Каким образом химические мутагены действуют на генетический материал? - раздел Медицина, ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА ТОМ 2 Планирование Тестирующих Программ. Из Предшествующего Обсуждения Должн...
Планирование тестирующих программ. Из предшествующего обсуждения должно быть ясно, что на первый вопрос - действует ли и как действует определенный фактор на генетический материал - мы не можем отвечать абстрактно. В некоторых случаях химический состав соединения помогает нам сформулировать более конкретные гипотезы. Например, можно ожидать, что акридиновое соединение индуцирует главным образом мутации сдвига рамки считывания, а этиленимин и азотистый иприт производят алкилирующие эффекты и индуцируют геномные, хромосомные и генные мутации. Часто вещество разлагается столь быстро, что опасность мутагенного эффекта оказывается очень небольшой. Химический состав соединений может вообще не давать никакого намека на их мутагенные свойства, и тем не менее эти соеди-
5. Мутации 267
нения могут оказаться способными индуцировать мутации с помощью какого-нибудь неизвестного механизма. Поэтому любое новое вещество, используемое людьми, должно проходить проверку на мутагенность.
Наличие громадного числа веществ, уже применяемых в качестве фармацевтических препаратов, пестицидов, косметических средств и для многих других целей, а также огромное число соединений, постоянно вводимых в окружающую среду, создает трудности при их проверке. Можно предложить два довольно простых правила, которые помогают в выработке приемлемых решений [1684]:
1. Определите точно, что вы хотите узнать. Проводите как можно меньше экстраполяции. Если вы вынуждены экстраполировать, отдавайте себе полный отчет в существовании проблем, возникающих на каждом шаге экстраполяции.
2. Планируйте свою программу проверки так, чтобы получить ответ на конкретные вопросы.
Определите точно, что вы хотите узнать. Экстраполяции, осуществляемые в программах тестирования на мутагенность,это экстраполяции данных, полученных с использованием других тест-систем на людей, данных о мутациях одного типа на мутации иного типа, данных об одних тканях на другие ткани и результатов, полученных при высоких дозах на ситуации, связанные с воздействием низких доз.
Мы не можем проводить эксперименты на половых клетках человека. Поэтому экстраполяции данных, полученных на других организмах, неизбежны. Эти организмы должны находиться в близком филогенетическом родстве с человеком, настолько близком, насколько это вообще возможно. По практическим соображениям работы следует проводить на лабораторных млекопитающих, используемых в радиационной генетике - мышах, китайских хомячках, крысах. Результаты, полученные на более отдаленных в филогенетическом смысле видах, таких как бактерии или Drosophila, дадут очень мало данных, применимых к человеку. Поэтому следует использовать любую представившуюся возможность для изучения популяционных групп людей, подвергающихся воздействию вероятных мутагенов. Ключ к решению проблемы могут дать исследования по выявлению в соматических клетках хромосомных аберраций, сестринских хроматидных обменов [1482] и биохимических точковых мутаций. Обзор методов обнаружения мутаций у млекопитающих дается в разд. 5.2.1.2. Геномные и хромосомные мутации в настоящее время могут быть обнаружены почти на всех стадиях развития. В радиационной генетике возможно осуществление определенных экстраполяции на генные мутации, поскольку радиация индуцирует как хромосомные, так и генные мутации, а чувствительность присуща одним и тем же стадиям клеточного развития. Однако для многих химических мутагенов провести такую экстраполяцию гораздо сложнее. Некоторые соединения могут индуцировать генные мутации, но почти не индуцируют хромосомных мутаций. Поэтому здесь существует более настоятельная потребность в специальном поиске генных мутаций, чем в радиационной генетике. К сожалению, наш арсенал методов их обнаружения беднее, чем арсенал методов, применяемых для выявления геномных и хромосомных мутаций. Многолокусный тест, несмотря на свою пригодность с теоретической точки зрения, отнимает слишком много времени и слишком дорог для рутинного применения. Он, однако, очень полезен для тестирования небольшого числа веществ, относительно которых возникли на основании результатов, полученных более быстрыми, но менее надежными методами (см. ниже), подозрения, что они мутагенны. То же самое приложимо к индукции доминантных мутаций, приводящих к скелетным аномалиям или катарактам [1440]. Методы скринирования мутаций на энзиматическом или белковом уровне все еще находятся в развитии. Биохимическая изменчивость, обнаруженная в отдельных клетках, не может быть с уверенностью идентифицирована как мутационная по происхождению. Можно было бы ожидать сосредоточения усилий на дальнейшем совершенствовании методов скринирования белков и фермен-
268 5. Мутации
тов. Однако в действительности существует другая тенденция. Более легкий подход к решению проблемы обещают так называемые опосредованные хозяином тесты. Культуру бактерии или гриба выращивают в брюшной полости мыши. Химическое вещество вводится мышам путем инъекции или с пищей. Затем оно преперпевает ряд метаболических превращений в организме животного и вступает в контакт со штаммом, скринируемым на точковые мутации. На первый взгляд, этот метод представляется довольно изящным. Он учитывает метаболические изменения, которые химическое вещество может претерпевать в организме млекопитающего. Однако генетический материал, подлежащий тестированию, принадлежит бактерии, а опыт показал, что разные бактерии могут по-разному реагировать на одни и те же мутагены: у одних мутации возникают, у других не возникают [1592]. В последние годы приобрел популярность другой похожий подход. Большинство ферментов, метаболизирующих лекарства, обнаруживается в микросомальной фракции клеток печени. Поэтому тестируемое химическое вещество подвергается воздействию препаратов микросом in vitro, а затем проверяется на мутагенность в бактериальной тест-системе (тест Эймса). Эти методы могут давать кое-какую информацию, полезную для идентификации потенциальных мутагенов. Особенно ценным для скринирования огромного числа соединений оказался тест Эймса.
Тест Эймса для скринирования канцерогенов. В настоящее время появляется все больше и больше данных, свидетельствующих о том, что рак, по крайней мере во многих случаях, обусловлен возникновением соматических мутаций (разд. 5.1.6). Поэтому не удивительно, что многие мутагены одновременно являются канцерогенами и наоборот, многие соединения, известные как канцерогены, оказывают мутагенное действие. Сегодня тестирование на канцерогенность с использованием животных отнимает много времени и требует больших затрат. Необходимо было ввести в практику какой-либо быстрый метод тестирования на мутагенность. Именно таким методом является упоминавшийся выше тест Эймса, его и решили использовать в качестве скринирующего теста на потенциальные канцерогены. При изучении 300 различных соединений, канцерогенных и неканцерогенных, 157 из 175 канцерогенов проявили в этом тесте и мутагенность [1553, 1554]. Только очень немногие неканцерогены обнаружили мутагенную активность Этот результат широко обсуждался в последние годы; бесспорно, что некоторые канцерогены, по-видимому, не поддаются обнаружению, поскольку они не осуществляют свое действие через повреждение ДНК. В общем, проблема экстраполяции с бактериального на человеческий геном и результатов опытов in vitro на условия in vivo сходна с проблемами, встретившимися при тестировании на мутагенность половых клеток. Можно надеяться, что этот метод окажется эффективным при тестировании на мутагенность химических веществ из окружающей среды, так как он позволяет в течение короткого времени проверить гораздо больше соединений, чем методы in vivo Однако он не может заменить методов in vivo
Метаболизм. Другой важный фактор, влияющий на вероятность мутагенеза и канцерогенеза, связан с генетически детерминированными различиями в метаболизме чужеродных веществ, включая лекарства и агенты окружающей среды (ксенобиотики). Современные данные показывают, что идентичные близнецы обнаруживают одинаковые скорости биотрансформации лекарств, несмотря на значительную изменчивость параметров биотрансфорации в общей популяции (разд. 4.5). Таким образом, генетические факторы, по-видимому, имеют основное значение при разложении ксенобиотиков. Например, работы на мышах и на людях показали, что гидроксилаза арил-углеводородов играет важную роль в превращении полициклических углеводородов в эпоксиды. Эпоксидные соединения гораздо более канцерогенны, чем углеводороды. Говоря шире, небольшая часть популяции, объединяющая индивидов, медленно инактивирующих ксенобиотик или трансформирующих данный ксенобиотик в активный мутагенный агент, будет подвержена гораздо большему риску, чем популяция в целом. Никакая тест-система с использованием экспериментальных животных не может пролить свет на этот важный аспект мутагенеза, обусловленного факторами окружающей среды. Поэтому может оказаться полезным включение в тест Эймса (см. выше) человеческого кле-
5 Мутации 269
точного материала от многих различных индивидов (образцов печени плода, взятых у абортусов) с целью нахождения возможных различий, обусловленных изменчивостью людей по метаболизму ксенобиотических веществ. Методы скринирования мутантов путем изучения полиморфизма ферментов и белков в человеческих популяциях позволяют непосредственно выявлять многие мутации, однако установить при этом факт участия специфического вредного агента окружающей среды намного сложнее (см. ниже).
Тканевые различия в индукции мутаций. Третья экстраполяция -это экстраполяция с одной ткани на другую. Хромосомные мутации, например, можно легко проанализировать в костном мозге мышей или китайских хомячков или в культурах лимфоцитов человека. Было бы заманчиво провести экстраполяцию с этих соматических клеток на половые клетки. Однако опыт, полученный в радиационной генетике, показал, что чувствительность половых клеток может очень отличаться от чувствительности других клеток (разд. 5.2.1.3). Для практических целей не так важно, обусловлены ли эти различия клеточным отбором или действительными различиями в индукции мутаций. Кроме того, у обоих полов отмечена неодинаковая чувствительность на разных стадиях развития половых клеток. По всем этим причинам проверка на мутагенность в соматических клетках не может дать информации, необходимой для вычисления оценок генетического риска. Однако методы цитогенетического тестирования in vivo очень ценны для получения оценок риска возникновения соматических мутаций, особенно тех из них, которые, возможно, приводят к раку.
При наличии генетического риска для потомства тестирование следует проводить на половых клетках млекопитающих. Если вещество оказывается мутагенным, необходимо учитывать возможные различия в метаболизме этого соединения между тестируемым животным и человеком, а также между индивидами внутри человеческой популяции.
Экстраполяция с высоких доз на низкие. Четвертая экстраполяция, часто бывающая необходимой, - это экстраполяция с высоких на низкие дозы химического вещества. Обычно в случае фармацевтических средств эта проблема не возникает, поскольку лекарства часто применяют в довольно высоких дозах. Такая проблема встречается главным образом, когда мы имеем дело с так называемыми мутагенами окружающей среды, то есть соединениями, которые воздействуют на многих людей в относительно низких дозах, но в течение длительного времени. В данном случае следует планировать эксперименты на животных, как можно лучше имитирующие реальную ситуацию, например подвергать их воздействию низких доз с течение 1-2 лет. Подобные опыты на мышах проводились с использованием кофеина и дали, к счастью для всех любителей кофе, отрицательные результаты [212]. Естественно, однако, что такие эксперименты дороги и отнимают много времени. Тем не менее их следует планировать для всех химических веществ, которые воздействуют на людей и которые проявили мутагенность при высоких дозах. Если мутагенные эффекты доказаны в случае приемлемо высоких доз, т. е. доз, не убивающих животное в результате другого, токсического воздействия, разумно считать это соединение мутагенным и при более низких дозах, если не доказано обратное.
Пороги в случае мутагенеза, вызванного факторами окружающей среды. При интерпретации результатов тестирования химических мутагенов следует рассмотреть концепцию порога. Обычно полагают, что появление случаев рака, обусловленных мутациями, прямо зависит от дозы. В этой концепции подразумевается, что в типичном токсикологическом исследовании осуществляется воздействие высоких доз вещества на относительно небольшое число животных. Если при высоких дозах развивается рак, эти результаты экстраполируют на низкие дозовые уровни (обычно и оказывающие влияние на человеческую популяцию) и предполагают, что это соединение канцерогенно. Такая экстраполяция пред-
270 5. Мутации
ставляется приемлемой, если не существует никакого порога, при воздействиях ниже которого рак, вероятно, не развивается. Полное и неопровержимое с научной точки зрения доказательство того, что порогов не существует, потребовало бы использования для каждого тестируемого вещества непомерно большого числа животных. Поскольку никаких исследований такого рода не проводилось, в целях максимального обеспечения защиты человеческого вида следует принимать пороговую модель (т. е. проводить линейную экстраполяцию к низким дозам). Должно быть ясно, однако, что если порог существует, экстраполяции этого типа будут вводить в заблуждение. Наличие такого порога с биологической точки зрения вполне реально ввиду наличия ферментов, репарирующих мутационные повреждения. Все эти соображения относительно канцерогенеза в равной мере приложимы к индукции мутаций в половых клетках. Иногда можно избежать выполнения необходимой здесь сложной и дорогой тестирующей программы.
Планируйте свою программу тестирования так, чтобы получить ответы на конкретные вопросы. Не каждое химическое вещество надо проверять на все возможные генетические эффекы в половых и соматических клетках. Программа проверки зависит от целей, которым служит данное соединение. Например, противозачаточные пилюли, воздействию которых подвергаются многие представительницы нашего вида, должны пройти тщательное тестирование на любую мутагенную активность в ходе оогенеза, особенно в течение «чувствительного» периода до и вскоре после зачатия. Однако было бы неразумно тестировать противозачаточные пилюли на мутагенность в мужских половых клетках.
Недавно было достигнуто согласие между множеством комитетов, занимающихся разработкой принципов проверки предлагаемых для широкого применения веществ на индукцию мутаций: вначале используются быстрые и недорогие методы вроде теста Эймса на точковые мутации и микронуклеусного теста на хромосомные аберрации [212]. Если эти тесты выявляют мутагенность, применяются более «подходящие», но занимающие много времени тесты m vivo на млекопитающих [1425]. Эта процедура сопряжена с риском потери веществ, давших «ложные отрицательные результаты» в простых тестах. Этого риска можно отчасти избежать, если вещества, имеющие особенно широкое использование и (или) подозреваемые на мутагенность на основании их химической структуры, тестируются в более «подходящих» системах, несмотря на отрицательные результаты, полученные в простых тестах.
Все темы данного раздела:
Фогель Ф., Мотульски А.
74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 2: Пер. с англ.-М.: Мир, 1990. - 378 с, ил.
ISBN 5-03-000286-3
Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником
Развитие менделевской парадигмы
Разработка концепций, предложенных Гальтоном и Менделем, приблизила нас к пониманию механизма действия генов. Обсуждение близнецового метода выявило не только его возможности, но и ограничения, свя
Гены и ферменты
4.2.1. Гипотеза «один ген – один фермент»
Первые исследования. После того как в 1902 г. Гэррод указал на связь генетического дефекта при алкаптонурии с неспособност
Гены и ферменты у человека: современный уровень знаний
Круг рассматриваемых вопросов. В каждом случае ферментативного дефекта необходим особый подход в методологии исследований и интерпретации результатов. Ограниченный объем настоящего обзора за
Обнаружение и анализ ферментативных нарушений
Различия в подходах к исследованию человека и нейроспоры. Успехи в изучении ферментативных нарушений у бактерий и нейроспоры были достигнуты благодаря новому направлению исследований. Авторы
Типичные нарушения функций ферментов: ферменты эритроцитов
К настоящему времени подробно изучена группа наследственных заболеваний, связанных с недостаточностью ферментативных систем эритроцитов [933, 1345]. Эритроциты человека – безъядерные клетки, неспос
Мукополисахаридозы
Недостаточность ферментов лизосом. Ферменты или ферментные системы обычно локализуются в одном определенном районе клетки. Например, ферменты системы транспорта электронов и окислительного ф
Выявление гетерозигот
Выявление гетерозигот по ФКУ и гиперфенилаланинемии. Для заболеваний, связанных с нарушением метаболизма (в частности, ФКУ), выявление гетерозигот имеет не только теоретическое, но и практич
Необнаруженные дефекты ферментов
Сколько ферментов у человека и какие дефекты ферментов известны? Некоторые метаболические пути пока еще не выяснены. Поэтому никто не знает точного числа ферментов у человека. Согласно прибл
История изучения гемоглобина
Серповидноклеточная анемия – «молекулярное» заболевание. Изучение гемоглобина человека началось с открытия наследственного заболевания – серповидноклеточной анемии. В 1910 г. Херрик [1121] о
Генетика гемоглобина
Молекулы гемоглобина. Молекула человеческого гемоглобина состоит из четырех полипептидных цепей. Молекула гемоглобина обозначается общей формулой α2β2, котора
Генетика антител и системы антиген/рецептор
Образование антител и их функции. Живые организмы постоянно подвергаются атаке как извне - со стороны бактерий и вирусов, так и изнутри – со стороны клеток, которыев результате случайных соб
Фармакогенетика и экогенетика 4.5.1. Фармакогенетика
Развитие биохимической генетики человека, обнаружение наследственных дефектов ферментов, привели к возникновению новой отрасли генетики - фармакогенетики. Еще Гэррод, основатель биохимической генет
Механизм аутосомной доминантности
Аутосомно-рецессивные заболевания, как правило, обусловлены дефектами ферментов, которые возникают вследствие мутаций в соответствующих генах. Часто удается показать, что фермент имеет аномальную с
Аномальная агрегация субъединиц
Дисфибриногенемии (13480) [1112]. Для этой группы заболеваний характерно, что все симптомы проявляются у гетерозигот. Если такие гетерозиготы несут мутацию в гене, кодирующем белок с субъеди
Аномальные субъединицы нарушают функции мультимерных белков
Гемоглобинопатии. Существует целый ряд клинических форм гемоглобинопатии, которые имеют сходные причины возникновения, связанные с субъединичной структурой гемоглобина. Известно, что в соста
Аномальное ингибирование ферментов по типу обратной связи и структурно аномальные ферменты
Порфирия (17600) [1282; 1217] - понижение ферментативной активности. Установлено, что различные варианты доминантной порфирии (табл. 4.25) являются следствием ферментативных дефектов
Мутации рецепторов
Рецепторы. На поверхности клеточной мембраны имеется множество рецепторов для гормонов, нейромедиаторов и лекарственных препаратов. Должно существовать множество различных мутаций, нарушающи
Наследственные дефекты клеточных мембран
Очевидно, некоторые доминантные нарушения можно объяснить возникновением мутаций, влияющих на мембраны клеток. В качестве примера приведем наследственный сфероцитоз (18290), распространенный тип ге
Доминантно наследуемые опухолевые заболевания
Существуют семьи с доминантно наследуемыми злокачественными и незлокачественными опухолями. Среди них такие часто встречающиеся наследственные заболевания, как нейрофиброматоз, полипоз и ретиноблас
Генетика эмбрионального развития
Результаты исследований по биохимической и молекулярной генетике многое прояснили в структуре генов, а также в генетическом контроле работы ферментов и других белков. В то же время наши знания о ге
Активность генов в раннем развитии
Эмбриональное развитие удобно подразделять на две фазы: раннюю, включающую оплодотворение и несколько первых делений зиготы вплоть до образования гаструлы, и позднюю, на которой закладывается форма
Поздние стадии эмбрионального развития; фенокопии
Формирование систем органов, конечностей, головы и мозга происходит на поздних стадиях эмбрионального развития. Существует ряд типичных наследственных аномалий этого этапа эмбриогенеза, что свидете
Регуляция активности генов у бактерий и эукариот
Отрицательная и положительная регуляция. Многие бактериальные гены активны только тогда, когда их экспрессия необходима, а все остальное время они выключены. Экспрессия таких генов контролир
Эффект дозы генов при трисомиях и картирование генов
Ранние работы по картированию генов с использованием эффекта дозы генов. Обычно при аутосомно-рецессивных аномалиях ферментов их активность у гетерозигот близка к величине, средней для фенот
Другие биохимические аномалии при хромосомных аберрациях
Фетальный и эмбриональный гемоглобины при трисомии 13. Нормальный синтез гемоглобина описан в разд. 4.3.2. ξ, ε и γ-цепи вместе с α-цепями входят в состав ранних э
Изучение хромосомных аберраций на уровне клеток
Фенотипы клеток при хромосомных аберрациях у человека. Биохимические исследования не позволяют сделать определенных выводов о механизмах регуляции эмбриогенеза. Вопрос можно поставить так: ч
Определение поля
Развитие половых признаков. Формирование половых признаков у человека – один из аспектов его развития, изученный относительно хорошо. Эта область представляет собой пример удачного сочетания
Спонтанные мутации
Самое важное свойство генов - их способность передаваться неизменными от поколения к поколению. Однако, если бы генетический материал никогда не менялся, была бы невозможна эволюция. Поскольку суще
Генетические изменения, обусловленные мутациями de novo
Различают следующие типы мутаций:
а) геномные мутации, приводящие к изменению числа хромосом. Геномные мутации часто возникают у растений. При этом может происходить умножение целых
Частота возникновения мутаций (скорость мутирования)
Методы оценки. Чтобы оценить частоту возникновения мутаций, необходимо подсчитать число тех случаев, когда какойлибо признак или наследственная болезнь не обнаруживаются у родителей и других
Нерасхождение хромосом и возраст матери
Статистические данные. Чем старше родители, тем больше вероятность рождения у них ребенка с синдромом Дауна. Этот факт известен уже много лет. На рис. 5.1 представлены частоты новорожденных
У какого пола и в каком из мейотических делений происходит нерасхождение хромосом?
Как было показано в разд. 2.2.1, причина трисомий - нерасхождение хромосом в мейозе. Возникают два вопроса:
5 Мутации 149
Рис. 5.4. Эффект возраста матери в сл
Генные мутации: анализ на фенотипическом уровне
Почти все трисомии, обнаруженные в популяциях человека, возникли в результате мутаций de novo. Больные с этими аномалиями появляются только в отдельных семьях; т. е. здесь мы имеем дело со «споради
Методы оценки частот мутаций
В последующих разделах будут описаны различные методы оценки частот мутаций на основе данных о редких наследственных болезнях. В большинстве случаев эти методы применяются в исследованиях, проводим
Результаты оценки частот мутаций
Оценки, полученные в популяционных исследованиях. Оценки частот мутаций приведены в табл. 5.8. Основной критерий, которым мы руководствовались, включая данные в эту таблицу,-достаточная дост
Частота мутаций и возраст отца
Блестящая идея Вайнберга. В одной из своих работ под названием "Zur Vererbung des Zwergwuchses" (О наследуемой карликовости - нем.) Вайнберг (1912) [1692] обсуждает генетические ос
Возможные различия частот возникновения мутаций у индивидов разного пола
Если большинство мутаций зависит от клеточных делений и репликации ДНК, то следует ожидать не только роста частоты мутаций в мужских половых клетках с увеличением возраста мужчин, но и абсолютно бо
Мутации
детерминирующий дистрофию Дюшенна, находится в Х-хромосоме, кроссинговер (в том числе неравный кроссинговер) может происходить только в женском зародышевом пути.
Косвенн
Герминативноклеточные и соматоклеточные мозаики по доминантным и Х-сцепленным мутациям
Анализ родословных. Если мутация происходит во время раннего развития половых клеток, возможно образование герминативных мозаиков, у которых более или менее значительная часть клеток одной и
Генные мутации: анализ на молекулярном уровне
Анализ нуклеотидных последовательностей ДНК и аминокислотных последовательностей позволяет уточнить представление о механизмах возникновения мутаций. При этом особенно информативными оказались вари
Частоты кодонных мутаций
Какова вероятность мутирования данного кодона в определенном направлении, приводящего к замене одной аминокислоты на другую?
Первая попытка ответить на этот вопрос. Один из авторов
Проблема оценки общей частоты мутаций на геном и на поколение
Условия, необходимые для получения оценки. До сих пор мы рассматривали только частоты мутаций отдельных генов или кодонов. Было бы желательно экстраполировать эти величины и получить общую ч
Мутации в гемоглобиновых генах и генетический код
Аминокислотные замены в полипептидной цепи отражают соответствующие нуклеотидные замены в ДНК. Так как генетический код известен с начала 1960-х годов, изучение аминокислотных замен, особенн
Мутации у микроорганизмов: их вклад в понимание механизма мутаций у человека
Мутации как ошибки репликации ДНК. Данные, полученные на человеке, свидетельствуют о существовании тесной связи между мутациями и клеточными делениями. Импульсом к изучению этой проблемы пос
Изучение генных мутаций в отдельных клетках
В свете успехов генетического анализа микроорганизмов представлялось многообещающим изучение проблем генетики человека на отдельных клетках. Развитие этого подхода описано в разд. 4.2.2.1. Принимая
Соматические мутации
Мутации могут происходить и в половых, и в соматических клетках. Эффект соматической мутации обнаруживается у потомков мутантной клетки, такая мутация делает индивида мозаиком. Мозаик - это особь с
Образование мозаиков по геномным мутациям
Мозаики по геномным мутациям встречаются довольно часто. Сообщалось, например, что в случае синдрома Дауна один мозаик приходится на 48 пациентов, имеющих стандартную трисомию. Исходя из оценки поп
Молекулярные механизмы хромосомной нестабильности и образование опухоли, обусловленное соматической мутацией
Пигментная ксеродерма (27870-27875). Хромосомная нестабильность и существование маркерных хромосом при трех синдромах, с нею сопряженных, наводят на мысль, что повторный разрыв хромосом може
Рак у человека с точки зрения генетики
Разнообразные данные о раке у человека позволяют сделать некоторые обобщения. Менделевское наследование раковых заболеваний человека встречается редко, однако ряд опухолей, особенно доброкачественн
Соматические мутации и старение
Старение и смерть. Люди - единственные живые существа, знающие о неизбежности смерти. Попытки примириться с этой мыслью нашли отражение в культах смерти, имеющих громадное значение в культур
Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами
Общественный интерес к индуцированным мутациям. В предшествующих разделах говорилось о спонтанных мутациях. Определение «спонтанный» означает, что эти мутации происходят без какой-либо извес
Основные факты и проблемы, поставленные в ходе их анализа
Способность радиации индуцировать мутации. То, что радиация может индуцировать мутации, предполагалось с давних пор, но первые доказательства в пользу этого предположения были получены Мёлле
Проблема оценки генетического риска, обусловленного радиацией и другими мутагенными факторами окружающей среды
Проблема оценки степени риска для человеческой популяции, обусловленного радиацией и всеми другими мутагенными факторами, включает следующие вопросы:
1) Каким образом данный фактор действу
Облучение популяции человека ионизирующей радиацией
Насколько сильно облучается современная человеческая популяция ионизирующей радиацией? Это второй вопрос, на который должен ответить ученый, желающий оценить величину потенциального вреда, причиняе
Насколько может увеличиться частота возникновения спонтанных мутаций9
Как рассчитать возможность увеличения частоты спонтанных мутаций? Это третий вопрос, на который надо ответить, если мы хотим получить оценку возможного генетического повреждения, вызванного радиаци
Данные о соматических хромосомных мутациях, возникающих под воздействием радиации.
Медицинская терапия. Таф и др. (1960) [1659] первыми описали структурные аберрации в хромосомах двух пациентов, облученных при лечении анкилозирующего спондилита. С тех пор выполнено немало
Суть проблемы
История [1384; 1385]. То, что химические вещества индуцируют мутации, предполагалось еще на заре генетики. В своей первой публикации о радиационно-индуцированных мутациях, Мёллер (1927) [156
Исследовательские стратегии при оценке генетического риска, обусловленного химическими мутагенами
На какие вопросы мы должны попытаться получить ответ? Ранее мы упомянули, что перед нами поставлены четыре вопроса: как данный фактор действует на генетический материал; насколько сильно воз
Насколько широким является воздействие агента на человеческую популяцию?
Важный, но часто игнорируемый вопрос. Вопрос о том, насколько широко человеческие популяции подвергаются воздействию данного агента - решающий при получении любой оценки генетической опаснос
Какого увеличения частоты спонтанных мутаций, обусловленного химическими мутагенами, следует ожидать?
Химически индуцированные мутации в сравнении с радиационно-индуцированными мутациями. В разд. 5.2.1.5 мы не могли дать четкого ответа на вопрос об увеличении частоты мутаций под воздействием
Популяционная генетика
Популяционная генетика отвечает на вопросы о том, как реализуются законы Менделя на уровне популяций, как влияют на генетическую структуру популяций такие факторы, как мутационный п
Закон Харди—Вайнберга: генные частоты
Закон Харди—Вайнберга в случае аутосомных генов [124]. Закон Харди—Вайнберга обсуждался в разд. 3.2. Пусть аллели А1 и А2 имеют частоты А1
Генетический полиморфизм
Определение и история вопроса. Полиморфным признаком называется менделевский (моногенный) признак, по которому в популяции присутствуют по крайней мере два фенотипа (и предположительно по кр
Наследственные болезни
Доминантные и. сцепленные с полом рецессивные заболевания. С точки зрения популяционной генетики доминантные и сцепленные с полом рецессивные болезни удобно разделить на две категории.
Систематические изменения генных частот: мутации и отбор
Частоты генов в популяциях остаются неизменными только в отсутствие возмущающих воздействий (см. равновесие Харди— Вайнберга, раздел 3.2). Наиболее важными факторами, изменяющими генные частоты, яв
Математические модели отбора: дарвиновская приспособленность
Область применения математических моделей в теории естественного отбора и их ограничения [124]. Обсуждая отбор, мы будем довольно широко использовать математические модели. В этих моделях де
Отбор, приводящий к изменению генных частот в одном направлении
Используемые символы. Приспособленность генотипа определяется как его способность производить потомство. Она измеряется не в абсолютных, а в относительных единицах, причем приспособленность
Отбор, приводящий к генетическому равновесию
До сих пор мы рассматривали только случаи отбора, приводящего к увеличению частоты одного аллеля за счет уменьшения частоты другого. Рановесие и, следовательно, стабильность генных частот в поколен
Отбор, приводящий к нестабильному равновесию
Отбор против гетерозигот. В популяции может установиться стабильное равновесие, если отбор идет в пользу гетерозигот и против гомозигот. Однако отбор может действовать и в пользу гомозигот п
Другие формулы отбора
Частотно-зависимый отбор [103; 1739]. До сих пор мы считали, что селективные ценности генотипов постоянны. Однако они могут быть функцией частоты генотипов
306 6. Популяционная
История некоторых инфекционных заболеваний.
Какие инфекционные болезни могли влиять в
прошлом на частоту генов в популяциях?
1. Острые инфекционные заболевания, распространявшиеся на целые страны и уносившие значительную ча
Отбор по системе групп крови АВО и другим полиморфным системам
Группы крови АВО и заболеваемость. Ни одна генетическая система у человека не изучена так детально, как система вариантов гемоглобина,
328 6. Популяционная генетика
&n
Отклонение от случайного скрещивания
Впредыдущем обсуждении предполагалось случайное скрещивание и сохранение соотношений Харди—Вайнберга. Однако эти предположения являются абстракцией. В современных аутбредных популя
Кровнородственные браки
6.3.1.1. Коэффициент инбридинга [103]
Все люди – родственники. Родственники определяются как лица, часть генов которых общая по происхождению. Если понимать это опр
Инбридинг, размер изолята и наследственные заболевания
Частота детей с рецессивными и полигенными заболеваниями в кровнородственных и неродственных браках. Пусть аллель, который в гомозиготном состоянии приводит к возникновению рецессивного забо
Практическое применение теории
Предпринималось много попыток оценить реальный генетический груз в популяциях человека. Ранние работы представляли собой практическое приложение теории генетического груза. Однако более поздние исс
Критическая оценка
Теоретическая интерпретация. Все эти результаты, по предложению Мортона [1827], можно интерпретировать в терминах летальных эквивалентов, число которых надо определить. Однако тот факт, что
Более прямые подходы к оценке числа рецессивных генов на индивид
В последнее время используются более прямые подходы к оценке среднего числа рецессивных генов на индивид. Эти исследования ограничиваются генами, приводящими в гомозиготном состоянии к появлению ан
Дифференциация субпопуляций: генетическое расстояние
Реальная структура скрещивания популяций человека. Обычное предположение о том, что в популяциях человека преобладает случайное скрещивание - это абстракция. Выбор брачного партнера вовсе не
Поток генов
Кроме отбора (рассмотренного выше) и случайных флуктуации генных частот (которые будут обсуждаться позднее), на генофонд популяции оказывает большое влияние также поток генов. Для обозначения перен
Генетический дрейф
Детерминистические и стохастические модели. До сих пор наше обсуждение полностью основывалось на менделевских соотношениях и на законе Харди—Вайнберга. Такие популяционно-генетические параме
Генетический дрейф в сочетании с мутационным процессом и отбором
Мутационный процесс. Представим себе большую популяцию, состоящую из множества субпопуляций малого или среднего размера. Распределение аллельных частот q в этих субпопуляциях зависит
Новости и инфо для студентов