Ноотропные и нормотимические препараты

НООТРОПНЫЕ И НОРМОТИМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ г. Днепропетровск 2006 г. Содержание ВВЕДЕНИЕ 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ 1.1 ПРЕПАРАТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ 1.2 СОЛИ ЛИТИЯ 2.1 Показания для назначения стабилизаторов настроения 2.2 Маниакальный синдром 2. ИСТОРИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ 2.1 НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 2.2 НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА 14 3. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ 3.1 КЛАССИФИКАЦИЯ НОРМОТИМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ 3.2 КЛАССИФИКАЦИЯ НООТРОПНЫХ СРЕДСТВ 4. МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 4.1 НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 1.1 Нейротрансмиттеры и связанные с ними теории 4.2 НООТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 5. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ. 31 5.1 АЦЕФЕН 5.2 КАРБАМАЗЕПИН 5.3 БАКЛОФЕН 5.4 ПИКАМИЛОН 4.1 Синтетические исследования 4.2 Экспериментальная химическая часть 6. МЕТОДЫ АНАЛИЗА НООТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ 6.1 КАРБАМАЗЕПИН [18] 1.1 Подлинность 1.2 Количественное определение 6.2 АЦЕФЕН 2.1 Фотометрический метод определения ацефена [21] 41 6.3 ФАРМАКОПЕЙНЫЙ АНАЛИЗ ПИРИДИТОЛА (ЭНЦЕФАБОЛА) 7. ТАБЛИЦА ПРЕПАРАТОВ 45 ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИЙ СЛОВАРЬ 49 ЛИТЕРАТУРА 51 Введение Ноотропные препараты являются представителями средств, стимулирующих центральную нервную систему.

Термин “ноотропы”(от греч. noos-мышление, разум, tropos-стремление) был предложен в 1972г румынским ученым Жиурджеа для изучавшейся новой группы психотропных препаратов, первый из которых был назван ноотропилом.

Специфической особенностью этих препаратов является их стимулирующее влияние на интегративные функции мозга, облегчение обучаемости, улучшение памяти.

Ноотропилу было в дальнейшем присвоено международное название пирацетам.

Препарат нашел широкое применение для лечения различных нарушений функций центральной нервной системы, в том числе заболеваний, связанных с атеросклеротическими поражениями сосудов мозга, особенно у людей пожилого и старческого возраста, при заболеваниях нервной системы, сопровождающихся снижением интеллектуально-мнестических функций, при астенических состояниях, умственной отсталости у детей и других нервных и психических расстройствах.

В поисках новых ноотропных препаратов был создан ряд “модифицированных” аналогов пирацетама (этирацетам, оксирацетам, анирацетам) [2]. В СССР ресинтез пирацетама осуществлен во ВНИХФИ им. С.Орджоникидзе. Поиски новых ноотропов в других рядах химических соединений также ведутся достаточно активно, но, главным образом, за счет открытия ноотропных свойств и реанимации ранее известных веществ [3]. Нормотимическими препаратами являются препараты лития.

Литий – элемент из группы щелочных металлов. Соли лития предложены давно для лечения подагры и растворения почечных камней. В больших дозах литий понижает содержание в мозге серотонина. Ионы лития повышают чувствительность нейронов гиппокампа и других областей мозга к дофамина. Литий активно влияет на протекающие в мозге нейрохимические процессы, что может лежать в основе его терапевтической активности при психических заболеваниях [1]. Нормотики или тимоизолептики (в соответствии с номенклатурой J.Delay, P.Deniker)-препараты, способные нивелировать циркулярные расстройства аффективной сферы (колебания настроения) и при профилактическом применении предотвращать развитие депрессивной и маниакальной симптоматики.

Профилактика рецидивов аффективной и шизоаффективной структуры при фазнопротекающих психозах остается важнейшей задачей современной терапии психических заболеваний, поскольку речь идет о существенном сокращении числа повторных обострений и, следовательно, удержании высокого уровня социально-трудовой адаптации у наиболее сохранной части больных эндогенными психозами [6]. 1.

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ 1.1 ПРЕПАРАТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ Группа препаратов, отличающиеся строением, точкой влияния и механизмом действия.

Имеют общую особенность – нормализующее влияние на процессы тканевого метаболизма в центральной нервной системе. Эти препараты широко применяются в терапии астенических состояний разного генеза, снижениях общей активности, нарушениях памяти (травматического, инфекционного происхождения); постинсультных состояниях, комах разного генеза, интоксикациях, умственной отсталости, вегетативных дисфункциях.

В детской психиатрии применяют для терапии острых и резидуальных проявлениях органического поражения центральной нервной системы, в комплексной терапии интеллектуальной недостаточности. Некоторые препараты применяются в качестве корректоров нейролептической терапии [11]. Основным представителем группы ноотропов является пирацетам (ноотропил) – циклическое соединение & #61543;-аминомасляной кислоты.

В отличие от нее пирацетам способен проходить через гематоэнцефалический барьер, достигая максимума концентрации в спинномозговой жидкости через 3 часа; перод полувыведения его равен 7,5 часам. Первым свойством пирацетама, на которое в клинике было обращено внимание исследователей, явилось повышение порога возбудимости экспериментального нистагма. Это свойство послужило основанием для применения пирацетама в качестве средства, уменьшающего головокружение. Дальнейшие наблюдения выявили влияние пирацетама на ассоциативную деятельность полушарий, т.е. обучаемость, планирование и организацию поведения на длительный срок, возможность абстрактного мышления, контроль за функционированием нижележащих отделов мозга – лимбической системы и ствола.

Пирацетам может применяться в любом возрасте, в том числе – в детской практике – при умственном недоразвитии детей и в гериатрии.

Лечение пирацетамом длительное – не менее 2-3, до 6 месяцев. Не рекомендуется прием препарата во время беременности. К положительным свойствам пирацетама следует также отнести его хорошую переносимость в старческом возрасте, большой диапазон терапевтических доз – от 400 мг до 10 г в сутки. Лишь у отдельных больных отмечаются трудность засыпания. Заслуживает вниманаия также ноотропный препарат пиридитол (энцефабол, эенербол). Он обладает антидепрессивными свойствами, увеличивает двигательную и психическую активность больных и, что особенно важно, у детей.

Положительное влияние энцефабола на дыхательную функцию наблюдали у больных с боковым амиотрофическим склерозом. Наблюдения показывают, что энцефабол не влияет на симптомы, вызванные грубыми структурными изменениями, но улучшает функциональные возможности нервных клеток. В качестве ноотропов применяются также аминалон (гамалон), пантогам, церебролизин (энцефалолизат). Эти препараты различны по химическому строению и свойствам, объединяет их способность улучшать метаболизм нервной ткани.

При лечении больных аминалоном и церебролизином, по–видимому, эффект обусловлен действием комплекса аминокислот. Пантогам, по мнению, исследователей обладает более широким спектром фармакологической активности, чем пирацетам. Он снижает моторную возбудимость, упорядочивает поведение и одновременно повышает трудоспособность, умственную активность. Особое место среди ноотропных средств занимает кавинтон. Это сильный вазоактивный препарат с выраженным ноотропным эффектом, т.е. влияющий, по мнению его авторов и на метаболизм нервных клеток.

В клинике действие кавинтона изучалось многочисленными исследователями. В соответствии с показаниями, кавинтон назначается больным с различной цереброваскулярной паталогией, сосудистыми заболеваниями глаз и ушей. Широкое применение нашел кавинтон в гериатрической практике. Кавинтон применяется как в чистом виде, так и в комбинации с гипотензивными, сердечными, антидиабетическими препаратами и т.д. Единственным, но существенным противопоказанием к назначению кавинтона является сердечная аритмия.

Дозы кавинтона колеблются в пределах от 5мг до 60 мг и даже 100 мг однократно. Наибольший эффект при лечении кавинтоном наблюдали при вертебральнобазилярной недостаточности. Вместе с тем, как показали наблюдения, проведенные в НИИ неврологии АМН СССР, кавинтон значительно улучшает психическое состояние больных. Преимущественное влияние кавинтона на серое вещество головного мозга, показанное Biro с соавт помогает найти объяснение действию препарата на психические функции.

Важным обстоятельством является повышение эффективности кавинтона при увеличении степени гипоксии. Клиническое и клинико-физиологические исследования свидетельствуют, что

НООТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Основными показаниями для применения ноотропов в неврологической практ... В последнее время как эффективные корректоры расстройств сна применяют... НООТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. могут с успехом применяться при различных неврологических синдромах. Ноотропные средства (пирацетам, аминалон, натрия оксибутират, фенибут,...

БАКЛОФЕН, пантогам) нормализуют метаболизм клеток ЦНС, активизируют энергетический и белковый обмен, облегчают передачу нервных импульсов, повышают стойкость мозга к гипоксии и токсических влияний.

Эти свойства дают возможность применять их при любых нарушениях сна, независимо от этиопатогенетических механизмов, т.к. инсомния – это прежде всего изнурение и дезорганизация биохимических и неврофизиологических механизмов, которые обеспечивают адаптирующие функции мозга. С этой точки зрения ноотропные средства, в отличие от симптоматических снотворных (барбитуратов), являются средствами патогенетической терапии.

Защитные свойства ноотропных средств позволяют считать их препаратами выбора при инсомнии, вызванной органическим поражением нервной системы или хронической интоксикацией, когда назначение большинства снотворных средств ограничено из-за опасности тяжелых осложнений. Наибольшее распространение среди ноотропных средств как снотворных имеют натрия оксибутират (натриевая соль ГОМК - - оксимасляной кислоты) и фенибута (- амино - - фенилмасляной кислоты гидрохлорид). Оба препарата вызывают субъективное улучшение сна: увеличение продолжительности и углубления сна с тенденцией равномерного увеличения спектра основных стадий и фаз. В отличие от других снотворных, производные ГАМК не угнетают ФШС, поэтому после отмены этих препаратов ФШС–реакции (феномен отдачи) не имеет.

Снотворному эффекту натрия оксибутирата и фенибута значительной мерой способствуют седативные, транквилизирующие и миорелаксирующие их свойства.

Причем снотворный и миорелаксантный эффекты натрияоксибутирата выражены больше, чем транквилизирующие (в сравнении с фенибутом). Оба препарата хорошо абсорбируются, легко проникают сквозь гематоэнцефалический барьер, имеют низкую токсичность и хорошую переносимость [11]. 1.2 Соли лития Применяются в комбинации с нейролептиками для лечения маниакальных и гипоманиакальных состояний у больных на маниакально-депрессивный психоз и периодическую шизофрению. Вместе с антидепрессантами эффективен при лечении легких и умеренно выраженных депрессивных эпизодов.

При регулярном приеме имеет способность предупреждать происхождение приступов (фаз) при эндогенных аффективных психозах. Под влиянием продолжительной (на протяжении 2-3 лет) терапии литием происходит сокращение продолжительности приступов и фаз, которые становятся стертыми, редуцированными, а потом практически полностью исчезают. У части больных отмечается уменьшение глубины аффективных расстройств, возрастает терапевтическая чувствительность – это позволяет значительно скорее ликвидировать приступ, используя меньшие дозы психотропных средств.

В последние годы соли лития применяются не только в терапии эндогенных психозов, но и у больных с органическими психозами, эпилепсией, при психопатиях, алкоголизме. Наиболее распространенным препаратом этой группы является углекислая соль лития (карбонат лития). При снятии маниакальных состояний доза лития может достичь 1800-2400 мг/сутки.

При этом оптимальная концентрация лития в плазме крови составляет от 0,6 до 1,2 мгекв/л или 0,8–1,2 ммоль/л. Она является достаточной для получения терапевтического эффекта и не вызывает истинных побочных явлений и осложнений [11]. В отличие от нейролептиков и транквилизаторов, обладающих депримирующим действием, от антидепрессантов, обладающих тимолептичским или тимоаналептическим влиянием, от психостимуляторов, дающих тимоэретические эффекты, нормотимики регулируют, устраняют аффективные расстройства.

Патологическое повышение и понижение аффективной деятельности нивелируется до какой-то условной средней линии. Нормотимическое действие солей лития особенно хорошо прослеживается у аффективно неустойчивых психопатических личностей, в некоторых случаях эпилептических дисфорий и т. д. До недавнего времени нормотимики были представлены лишь неорганическими солями лития (карбонат, хлорид и др.), в которых активным был лишь катион лития, а анион оставался нейтральным. Синтез оксибутирата лития с гамма-оксимасляной кислотой в качестве аниона, оказывающей определенное психотропное и антигипоксическое действие, привел к взаимному потенцированию психотропной активности обеих частей молекулы.

Оксибутират лития имеет и другое важное преимущество—возможность парентерального введения. Литий выводится из организма постепенно, в основном в течение 6 7 ч после введения. Установлено своеобразное антагонистическое соотношение ионов натрия и лития: вытеснение ионов натрия из тканей ионами лития, задержка лития в организме при уменьшении количества натрия в пище. Platman, Fiere (1970) продемонстрировали натриево-литиевую взаимосвязь на большом числе наблюдений. При уменьшении в пище жидкости и особенно поваренной соли литий задерживался в организме; при добавлении в пищу соли значительно увеличивалось выведение лития с мочой.

Независимо от терапевтических свойств механизмы действия лития делают его совершенно не похожим на другие лекарства, применяемые в психиатрии.

Лечебные свойства ионов лития обусловлены непосредственно их действием, а влияние психотропных средств зависит от их метаболитов. Ионы лития сохраняют свои физические свойства в организме, не связываются с белками крови и тканей. Спустя некоторое время после приема лития устанавливается динамическое равновесие его концентрации в крови и тканях. Эти особенности фармакодинамики лития, в отличие от других психотропных средств, дают возможность врачу следить за количеством ионов лития в мозге и почках.

Определяют его концентрацию в крови и в соответствии с этим корригируют дозу. Это является клиническим преимуществом лития, так как большинство лекарств назначают в стандартных дозах. Препараты лития не рекомендуется назначать в первые 3 месяца беременности [6]. 1.2.1

Показания для назначения стабилизаторов настроения

Оно характеризуется приступами мании или гипомании, перемежающимися эп... Заболевание обычно проявляется впервые на третьем десятилетии жизни, н... Эта проблема частично связана с тем, что депрессивная фаза фактически ... 2.Смешиваться с признаками мании в рамках острого состояния (так назыв... Встречаться как самостоятельный эпизод в рамках периодического течения...

Маниакальный синдром

• Повышенная восприимчивость к различным внешним факторам. В более выраженных состояниях у больных могут развиваться бредовые пре... • Эйфория 71%. • Лабильность аффекта 69%. 2.

ИСТОРИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ

ИСТОРИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ 2.1

НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА В 1949г. было обнаружено сильное специфическое антиманиакальное действие солей лития.

Особенно обнадеживающими были результаты лечения литием больных маниакально-депрессивным психозом. Лечебное действие солей лития реализовалось и в маниакальном состоянии, и в фазе депрессии. На кафедре фармакологии Одесского мединститута создан новый оригинальный препарат, представляющий собой органическое соединение никотиновой кислоты с литием (литиевая соль никотиновой кислоты - литонит). Препарат характеризуется более сильным и надежным транквилизирующим действием, чем соли лития и никотиновая кислота в отдельности [4]. Само понятие вторичной лекарственной профилактики до конца 60-х-начала 70-х годов было практически неизвестно в психиатрии.

Ранее говорилось о так называемой “ поддерживающей ” или “ амбулаторной ” терапии, при которой происходит непрерывное подавление какой-либо продуктивной симптоматики.

В настоящее время под вторично профилактическим действием понимают способность некоторых препаратов при длительном непрерывном приеме предотвращать наступление или значительно смягчать выраженность очередной аффектной фазы или приступа шизоаффективной структуры. Подобные превентивные свойства усилиями датских ученых P.Baastrup и M.Schou были в середине 60-х годов впервые обнаружены у солей лития. M.Schou для обозначения этого уникального эффекта лития предложил термин “нормотимический”, т.е. выравнивающий настроение(в отличие от нейролептиков и антидепрессантов). Этим подчеркивалась бимодальность его действия – препарат, одновременно подавляя развитие симптоматики обоих полюсов и прежде всего маниакального, не вызывает инверсии фазы, а как бы “замораживает”, фиксирует состояние больных на некоем ровном, т.е. близком к эутимному, уровне [6]. Литий использовался как лекарственное средство в лечении таких заболеваний, как подагра, диабет и ревматизм, а также в качестве седативного средства, подобно бромидам, при эпилепсии с середины Х1Х столетия.

Спустя столетие были опубликованы сообщения Cade и Schou, положившие начало использованию лития в лечении биполярного расстройства. В 40-х годах ХХ в хлорид лития использовали как заменитель пищевой соли для больных с сердечной недостаточностью. В те годы была установлена его токсичность, причем наблюдались летальные исходы [10]. В 1949 г проводились исследования по выявлению активных веществ, экскретируемых с мочой у больных с маниакальными состояниями.

Мочу вводили крысам и обнаружили, что большие количества ее токсичны для мышей.

Для исследования токсичности уратов использовали легкорастворимую соль мочевой кислоты. При этом бело установлено, что она оказывает седативное действие и предупреждает развитие маниакального состояния при интоксикации, вызываемой у крыс. Австралийский врач John Cade случайно обнаружил антиманиакальные свойства этого средства, когда вводил лития урат морским свинкам.

Ошибочно приняв его токсичное действие за седативное, он назначил препарат больным с маниакальным состоянием и получил положительный терапевтический результат. Также случайно обнаружил, что отмена назначений лития вызывает появление признаков обострения заболевания. Из этого он сделал вывод, что литий является эффективным профилактическим средством. Baastrup, один из сотрудников Schou, провел первое испытание профилактических свойств лития.

Свойство лития снижать частоту возникновения приступов как при биполярном, так и при униполярном расстройствах затем была подтверждена в серии исследований, проведенных Hartigan и Baastrup. Накопленный клинический опыт широкого применения солей лития привел к определенному разочарованию его итогами, и выявил ряд узких мест. Оказалось, что от 20% до 50% больных, по данным разных авторов, остаются резистентными к профилактической терапии литием. Особенно это касается больных с континуальным характером аффективных расстройств, вызванных, в частности, фармакогенным “раскачиванием” циркулярного аффекта, вследствие неоправданно массированного применения трициклических антидепрессантов, нейролептиков “биполярного действия”, резких отмен психотропных средств и т.д. Такие больные оказались крайне трудны для терапии вследствие неустойчивости состояния.

Эти обстоятельства привели в конце 70-х-начале 80-х годов к определенному пересмотру показаний к профилактическому применению лития и стимулировали поиск альтернативных лекарственных средств, обладающих сходной нормотимической активностью.

Подобные свойства были обнаружены у некоторых антиконвульсантов. Первым из них при аффектных психозах французским психиатром P. A. Lambert еще в 1968 был использован дипропилацетамид (депамид). Однако резкое, повышение интереса к нормотимическому действию антиконвульсантов произошло после опубликования в 70-х годах данных японских ученых (Takezak H Hanaoka H 1973; Okuma T. с соавт 1973) о профилактическом эффекте карбамазепина, который был тщательно изучен американскими исследователями (Ballenger J.C Post R. M 1978, 1980). В дальнейшем число изучаемых при аффективных психозах антиконвульсантов росло, прежде всего за счет применения солей вальпроевой кислоты (Emrich H.M с соавт. 1985; Mc Elroy S.L. c соавт 1992 и др.), что постепенно привело к выделению нового класса психотропных средств под общим названием “нормотимики” [6]. Интересно, что такие терапевтические средства как вальпроаты (ВПА) и карбамазепин (КБЗ) (противосудорожные средства в качестве стабилизаторов настроения) применялись еще в 60-х годах.

Например, первое эмпирическое исследование карбамазепина было проведено Dehing в 1968 году. При оценке действия этого противосудорожного средства на психические функции больных эпилепсией он отметил свойство подавлять агрессивность. ВПА были использованы в качестве стабилизатора настроения Lambert и сотр. в 1966г. Положительные результаты проведенного ими испытания были повторены в ряде открытых и контролированных клинических исследований в США и других странах.

К настоящему времени применение этих препаратов как стабилизаторов настроения при лечении острых маниакальных состояний лучше изучено, чем применение с этой целью лития [7]. В последние годы тимостабилизирующий эффект был обнаружен также у блокаторов кальциевых каналов (Gitlin M. J 1987; Prien R.F Gelenberg A.J 1989; Пантелеева Г.П. с соавт 1995; Снедкова Л.В 1996 и др.) [6]. В итоге можно отметить, что, хотя с литием и связывается переворот в терапии биполярного расстройства, его узкий терапевтический индекс, многочисленные побочные свойства и недостаточная эффективность у значительной части больных биполярным расстройством привели к расширенному использованию альтернативных способов терапии, включая: другие противосудорожные средства (напр. ламотриджин, габапентин); антагонисты кальциевых канальцев (напр. верапамил, нимодипин); новые атипичные антипсихотические препараты; холиномиметики (напр лецитин). Табл. 1. Хронологическая таблица нормотимических препаратов Год Событие Серед. 19 в. Литий используется как лекарственное средство в лечении подагры, диабета, ревматизма. Серед. 20 в. Опубликованы сообщения Cade и Shou об использовании лития в лечении биполярного расстройства. 40-е г. 20 в. Хлорид лития ипользуется как заменитель пищевой соли для больных с сердечной недостаточностью. 1949г. Проводятся исследования по выявлению активных веществ экскретируемых с мочой у больных с маниакальным состоянием.

Серед. 60 –х г. Превентивные свойства обнаружены у солей лития датскими учеными Baastrup и Shou 1966 г. ВПА использована в качестве стабилизатора настроения (Lambert и др.) 1968 г. Проведено первое эмпирическое исследование карбамазепина (Dehing); при аффективных психозах использован дипропилацетамид (франц.

Психиатр Lambert). 70-80г. Пересмотр показаний к профилактическому применению лития и поиск альтернативных лекарственных средств. 1987г. Тимостабилизирующий эффект обнаружен у блокаторов кальциевых каналов (Gitlin).