Обнаружение и анализ ферментативных нарушений - раздел Медицина, ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА ТОМ 2 Различия В Подходах К Исследованию Человека И Нейроспоры. Успехи В Изу...
Различия в подходах к исследованию человека и нейроспоры. Успехи в изучении ферментативных нарушений у бактерий и нейроспоры были достигнуты благодаря новому направлению исследований. Авторы при этом не пытались выявить биохимическую природу уже известных мутаций, они индуцировали новые мутации и отбирали среди них те, которые затрагивали известные биохимические реакции. Такой подход дает возможность обнаружить лишь те мутации, которые действительно приводят к появлению дефектов ферментативных систем независимо от того, какую долю в общем числе мутаций они составляют.
В генетических исследованиях человека невозможно ни индуцировать новые мутации, ни выявлять их с помощью системы отбора ауксотрофов, разработанной для нейроспоры. Поэтому изучение нарушений известных путей метаболизма совершенно бесперспективно. Приходится, отталкиваясь от изменений фенотипа, пытаться исследовать лежащие в их основе повреждения ферментных систем. Очевидный недостаток такого подхода заключается в том, что вероятность обнаружить больного с редким заболеванием сравнительно мала. Однако нет худа без добра. Ни одно экспериментальное животное так часто не подвергается медицинскому обследованию, как человек, причем разнообразие методов диагностики огромно: от изучения клинических проявлений, до анализа ферментов. В результате удается наблюдать широкий спектр разнообразных фенотипов. Клинические симптомы, позволяющие распознавать повреждения ферментов. Как обнаружить ферментативные нарушения? Самый простой пример - отсутствие глюкозо-6-фосфатазы при болезни Гирке. Заболевание известно уже давно, клинические проявления позволяют предполагать нарушение специфического метаболического пути. Когда эти реакции будут достаточно изучены и разработаны методы определения активности ферментов, исследователи подойдут вплотную к задаче выявления больных, у которых какой-то один из ограниченного круга ферментов, катализирующих эти реакции, является дефектным. Однако на этом пути возможны затруднения технического характера. Часто мутации обусловливают снижение сродства к субстрату. Однако в большинстве экспериментов in vitro используются настолько высокие концентрации субстрата, что даже измененный мутацией фермент обладает активностью, близкой к норме [1166]. Таким образом, эксперименты in vitro не всегда адекватно отражают активность фермента in vivo. Иногда клинические проявления могут направлять исследователей по ложному пути. Например, при болезни Помпе (гликогеноз II типа) все ферменты основного пути расщепления гликогена совершенно нормальны. Несмотря на это, гликоген накапливается в большинстве тканей, в особенности в сердечной мышце. Выяснилось, что в этом случае изменена а-1,4-глюкозидаза, которая в норме, как и другие гидролазы, находится в лизосомах (разд. 4.2.2.3) и участие которой в метаболизме гликогена не было до сих пор показано<
В других случаях симптомы настолько
4. Действие генов 13
неопределенны, что трудно предположить, какими именно нарушениями метаболизма они вызваны. Так, например, задержки развития у детей могут быть связаны с самыми разнообразными врожденными дефектами метаболизма, возникающими из-за генетически обусловленных повреждений ферментов.
Среди умственно отсталых детей, которые содержатся в больницах, около 1% страдают фенилкетонурией. Впервые это патологическое состояние было обнаружено Фёллингом в 1934 г. при исследовании двух сибсов, моча которых отличалась характерным мышиным запахом и повышенным содержанием фенилпирувата [1080]. Это открытие навело на мысль, что и другие случаи умственной отсталости связаны с врожденными нарушениями метаболизма. Однако многочисленные исследования мочи умственно отсталых больных почти не дали результатов. Хотя и были открыты некоторые другие заболевания, например гомоцистинурия (см. ниже), в большинстве случаев умственной отсталости врожденных нарушений метаболизма, которые можно было бы обнаружить подобным способом, не было.
Заболевания соединительной ткани и костной системы, как правило, не связаны с врожденными дефектами метаболизма, однако есть исключения. Гомоцистинурия – заболевание, обусловленное нарушением метаболизма серусодержащей аминокислоты метионина вследствие недостаточности цистатионсинтазы печени. Симптомы можно объединить в три основные группы: 1) аномалии соединительной ткани и органов зрения-остеопороз, паучьи пальцы, воспаление коленных суставов, деформация хрусталика; 2) нарушения функций центральной нервной системы – в 50% случаев умственная отсталость; 3) тромбозы артерий и вен. Часть перечисленных симптомов совпадает с описанными при синдроме Марфана, который наследуется доминантно, но иногда встречается как спорадический случай вследствие вновь возникающей мутации. Вот почему синдром Марфана легко может быть принят за гомоцистинурию. Но даже отвлекаясь от этого обстоятельства, просто зная общую симптоматологию рецессивных ферментативных дефектов, трудно предположить, что все столь разные симптомы обусловлены дефектом одного конкретного фермента.
Клиническая диагностика нарушений метаболизма. Болезни, вызванные наследственными нарушениями метаболизма, встречаются довольно редко. Это значит, что даже активно работающий педиатр за все время своей практики встретится лишь с несколькими случаями, поэтому трудно ожидать от каждого врача постановки правильного исчерпывающего диагноза и, тем более, правильного лечения. В США и Европе существует несколько педиатрических центров, специализирующихся в области диагностики (в том числе пренатальной) и лечения отдельных заболеваний или небольших групп болезней, обусловленных наследственными повреждениями ферментов. Такая узкая специализация позволяет обеспечить высочайший на сегодня уровень медицинского обслуживания.
Однако долг каждого врача независимо от области его специализации (будь то общая терапия, педиатрия или медицинская генетика) - правильно диагностировать заболевания, вызванные наследственными нарушениями метаболизма. Ранняя диагностика важна не только в отношении болезней, для которых существует специальное лечение (разд. 4.2.2.9), но и в тех случаях, когда необходимо предотвратить рождение больных детей (пренатальная диагностика).
Методы изучения ферментативных нарушений. При изучении ферментативных нарушений пользуются методами энзимологии. Для выяснения генетической природы того или иного дефекта важны не только количественные изменения активности фермента, но и качественные различия в характеристиках нормального и измененного фермента.
Так, например, у больных детей с синдромом Леша—Найхана (30800) [1163] была обнаружена повышенная термолабильность гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы, а у детей с болезнью Фабри (сопряженной с дефектами фермен-
14 4. Действие генов
Таблица 4.2.Биохимические дефекты у человека, при которых обнаруживается перекрестно-реагирующий материал, что указывает на мутационное изменение фермента или белка [121]
| Недостаточность псевдохолинэстеразы 1) («молчащий» фенотип)
|
| Метахроматическая лейкодистрофия
|
| Гликогеноз Мак-Ардла 1)
|
| Ганглиозидоз Зандхоффа
|
| Синдром Леша—Найхана
|
| Неусвоение фруктозы I типа
|
| Фенилкетонурия
|
| Галактоземия
|
| Недостаточность фибриногена
|
| Мукополисахаридоз III В
|
| Недостаточность протромбина
|
| Недостаточность проконвертина 1)
|
| Гемофилия А 1)
|
| Гемофилия В 1)
|
| Недостаточность фактора Стьюарта—Правера
|
| Недостаточность фермента, стабилизирующего фибрин
|
| Недостаточность фактора С4
|
| Недостаточность сахарозоизомальтазы
|
| Болезнь Тея—Сакса
|
| 1) Описаны также случаи без перекрестно-реагирующего материала.
|
тов лизосом) - необычная термостабильность β-галактозидазы.
Часто разница между нормальным и дефектным ферментом выявляется на уровне белков, например по изменению электрофоретической подвижности. В таких случаях у измененного белка потеря или снижение каталитических свойств далеко не всегда сопровождаются изменением его иммунологических характеристик, т. е. белок сохраняет способность связываться с антителами против нормального фермента. Впервые такой перекрестно-реагирующий материал (ПРМ, англ. CRM) описан у бактерий (триптофансинтаза у Е. coli). Подобные перекрестно-реагирующие белки часто обнаруживают при наследственных нарушениях ферментов у человека (табл. 4.2): они играют важную роль в выявлении гетерозигот - носителей гемофилии А (разд. 4.2.2.8).
У человека в отличие от бактерий чаще встречаются качественные изменения фермента, чем случаи полной или почти полной его утраты. Это означает, что большинство известных в настоящее время ферментативных дефектов у человека вызвано мутациями в структурных генах, а не в регуляторных участках, как у бактерий. Эти факты весьма важны для понимания принципов регуляции генов высших организмов, в том числе и у человека (разд. 4.7).
Приведенный ниже метод имеет особое значение для анализа повреждений ферментных систем.
Изучение ферментативных нарушений в культуре фибробластов человека. В 1940-1950 гг., когда удалось получить ответы на ключевые вопросы генетики бактерий, многим ученым казалось, что изучение индивидуальных клеток высших организмов позволит увеличить разрешающую способность генетического анализа эукариот на несколько порядков [162]. Условия культивирования клеточных линий были разработаны несколькими годами раньше. Однако все линии клеток, способные размножаться в культуре неопределенно долгое время, либо получены из злокачественных опухолей, как одна из наиболее распространенных линий – HeLa, либо при культивировании утрачивают способность к контактному торможению, т.е. «трансформируются». Генетически такие клетки отличаются от нормальных: они почти всегда анеуплоидны, причем число хромосом в наборе колеблется внутри одной клеточной линии и даже внутри конкретной культуры. Трансформированные клетки непригодны для генетического анализа, необходимо разработать методы, позволяющие культивировать нормальные, эуплоидные клетки.
Количественные биохимические эксперименты, например измерение активности ферментов, имеют смысл, только если рост клеток можно тщательно контролировать. Полезно рассмотреть принципы этих методов, поскольку они применимы и для анализа клеток из амниотической жидкости.
Возможные трудности. Метод культивирования фибробластов сопряжен с рядом трудностей. Эти клетки плохо растут или вовсе не растут на химически определенных средах. Приходится добавлять сыворотку, содержащую полный набор необходимых питательных веществ. Как правило, для этого используют эмбриональную сыворотку теленка. К сожалению, очень трудно раз и навсегда стандартизировать условия культивирования: необходимо постоянно контролировать и уточнять такие параметры, как рН, содержание глюкозы и др.
Фибробласты нельзя культивировать в жид-
4. Действие генов 15
кой среде, они растут только в виде монослоя клеток, прикрепленных к твердой поверхности. Вот почему отбирать пробы, как это делается при работе с суспензионными культурами, в данном случае нельзя. Приходится вести параллельно много культур небольшого объема. Это приводит к дополнительным вариациям, которые с трудом поддаются контролю. Следует помнить также, что для фибробластов в отличие от стабилизированных опухолевых линий число клеточных делений ограниченно и, следовательно, ограниченны возможности наращивания биомассы.
Рост фибробластов в культуре. Материал, полученный при биопсии кожи и предназначенный для хромосомного анализа, измельчают, помещают в чашки Петри с питательной средой. Чашки содержат в инкубаторе с 5%-ным СО2. Это позволяет поддерживать постоянный рН. Приблизительно через 15 дней фибробласты начинают расти на поверхности среды и в конечном итоге формируют монослой. Клетки отделяют от поверхности обработкой трипсином и после центрифугирования переносят в свежую среду.
Развитие культуры происходит циклично. Цикл состоит из начальной лаг-фазы, за которой следует фаза логарифмического роста, продолжающаяся до тех пор, пока количество клеток в культуре не достигает стационарного значения («лаг-лог стационарный цикл»). В течение цикла активность ферментов и внутриклеточная концентрация метаболитов меняются. Поэтому сравнивать биохимические характеристики можно только с учетом изменений этих параметров на протяжении всех стадий цикла.
Итак, использование фибробластов человека в энзимологических экспериментах требует огромной и кропотливой технической работы [1208]. Затраченный труд, однако, как правило вознаграждается. Именно в культуре фибробластов у больного галактоземией удалось показать нарушение функций галактозо-1-фосфат—уридилтрансферазы [1177]. Благодаря этому методу были обнаружены многие нарушения функций ферментов. Он лежит и в основе пренатальной диагностики, которая в настоящее, время с успехом используется для изучения генетически обусловленных повреждений ферментов.
Однако не все повреждения ферментов проявляются в фибробластах. В таких случаях можно использовать для анализа линии других клеток, например линии лимфоцитов или эритроцитов. Заметим, что, как правило, повреждения ферментов, не поддающиеся исследованию в фибробластах, нельзя изучать и в культуре клеток из амниотической жидкости.
Все темы данного раздела:
Фогель Ф., Мотульски А.
74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 2: Пер. с англ.-М.: Мир, 1990. - 378 с, ил.
ISBN 5-03-000286-3
Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником
Развитие менделевской парадигмы
Разработка концепций, предложенных Гальтоном и Менделем, приблизила нас к пониманию механизма действия генов. Обсуждение близнецового метода выявило не только его возможности, но и ограничения, свя
Гены и ферменты
4.2.1. Гипотеза «один ген – один фермент»
Первые исследования. После того как в 1902 г. Гэррод указал на связь генетического дефекта при алкаптонурии с неспособност
Гены и ферменты у человека: современный уровень знаний
Круг рассматриваемых вопросов. В каждом случае ферментативного дефекта необходим особый подход в методологии исследований и интерпретации результатов. Ограниченный объем настоящего обзора за
Типичные нарушения функций ферментов: ферменты эритроцитов
К настоящему времени подробно изучена группа наследственных заболеваний, связанных с недостаточностью ферментативных систем эритроцитов [933, 1345]. Эритроциты человека – безъядерные клетки, неспос
Мукополисахаридозы
Недостаточность ферментов лизосом. Ферменты или ферментные системы обычно локализуются в одном определенном районе клетки. Например, ферменты системы транспорта электронов и окислительного ф
Выявление гетерозигот
Выявление гетерозигот по ФКУ и гиперфенилаланинемии. Для заболеваний, связанных с нарушением метаболизма (в частности, ФКУ), выявление гетерозигот имеет не только теоретическое, но и практич
Необнаруженные дефекты ферментов
Сколько ферментов у человека и какие дефекты ферментов известны? Некоторые метаболические пути пока еще не выяснены. Поэтому никто не знает точного числа ферментов у человека. Согласно прибл
История изучения гемоглобина
Серповидноклеточная анемия – «молекулярное» заболевание. Изучение гемоглобина человека началось с открытия наследственного заболевания – серповидноклеточной анемии. В 1910 г. Херрик [1121] о
Генетика гемоглобина
Молекулы гемоглобина. Молекула человеческого гемоглобина состоит из четырех полипептидных цепей. Молекула гемоглобина обозначается общей формулой α2β2, котора
Генетика антител и системы антиген/рецептор
Образование антител и их функции. Живые организмы постоянно подвергаются атаке как извне - со стороны бактерий и вирусов, так и изнутри – со стороны клеток, которыев результате случайных соб
Фармакогенетика и экогенетика 4.5.1. Фармакогенетика
Развитие биохимической генетики человека, обнаружение наследственных дефектов ферментов, привели к возникновению новой отрасли генетики - фармакогенетики. Еще Гэррод, основатель биохимической генет
Механизм аутосомной доминантности
Аутосомно-рецессивные заболевания, как правило, обусловлены дефектами ферментов, которые возникают вследствие мутаций в соответствующих генах. Часто удается показать, что фермент имеет аномальную с
Аномальная агрегация субъединиц
Дисфибриногенемии (13480) [1112]. Для этой группы заболеваний характерно, что все симптомы проявляются у гетерозигот. Если такие гетерозиготы несут мутацию в гене, кодирующем белок с субъеди
Аномальные субъединицы нарушают функции мультимерных белков
Гемоглобинопатии. Существует целый ряд клинических форм гемоглобинопатии, которые имеют сходные причины возникновения, связанные с субъединичной структурой гемоглобина. Известно, что в соста
Аномальное ингибирование ферментов по типу обратной связи и структурно аномальные ферменты
Порфирия (17600) [1282; 1217] - понижение ферментативной активности. Установлено, что различные варианты доминантной порфирии (табл. 4.25) являются следствием ферментативных дефектов
Мутации рецепторов
Рецепторы. На поверхности клеточной мембраны имеется множество рецепторов для гормонов, нейромедиаторов и лекарственных препаратов. Должно существовать множество различных мутаций, нарушающи
Наследственные дефекты клеточных мембран
Очевидно, некоторые доминантные нарушения можно объяснить возникновением мутаций, влияющих на мембраны клеток. В качестве примера приведем наследственный сфероцитоз (18290), распространенный тип ге
Доминантно наследуемые опухолевые заболевания
Существуют семьи с доминантно наследуемыми злокачественными и незлокачественными опухолями. Среди них такие часто встречающиеся наследственные заболевания, как нейрофиброматоз, полипоз и ретиноблас
Генетика эмбрионального развития
Результаты исследований по биохимической и молекулярной генетике многое прояснили в структуре генов, а также в генетическом контроле работы ферментов и других белков. В то же время наши знания о ге
Активность генов в раннем развитии
Эмбриональное развитие удобно подразделять на две фазы: раннюю, включающую оплодотворение и несколько первых делений зиготы вплоть до образования гаструлы, и позднюю, на которой закладывается форма
Поздние стадии эмбрионального развития; фенокопии
Формирование систем органов, конечностей, головы и мозга происходит на поздних стадиях эмбрионального развития. Существует ряд типичных наследственных аномалий этого этапа эмбриогенеза, что свидете
Регуляция активности генов у бактерий и эукариот
Отрицательная и положительная регуляция. Многие бактериальные гены активны только тогда, когда их экспрессия необходима, а все остальное время они выключены. Экспрессия таких генов контролир
Эффект дозы генов при трисомиях и картирование генов
Ранние работы по картированию генов с использованием эффекта дозы генов. Обычно при аутосомно-рецессивных аномалиях ферментов их активность у гетерозигот близка к величине, средней для фенот
Другие биохимические аномалии при хромосомных аберрациях
Фетальный и эмбриональный гемоглобины при трисомии 13. Нормальный синтез гемоглобина описан в разд. 4.3.2. ξ, ε и γ-цепи вместе с α-цепями входят в состав ранних э
Изучение хромосомных аберраций на уровне клеток
Фенотипы клеток при хромосомных аберрациях у человека. Биохимические исследования не позволяют сделать определенных выводов о механизмах регуляции эмбриогенеза. Вопрос можно поставить так: ч
Определение поля
Развитие половых признаков. Формирование половых признаков у человека – один из аспектов его развития, изученный относительно хорошо. Эта область представляет собой пример удачного сочетания
Спонтанные мутации
Самое важное свойство генов - их способность передаваться неизменными от поколения к поколению. Однако, если бы генетический материал никогда не менялся, была бы невозможна эволюция. Поскольку суще
Генетические изменения, обусловленные мутациями de novo
Различают следующие типы мутаций:
а) геномные мутации, приводящие к изменению числа хромосом. Геномные мутации часто возникают у растений. При этом может происходить умножение целых
Частота возникновения мутаций (скорость мутирования)
Методы оценки. Чтобы оценить частоту возникновения мутаций, необходимо подсчитать число тех случаев, когда какойлибо признак или наследственная болезнь не обнаруживаются у родителей и других
Нерасхождение хромосом и возраст матери
Статистические данные. Чем старше родители, тем больше вероятность рождения у них ребенка с синдромом Дауна. Этот факт известен уже много лет. На рис. 5.1 представлены частоты новорожденных
У какого пола и в каком из мейотических делений происходит нерасхождение хромосом?
Как было показано в разд. 2.2.1, причина трисомий - нерасхождение хромосом в мейозе. Возникают два вопроса:
5 Мутации 149
Рис. 5.4. Эффект возраста матери в сл
Генные мутации: анализ на фенотипическом уровне
Почти все трисомии, обнаруженные в популяциях человека, возникли в результате мутаций de novo. Больные с этими аномалиями появляются только в отдельных семьях; т. е. здесь мы имеем дело со «споради
Методы оценки частот мутаций
В последующих разделах будут описаны различные методы оценки частот мутаций на основе данных о редких наследственных болезнях. В большинстве случаев эти методы применяются в исследованиях, проводим
Результаты оценки частот мутаций
Оценки, полученные в популяционных исследованиях. Оценки частот мутаций приведены в табл. 5.8. Основной критерий, которым мы руководствовались, включая данные в эту таблицу,-достаточная дост
Частота мутаций и возраст отца
Блестящая идея Вайнберга. В одной из своих работ под названием "Zur Vererbung des Zwergwuchses" (О наследуемой карликовости - нем.) Вайнберг (1912) [1692] обсуждает генетические ос
Возможные различия частот возникновения мутаций у индивидов разного пола
Если большинство мутаций зависит от клеточных делений и репликации ДНК, то следует ожидать не только роста частоты мутаций в мужских половых клетках с увеличением возраста мужчин, но и абсолютно бо
Мутации
детерминирующий дистрофию Дюшенна, находится в Х-хромосоме, кроссинговер (в том числе неравный кроссинговер) может происходить только в женском зародышевом пути.
Косвенн
Герминативноклеточные и соматоклеточные мозаики по доминантным и Х-сцепленным мутациям
Анализ родословных. Если мутация происходит во время раннего развития половых клеток, возможно образование герминативных мозаиков, у которых более или менее значительная часть клеток одной и
Генные мутации: анализ на молекулярном уровне
Анализ нуклеотидных последовательностей ДНК и аминокислотных последовательностей позволяет уточнить представление о механизмах возникновения мутаций. При этом особенно информативными оказались вари
Частоты кодонных мутаций
Какова вероятность мутирования данного кодона в определенном направлении, приводящего к замене одной аминокислоты на другую?
Первая попытка ответить на этот вопрос. Один из авторов
Проблема оценки общей частоты мутаций на геном и на поколение
Условия, необходимые для получения оценки. До сих пор мы рассматривали только частоты мутаций отдельных генов или кодонов. Было бы желательно экстраполировать эти величины и получить общую ч
Мутации в гемоглобиновых генах и генетический код
Аминокислотные замены в полипептидной цепи отражают соответствующие нуклеотидные замены в ДНК. Так как генетический код известен с начала 1960-х годов, изучение аминокислотных замен, особенн
Мутации у микроорганизмов: их вклад в понимание механизма мутаций у человека
Мутации как ошибки репликации ДНК. Данные, полученные на человеке, свидетельствуют о существовании тесной связи между мутациями и клеточными делениями. Импульсом к изучению этой проблемы пос
Изучение генных мутаций в отдельных клетках
В свете успехов генетического анализа микроорганизмов представлялось многообещающим изучение проблем генетики человека на отдельных клетках. Развитие этого подхода описано в разд. 4.2.2.1. Принимая
Соматические мутации
Мутации могут происходить и в половых, и в соматических клетках. Эффект соматической мутации обнаруживается у потомков мутантной клетки, такая мутация делает индивида мозаиком. Мозаик - это особь с
Образование мозаиков по геномным мутациям
Мозаики по геномным мутациям встречаются довольно часто. Сообщалось, например, что в случае синдрома Дауна один мозаик приходится на 48 пациентов, имеющих стандартную трисомию. Исходя из оценки поп
Молекулярные механизмы хромосомной нестабильности и образование опухоли, обусловленное соматической мутацией
Пигментная ксеродерма (27870-27875). Хромосомная нестабильность и существование маркерных хромосом при трех синдромах, с нею сопряженных, наводят на мысль, что повторный разрыв хромосом може
Рак у человека с точки зрения генетики
Разнообразные данные о раке у человека позволяют сделать некоторые обобщения. Менделевское наследование раковых заболеваний человека встречается редко, однако ряд опухолей, особенно доброкачественн
Соматические мутации и старение
Старение и смерть. Люди - единственные живые существа, знающие о неизбежности смерти. Попытки примириться с этой мыслью нашли отражение в культах смерти, имеющих громадное значение в культур
Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами
Общественный интерес к индуцированным мутациям. В предшествующих разделах говорилось о спонтанных мутациях. Определение «спонтанный» означает, что эти мутации происходят без какой-либо извес
Основные факты и проблемы, поставленные в ходе их анализа
Способность радиации индуцировать мутации. То, что радиация может индуцировать мутации, предполагалось с давних пор, но первые доказательства в пользу этого предположения были получены Мёлле
Проблема оценки генетического риска, обусловленного радиацией и другими мутагенными факторами окружающей среды
Проблема оценки степени риска для человеческой популяции, обусловленного радиацией и всеми другими мутагенными факторами, включает следующие вопросы:
1) Каким образом данный фактор действу
Облучение популяции человека ионизирующей радиацией
Насколько сильно облучается современная человеческая популяция ионизирующей радиацией? Это второй вопрос, на который должен ответить ученый, желающий оценить величину потенциального вреда, причиняе
Насколько может увеличиться частота возникновения спонтанных мутаций9
Как рассчитать возможность увеличения частоты спонтанных мутаций? Это третий вопрос, на который надо ответить, если мы хотим получить оценку возможного генетического повреждения, вызванного радиаци
Данные о соматических хромосомных мутациях, возникающих под воздействием радиации.
Медицинская терапия. Таф и др. (1960) [1659] первыми описали структурные аберрации в хромосомах двух пациентов, облученных при лечении анкилозирующего спондилита. С тех пор выполнено немало
Суть проблемы
История [1384; 1385]. То, что химические вещества индуцируют мутации, предполагалось еще на заре генетики. В своей первой публикации о радиационно-индуцированных мутациях, Мёллер (1927) [156
Исследовательские стратегии при оценке генетического риска, обусловленного химическими мутагенами
На какие вопросы мы должны попытаться получить ответ? Ранее мы упомянули, что перед нами поставлены четыре вопроса: как данный фактор действует на генетический материал; насколько сильно воз
Каким образом химические мутагены действуют на генетический материал?
Планирование тестирующих программ. Из предшествующего обсуждения должно быть ясно, что на первый вопрос - действует ли и как действует определенный фактор на генетический материал - мы не мо
Насколько широким является воздействие агента на человеческую популяцию?
Важный, но часто игнорируемый вопрос. Вопрос о том, насколько широко человеческие популяции подвергаются воздействию данного агента - решающий при получении любой оценки генетической опаснос
Какого увеличения частоты спонтанных мутаций, обусловленного химическими мутагенами, следует ожидать?
Химически индуцированные мутации в сравнении с радиационно-индуцированными мутациями. В разд. 5.2.1.5 мы не могли дать четкого ответа на вопрос об увеличении частоты мутаций под воздействием
Популяционная генетика
Популяционная генетика отвечает на вопросы о том, как реализуются законы Менделя на уровне популяций, как влияют на генетическую структуру популяций такие факторы, как мутационный п
Закон Харди—Вайнберга: генные частоты
Закон Харди—Вайнберга в случае аутосомных генов [124]. Закон Харди—Вайнберга обсуждался в разд. 3.2. Пусть аллели А1 и А2 имеют частоты А1
Генетический полиморфизм
Определение и история вопроса. Полиморфным признаком называется менделевский (моногенный) признак, по которому в популяции присутствуют по крайней мере два фенотипа (и предположительно по кр
Наследственные болезни
Доминантные и. сцепленные с полом рецессивные заболевания. С точки зрения популяционной генетики доминантные и сцепленные с полом рецессивные болезни удобно разделить на две категории.
Систематические изменения генных частот: мутации и отбор
Частоты генов в популяциях остаются неизменными только в отсутствие возмущающих воздействий (см. равновесие Харди— Вайнберга, раздел 3.2). Наиболее важными факторами, изменяющими генные частоты, яв
Математические модели отбора: дарвиновская приспособленность
Область применения математических моделей в теории естественного отбора и их ограничения [124]. Обсуждая отбор, мы будем довольно широко использовать математические модели. В этих моделях де
Отбор, приводящий к изменению генных частот в одном направлении
Используемые символы. Приспособленность генотипа определяется как его способность производить потомство. Она измеряется не в абсолютных, а в относительных единицах, причем приспособленность
Отбор, приводящий к генетическому равновесию
До сих пор мы рассматривали только случаи отбора, приводящего к увеличению частоты одного аллеля за счет уменьшения частоты другого. Рановесие и, следовательно, стабильность генных частот в поколен
Отбор, приводящий к нестабильному равновесию
Отбор против гетерозигот. В популяции может установиться стабильное равновесие, если отбор идет в пользу гетерозигот и против гомозигот. Однако отбор может действовать и в пользу гомозигот п
Другие формулы отбора
Частотно-зависимый отбор [103; 1739]. До сих пор мы считали, что селективные ценности генотипов постоянны. Однако они могут быть функцией частоты генотипов
306 6. Популяционная
История некоторых инфекционных заболеваний.
Какие инфекционные болезни могли влиять в
прошлом на частоту генов в популяциях?
1. Острые инфекционные заболевания, распространявшиеся на целые страны и уносившие значительную ча
Отбор по системе групп крови АВО и другим полиморфным системам
Группы крови АВО и заболеваемость. Ни одна генетическая система у человека не изучена так детально, как система вариантов гемоглобина,
328 6. Популяционная генетика
&n
Отклонение от случайного скрещивания
Впредыдущем обсуждении предполагалось случайное скрещивание и сохранение соотношений Харди—Вайнберга. Однако эти предположения являются абстракцией. В современных аутбредных популя
Кровнородственные браки
6.3.1.1. Коэффициент инбридинга [103]
Все люди – родственники. Родственники определяются как лица, часть генов которых общая по происхождению. Если понимать это опр
Инбридинг, размер изолята и наследственные заболевания
Частота детей с рецессивными и полигенными заболеваниями в кровнородственных и неродственных браках. Пусть аллель, который в гомозиготном состоянии приводит к возникновению рецессивного забо
Практическое применение теории
Предпринималось много попыток оценить реальный генетический груз в популяциях человека. Ранние работы представляли собой практическое приложение теории генетического груза. Однако более поздние исс
Критическая оценка
Теоретическая интерпретация. Все эти результаты, по предложению Мортона [1827], можно интерпретировать в терминах летальных эквивалентов, число которых надо определить. Однако тот факт, что
Более прямые подходы к оценке числа рецессивных генов на индивид
В последнее время используются более прямые подходы к оценке среднего числа рецессивных генов на индивид. Эти исследования ограничиваются генами, приводящими в гомозиготном состоянии к появлению ан
Дифференциация субпопуляций: генетическое расстояние
Реальная структура скрещивания популяций человека. Обычное предположение о том, что в популяциях человека преобладает случайное скрещивание - это абстракция. Выбор брачного партнера вовсе не
Поток генов
Кроме отбора (рассмотренного выше) и случайных флуктуации генных частот (которые будут обсуждаться позднее), на генофонд популяции оказывает большое влияние также поток генов. Для обозначения перен
Генетический дрейф
Детерминистические и стохастические модели. До сих пор наше обсуждение полностью основывалось на менделевских соотношениях и на законе Харди—Вайнберга. Такие популяционно-генетические параме
Генетический дрейф в сочетании с мутационным процессом и отбором
Мутационный процесс. Представим себе большую популяцию, состоящую из множества субпопуляций малого или среднего размера. Распределение аллельных частот q в этих субпопуляциях зависит
Новости и инфо для студентов