Сфинголипиды, их биосинтез и биологическая роль

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУРАЗВИТИЮГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧЕРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГОПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ сфинголипиды.Их биосинтез и биологическая роль НикитинПавел 112 группа МОСКВА 2005 год Сфинголипидами называется группа сложных липидов,основой молекулы которых являются алифатические аминоспирты, из которых наиболеераспространены сфингозин и церебрин.СH3 CH2 12 CH CH CH CH CH2OH СH3 CH2 12 CH2 CH CH CH CH2OH OH NH2 OH OH NH2 сфингозин церебрин фитосфингозин Сфинголипиды делят на 2 основныегруппы 1- Сфингофосфолипиды содержащие остаткифосфорной кислоты и холина сфингомиелины или фосфорной кислоты иинозитилгликозида фитосфинголипиды 2- сфингогликолипиды содержащиемоносахариды обычно галактозу , или олигосахариды цереброзиды иостатки сиаловых кислот ганглиозиды . Сфингомиелины являются наиболее распространенными сфинголипидами.

Они восновном находятся в мембранах животных и растительных клеток.

Особенно богатаими нервная ткань сфингомиелины обнаружены также в тканях почек, печени идругих органов. При гидролизе сфингомиелины образуют одну молекулу жирнойкислоты, одну молекулу жтрной кислоты, одну молекулу двухатомного ненасыщенногоаминоспирта сфингозина, одну молекулу азотистого основания чаще это холин иодну молекулу фосфорной кислоты, именно поэтому сфингомиелины относятся кклассу фосфолипидов.Общая структура сфингомиелинов выглядит так Конформация молекулы сфингомиелина в определенномотношении сходна с конформацией глицерофосфолипидов.

Молекула сфингомиелинасодержит полярную головку , которая несет одновременно и положительный остатокхолина , и отрицательный остаток фосфорной кислоты заряд, и два неполярных хвоста длинная алифатическая цепь сфингозина и этерифицированная жирнаякислота . Следует заметить, что в некоторых сфингомиелинах, например выделенныхиз мозга и селезенки, вместо сфингозина найден спирт дигидросфингозин восстановленный сфингозин . Гликолипиды - сложные липиды, содержащиев составе молекулы углевод ные группы чаще остаток D-галактозы . Гликолипидыиграют существенную роль в функционировании биологических мембран.

Онисодержатся преимущественно в ткани мозга, но имеются также и в кровяных клеткахи других тканях. Известны три ос новные группы гликолипидов цереброзиды,сульфатиды и ганглиозиды. Цереброзиды не содержат ни фосфорнойкислоты, ни холина.В их состав входит гексоза обычно это D-галактоза ,которая связана эфирной связью с гидроксильной группой аминоспирта сфингозина.Кроме того, в состав цереброзида входит жирная кислота.

Среди этих жирныхкислот чаще всего встречается лигноцериновая, нервоновая и цереброноваякислоты, т. е. жирные кислоты, имеющие 24 углеродных атома.Структурацереброзидов может быть представлена следующей схемой Наиболее изученными представителями цереброзидовявляются нервон, содержащий нервоновую кислоту, цереброн, в состав котороговходит цереброновая кислота, и керазин, содержащий Глигноцириновую кислоту.Особенно велико содержание церебро зидов в мембранах нервных клеток вмиелиновой оболочке . Ганглиозиды При гидролизе ганглиозидовможно обнаружить высшую жирную кислоту, спирт сфингозин, D-глюкозуи D-галактозу, а также производные аминосахаров N-ацетилглюкозамини N-ацетил-нейраминовую кислоту.

Последняя синтезируется ворганизме из глюкозамина и имеет следующую формулу В структурномотношении ганглиозиды в значительной мере сходны с цереброзидами, с той толькоразницей, что вместо одного остатка галактозы они содержат сложныйолигосахарид.

Одним из простейших ганглиозидов является гематозид, выделенныйиз стромы эритроцитов В отличие от цереброзидови сульфатидов ганглиозиды находятся преимущественно в сером веществе мозга исосредоточены в плазматических мембранах нервных и глиальных клеток.Все рассмотренные вышелипиды принято называть омыляемыми, поскольку при их гидролизе образуются мыла.Биосинтез сфинголипидовСфинголипиды могутсинтезироваться из других соединений.

Для их синтеза нужен в первую очередьсфингозин, который образуется в ходе нескольких последовательных реакций изпальмитоил-КоА и серина необходимы активированные жирные кислоты в видеацил-КоА-производных необходимы такжеили активированный холин в виде ЦДФ-холина для синтеза сфингомиелинов, илиактивированные мономеры углеводной природы в виде их УДФ-производных длясинтеза цереброзидов или ганглиозидов.Биологическая рольI.участие в работе иммунной системы а Метаболизм сфинголипидов вклетках иммунной системы и образование вторичныхлипидных мессенджеров - церамида , сфингозина , сфингозин-1-фосфатаи церамид-1-фосфата - являются частью единойсигнальной системы, контролирующей созревание, дифференцировку , активацию и пролиферациюлимфоцитов в ответ на антигены и митогены и программированнуюгибель клеток после осуществления эффекторной функции.б Продуктысфингомиелинового цикла , а также ингибитор церамидсинтазы - фумонизин В1 - влияют на экспрессию поверхностныхантигенов Т лимфоцитов - CD3 , CD4 , CD8 , CD25 , CD45 ,изменяют баланс между субпопуляциями лимфоцитов, ингибируют синтез ДНК внормальных клетках тимуса и селезенки и пролиферативный ответ на митогены исупрессируют развитие иммунного ответа на Т-зависимые антигены in vivo. Ранние фазы первичного иммунного ответа характеризуютсяпролиферацией специфических предшественников в особом микроокружении лимфоиднойткани, дифференцировкой в эффекторные лимфоциты и миграцией из лимфоидныхорганов в кровь и ткани.

Миграция Т лимфоцитов, в частности, зависит от распределения антигена в нелимфоидных органах илокальной активации лимфоцитов молекулами моно нуклеарных систем. в Влияет наэкспрессию молекул адгезии и МНС, а также на факторы миграции клеток, сфинголипидырегулируют направленное движение активированныхлимфоцитов в ткани.

Взаимодействие всех типов клеток-эффекторов приводит квыведению чужеродного антигена из организма.

Действие сфинголипидов реализуетсяна уровне мишеней, общих для сигнальных путейТСR СD3-комплекса и сфингомиелинового цикла.Сфинголипиды являются важнейшей и незаменимой частью иммунной системы, и какследствие важной частью всего организма.II- Участие в строении и функционированииклеточных мембран.

Сфинголипиды имеются вмембранах животных и растительных клеток они - основной компонент миелиновойоболочки мякотных нервов и липидов мозга.В жировых отложениях почти несодержатся.Применение в медицинеСфинголипиды применяютсядля лечения онкологических заболеваний. Многие типы опухолевых клеток иновообразований могут быть уничтожены воздействиями, приводящими к повышениюконцентрации сфинголипида церамида.

Существует много способов увеличитьколичество cфинголипида церамида в опухоли, но их применение осложняется тем, что cфинголипид церамида выполняетцентральную роль в гомеостазе клетки легко метаболизируется с образованиемдругих сфинголипидов, способствующих росту опухоли, метастазированию ипротиводействию иммунной системе пациента.

Отмечена необходимостьпредотвращения такой метаболической конверсии на фоне одновременной активацииферментов, участвующих в синтезе cфинголипида церамида, описаны ферменты, которые следуетактивировать или ингибировать, а также лекарства, метаболиты и компонентырациона, модифицирующие каждый фермент.Освещена важность аллильной спиртовойгруппы в молекуле cфинголипида церамида и ряде противоопухолевых агентов, указано, чтогидроксильная группа участвует в переносе фосфата от белка к белку путемобразования эфира фосфата.

Аллильная гидроксильная группа может также сокращатьчисло кетонов в митохондриальных убихинонах с образованием реактивных формкислорода.Уровень cфинголипида церамида в опухолях может быть повышен за счет прямого введения cфинголипида церамида или его аналогов стимуляции образования cфинголипида церамида из его предшественников путем гидролизасфингомиелина или гидролиза гликосфинголипидов ацилирования сфингозина.

Крометого, более высокая концентрация cфинголипида церамида может быть обусловлена замедлением егоконверсии в сфингомиелин.