.Доминантный ген в Финляндии: семейный амилоидоз с дистрофией сетчатки и церебральной нейропатией. Отмечены места рождений пораженных родителей 207 больных пробандов. Жирная точка - 10 родителей; точка-1 родитель [1842].

леваниями, приведенными в табл. 6.28. Как отмечалось выше, дрейф и эффект основателя оказывают влияние также и на частоты доминантных аномалий, при условии, что против них нет сильного давления отбора. Примером таких аномалий в Финляндии является амилоидоз с дистрофией роговицы и церебральной нейропатией. Дистрофия роговицы обнаруживается в возрасте 20-35 лет; зрение ухудшается медленно и в умеренной степени. Симптомы амилоидоза проявляются уже в более позднем возрасте. Таким образом, эта болезнь не слишком снижает репродуктивную способность. На рис. 6.51 показаны места рождений пораженных родителей 207 пробандов.

Результаты исследования популяции Финляндии, применимы для популяционно-генетического изучения редких заболеваний. Популяционная история Финляндии и её брачная структура характерны и для многих других современных популяций Старого Света. Однако в большинстве из них отсутствуют условия, делающие финскую популяцию столь удобной для изучения: точные записи истории семей, квалифицированное медицинское обслуживание и (последнее по порядку, но не по значению) наличие исследователей, готовых воспользоваться этими материалами. В большинстве других стран, имеющих исследователей и медицинское обслуживание того же уровня (например, в США и большинстве стран Западной и Центральной Европы), отмечается интенсивный аутбридинг, происходящий в результате смешения популяций. Поэтому условия для выявления новых рецессивных заболеваний в этих популяциях неблагоприятны. В разд. 3.1.8 отмечалось, что у человека пока еще известны не все нарушения, приводящие к возникновению наследственных заболеваний; многие из них могут быть открыты в странах, где сохранилась традиционная популяционная структура. Данные этого раздела показывают, почему это так, а пример популяции Финляндии доказывает, что такое утверждение не просто теоретическая спекуляция.