Иммунологический сахарный диабет

Иммунологический сахарный диабет Заболеваемость сахарным диабетом составляет от 1 до 3 показывают эпидемиологические исследования, проведенные в России и различных зарубежных странах. Несмотря на успехи, достигнутые в области диабетологии, вопросы этиологии и патогенеза сахарного диабета требуют дальнейшего изучения и рассмотрения.Виды Клинические виды I. Сахарный диабет 1) у лиц с ожирением 2) у лиц с нормальной массой тела II. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания III. Другие типы диабета, связанные с определ "енными состояниями и синдромами 1) болезни гормональной этиологии 2) состояния, вызванные лекарственными средствами или воздействием химических веществ 3) заболевания поджелудочной железы 4) аномалиями инсулина и его рецепторов 5) смешанными состояниями 6) определ "енными генетическими синдромами IV. Нарушенная толерантность к глюкозе 1) у лиц с ожирением 2) у лиц с нормальной массой тела V. Сахарный диабет беременных 2. Классы статистического риска. 1) ) лица, у которых транзиторная гипергликемия была выявлена в период острого метаболического стресса ( травмы и т.д.) 2) женщины у которых был выявлен сахарный диабет во время беременности, но у которых толерантность к глюкозе нормализовалась после родов 3 больные диабетом с ожирением, у которых толерантность к глюкозе нормализовалась после потери избытка массы тела Потенциальные нарушения толерантности к глюкозе: 1) сибсы больных диабетом I типа, особенно с идентичными HLA гаплотипами и их потомки 2)монозиготные близнецы больных диабетом I типа 3) лица с антителами к клеткам островков Лангерганса Лица с повышенным риском развития ИНСД: 1) монозиготные близнецы больных сахарным диабетом I типа 2) лица 1-й степени родства с больными ИНЗД (сибсы, родители, потомки) 3) матери, родившие детей с массой тела более 4,5 кг 4) ожиревшие больные 5) представители рас и этнических групп с высокой распространенностью сахарного диабета Генетика сахарного диабета Наличие одних гаплотипов способствуетразвитию сахарного диабета I типа (HLA-B8), наличие других препятствует.

Более выражена связь с DR-сублокусом.

У 95 больных сахарным диабетом I типа определяются DR3 и/или DR4 (относительно 40 в контрольной группе). Редко встречается диабет у DR2-положительных лиц. Полагают, что система HLA является генетической детерминантой, определяющей чувствительность beta -клеток к вирусным антигенам, или отражает степень выраженности противовирусного иммунитета.

Позднее осложнение диабета, как ретинопатия, чаще развивается у B8- и B15-положительных больных.

Выявлена несомненная связь между генами гистосовместимости HLA (human leucosyte antigen), локализованными на коротком плече 6-й хромосомы, и ИЗСД Самый высокий титр антител к инсулину выявляется при B15-генотипе, предотвращает их накопление B7. Лимфоцитарную инфильтрацию обнаруживают преимущественно в тех островках, которые содержат beta -клетки и никогда не наблюдают в островках, состоящих, например, из РР-клеток, что является доказательством целенаправленной иммунной реакции против антигенов инсулинпродуцирующих клеток.

Убедительные доказательства компонентов аутоиммунитет/аутоагрессия у больных ИЗСД представлены в работах, демонстрирующих наличие антител к антигенам островковых клеток поджелудочной железы.

Антитела к островковым клеткам обнаруживают у 85 90 вновь выявленных больных ИЗСД (при 0,5 у остального населения), если с момента обнаружения диабета прошло не более недели.

Через 4 недели число пациентов с этими антителами уменьшается до 50 . У больных с давностью сахарного диабета около года антитела к beta -клеткам выявляются лишь в 10 20 случаев. Антитела, взаимодействующие с компонентами цитоплазмы всех клеток островков.Преобладание определенных гаплотипов HLA найдено при некоторых аутоиммунных заболеваниях, нередко сочетающихся с сахарным диабетом.

Следовательно, можно полагать, что при ИЗСД наследуется либо предрасположенность к аутоиммунному поражению инсулярного аппарата pancreas, либо повышенная чувствительность beta -клеток к вирусным антигенам, либо ослабленный противовирусный иммунитет. Возможно появление функциональной аномалии одного из генов, ответственных за иммунологический ответ , вследствие чего он способствует образованию патологических антител.Они не только не содействуют удалению инфекционных агентов, а, наоборот, благоприятствуют их внедрению.

Допускается, что молекулы HLA сами становятся своеобразными рецепторами некоторых вирусов. Следовательно , выявление и изучение принадлежности людей к антигенно-тканевой группе HLA представляет большой интерес ввиду возможности индивидуальных или семейных прогнозирований ряда заболеваний, в данном случае сахарного диабета, дифференциального диагноза в сложных клинических случаях, а также организации и проведения активных профилактических мероприятий.ИЗСД - результат длительного деструктивного процесса в инсулинпродуцирующих beta -клетках поджелудочной железы, заканчивающийся гибелью последних.

При достижении критического уровня beta -клеток, когда их оста "ется не более 10 , появляются клинические симптомы диабета. Механизм повреждения связан с иммунологическими нарушениями в организме больного.Прогрессирование болезни и ее регресс определяются балансом между продолжающимся повреждением инсулинпродуцирующих клеток и их способностью восстанавливаться.

У больных с впервые диагностированным сахарным диабетом активирована клеточная иммунная реакция, что проявляется значительным повышением процента активированных Т-лимфоцитов. Такого же рода результаты получены в экспериментах на мышах с аллоксановым диабетом. Так, у больных сахарным диабетом обнаружена патология как клеточного, так и гуморального иммунитета. У трети больных сахарным диабетом выявлена клеточная антипанкреатическая гиперсенсибилизация.Нарушена фагоцитарная функция лимфоцитов, у свежевыявленных больных ИЗСД снижено число Т-супрессоров и Т-хелперов, повышено по сравнению со здоровыми отношение числа Т-хелперов к Т-супрессорам.

В пораженных панкреатических островках происходит прогрессирующее разрушение beta -клеток, и их последующий фиброз и атрофия, образование псевдоатрофических островков без beta - является морфологическим субстратом поражения инсулинпродуцирующего аппарата pancreas.С помощью моноклональных антисывороток удалось доказать, что инфильтрирующие клетки представляют собой в основном супрессорные цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры и Т-киллеры.

При этом 90 аутореактивных Т-лимфоцитов представлены активированными формами. Инсулиты чаще повреждают лишь отдельные островки и имеют преходящий характер.Их находят в поджелудочных железах умерших в течение 2 мес от начала сахарного диабета и редко обнаруживают при длительности заболевания более года. Антитела, взаимодействующие с инсулином, в том числе они есть практически у всех больных, получающих инъекции инсулина, у многих больных они присутствуют ещ "е до начала лечения.

Группа антител обычно представлена IgG, реже встречаются IgM-варианты, еще реже IgE обычно его находят в сыворотке больных, с проявлениями общих и местных аллергических реакций.У больных сахарным диабетом, получающих инсулин, лечебный эффект последнего постепенно снижается в результате образования антиинсулиновых антител, особенно при продолжительной инсулинотерапии или при необходимости употребления масс ивных суточных доз гормона.

Молекулы инсулина не являются носителями индивидуально-специфических структурных конфигураций, поэтому алло- и аутосенсибилизация организма представляет единое понятие. Кроме того, у подобных больных обнаружено статистически достоверное повышение концентрации gamma -интерферона в сыворотке по сравнению с контрольной группой.Интерферон синтезируется активированными Т-лимфоцитами и косвенно свидетельствует в пользу аутоиммунной природы заболевания.

Подтипы ИЗСД: [Ia] при этой форме ведущими патогенетическими факторами может быть генетически детерминированный диатез против аутоиммунитета островковых клеток, [Ib] повреждение островковых клеток вирусной инфекцией или другим агентом в отсутствии аутоиммунитета к островковым клеткам, [Ic] комбинация обоих названных патогенетических механизмов. У больных сахарным диабетом II типа антитела к островковым клеткам выявляются лишь в 5 6 случаев.Примечателен тот факт, что большинство из этих больных в последующем нуждаются в лечении инсулином.

К доказательствам иммунных нарушений при сахарном диабете относится также инфильтрация островков поджелудочной железы лимфоцитами, гистиоцитами и по -ли -мор -фно-ядер -ны -ми лейкоцитами, обнаруженная при патологоанатомическом исследовании у большинства больных ИЗСД, умерших вскоре после установления диагноза. Существует точка зрения, что у лиц, имеющих в крови все три формы антител, быстрее развивается полный инсулиновый дефицит, отсутствует возможность даже преходящей ремиссии.

При начальных стадиях развития ИЗСД часто обнаруживаются комплексы антиген-антитело. Иммунные комплексы имеют прямую корреляцию с титром антител к островкам поджелудочной железы. При избытке антителназванные комплексы проявляют антителозависимую клеточную цитотоксичность, что приводит к повреждению beta -клеток.Комплексы антиген-антитело ухудшают функцию Т-супрессоров, так как вызывают рефрактерность Т-супрессоров к стимуляции.

По данным некоторых авторов, у всех наблюдавшихся ими на протяжении нескольких лет больных, не получавших инсулина, были различной выраженности гипогликемические состояния, обнаруживались антиинсулиновые антитела, гиперинсулинизм, снижение толерантности к глюкозе и диффузная гипертрофия островков Лангерганса.Гиперинсулинизм, который находится в основе гипогликемических состояний, объясняется авторами гиперпродукцией эндогенного инсулина, стимулированной периферической его недостаточностью, так как он блокирован антителами; периодическое высвобождение инсулина из комплекса антиген-антитело, происходящее в результате определ "енных причин, созда "ет состояние гипогликемии.

Появляется парадоксальное снижение толерантности к глюкозе, развитие которого зависит от циркулирующего на периферии неактивного инсулина. Эти изменения приобретают иногда характер истинного сахарного диабета.Роль патологии иммунитета у больных сахарным диабетом I типа подтверждает наличие у ряда больных аутоиммунной полиэндокринопатии.

У ближайших родственников больных ИЗСД аутоиммунные поражения встречаются чаще, чем у остальной группы населения. Нередко наблюдается ассоциация диабета с такими тяж "елыми аутоиммунными заболеваниями, как диффузно-токсический зоб, гипотиреоз, тиреоидит Хашимото, идиопатический гипокортицизм, идиопатический гипопаратиреоз, синдром Шмидта.Антитела в сыворотке крови, направленные против щитовидной железы, обнаруживаются в 2 4 раза чаще у детей, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом, чем у остальных детей.

При этом в подавляющем большинстве случаев повышение количества противоорганных антител наблюдается у лиц женского пола с инсулинзависимым ювенильным сахарным диабетом. Получены обнад "еживающие результаты лечения ИЗСД циклоспорином, достоверно увеличивающим число ремиссий.Роль вирусной инфекции в развитии сахарного диабета В последние годы большое внимание уделяется роли вирусной инфекции в этиологии сахарного диабета у детей. Впервые предположения о роли вирусов в возникновении сахарного диабета высказывалось в 1964 году когда были описаны случаи возникновения диабета у четыр "ех детей после перенесенного эпидемического паротита спустя соответственно 1, 3, 8 и 9 мес с момента появления у них паротита.

В 1971 году появилось сообщение о сахарном диабете у страдающих врожд "енной корью детей в возрасте после первого года жизни.Эти данные показывают, что возможен какой-то латентный период, который был необходим для развития аутоиммунной ответной реакции.

Затем выявили связь сахарного диабета также с вирусом энцефаломиокардита, цитомегаловирусом. У больных сахарным диабетом изучали активность естественных киллеров, Т-кил -ле -ров, специфических антиостровковых киллеров.Антиостровковые киллерные клетки органоспецифичны, лизируют островковые клетки поджелудочной железы и составляют основу клеточного аутоиммунитета при ИЗСД. Активность естественных киллеров при сахарном диабете I типа снижена.

У этих же больных значительно повышена активность антиостровковых киллерных клеток, т.е. ослаблена противовирусная защита и повышена способность к разрушению beta -клеток поджелудочной железы.Роль вирусной инфекции в развитии сахарного диабета можно представить следующим образом. Инфекционные агенты повреждают beta -клетки поджелудочной железы у лиц, имеющих генетически обусловленную ослабленность противовирусной защиты, связанную с наличием определ "енного генотипа.

В ответ на вирусное повреждение развивается аутоиммунная реакция против поврежд "енных клеток, что усиливает деструкцию инсулярного аппарата поджелудочной железы. Повреждение Т-супрессоров способствует расширению специфической восприимчивости клона Т-клеток. Аутоиммунный процесс генерализуется, продуцируются различные типы антител к различным островковым клеткам.Выделяют 6 стадий развития сахарного диабета: [I стадия ] наличие генетической предрасположенности [II стадия] повреждающее действие различных факторов внешней среды на beta -клетки [III стадия] активный аутоиммунный процесс , характеризующийся образованием антител к островковым клеткам и инсулину, деструкцией beta -клеток активированными Т-клетками [IV стадия] прогрессирующее снижение первой фазы секреции инсулина, индуцированной глюкозой, что постепенно приводит к развитию явного сахарного диабета [V стадия ] разгар сахарного диабета с частично сохран "енной инсулин-продуцирующей функцией pancreas [VI стадия] полная деструкция beta -клеток.

В результате определения уровня инсулинсвязывающих антител в сыворотке крови 10 детей, больных сахарным диабетом, было обнаружено, что концентрация антипанкреатических антител значительно увеличилась после перенесенных детьми вирусных и вирусно-бактериальных инфекций, а также после лечения поливакциной.

Обычно от начала инфицирования до появления первых симптомов сахарного диабета проходит от 2 нед до полугода, иногда больше, что связано с разной степенью сопротивляемости организма инфекции и активностью репаративных процессов.

При повреждении более 90 beta -клеток поджелудочной железы появляются признаки нарушения углеводного обмена клинические симптомы болезни.Имея двойственность иммунопатогенеза сахарного диабета I типа (ИЗСД) <вирусный > вариант и генетически детерминированный иммунологи выделяют два типа диабета: тип А (антитела определяются только временно, возможно вследствие вирусной инфекции) и тип В (длительно персистирующие антитела в сочетании с HLA-B8) Этиология Вирус Органоспецифическое аутоиммунное заболевание Зависимость от инсулина + + Возраст До 30 лет Разный Другие аутоиммунные расстройства - Надпочечники, желудок, щитовидная железа (в 40 ) Титр антител 1:40 1:320 В некоторых работах описаны случаи улучшения состояния больных и лабораторных данных при терапии циклофосфамидом (циклофосфан, алкилирующий цитостатик) и антитимоцитарной сывороткой.

Отчетливо прослежено благоприятное течение сахарного диабета при лечении Gramixon.Направления коррекции иммунологических нарушений при сахарном диабете полностью не отработаны. Во многих исследованиях применялся циклоспорин А (мощная иммунодепрессивная активность, подавляет дифференцировку и пролиферацию Т-клеток), непосредственно после установления диагноза, это приводило к нормализации углеводного обмена в 50 случаев без введения инсулина, но после отмена препарата состояние быстро ухудшалось.

Контроль за этой группой больных показал, что спустя 3 мес возможны спонтанные ремиссии в 24,1 случаев, а частичные ремиссии наблюдаются в 46 (до 65 ), относительно 22,8 в группе лиц, получавших плацебо. Другие иммунологические проблемы сахарного диабета Гиперочувствительность возникает не ранее, чем через 2 недели после начала терапии инсулином.

Нередко сначала наблюдаются местные аллергические реакции ГЗТ, на фоне которых могут развиться реакции немедленного типа, а также возможен переход к общим реакциям.Но ,такая последовательность не является обязательной. Аллергия к инсулину.

Встречаются такие трагические ситуации, когда у больных сахарным диабетом, которым жизненно необходимо проводить инъекции инсулина, развивается аллергия к этому препарату. Аллергия может проявляться в виде общих и местных реакций как немедленного типа, так и замедленного.Очень часто клинические признаки аллергии исчезают самопроизвольно, несмотря на продолжающуюся терапию инсулином, и, как правило, в таких ситуациях нарастают симптомы резистентности к препарату (6 30 ). Лечение подобных явлений заключается в назначении антигистаминных средств, замене препарата инсулина более очищенным вариантом, десенсибилизация начиная с 1/100 ЕД. Резистентность к инсулину.

Поджелудочная железа здорового человека вырабатывает в сутки около 30 50 ЕД эндогенного инсулина.В начальный период болезни потребность в инсулине может составлять 7 20 ЕД. Однако , иногда нормализацию гликемии у больных <со стажем > уда "ется получить лишь при назначении до 200 ЕД экзогенного инсулина в сутки.

В таких случаях говорят об истинной резистентности к инсулину. Когда потребность колеблется в пределах 40 200 ЕД. В литературе описаны случаи, когда суточная потребность возрастала до 10.000 ЕД. За развитие резистентности отвечают циркулирующие антитела к инсулину, представленные обычно IgG. Для определения количества этих антител используют метод радиоиммуноэлектрофореза.Иммунологическая коррекция при данном процессе преследует цель стабилизировать дозу инсулина и включает в себя назначение кортикостероидов (с учетом их побочных действий при СД, 2 недели по 50 мг ежедневно),иммуносупрессоров.

Список литературы 1. Казанский медицинский журнал, 1981, No 5. М.И. Балаболкин, Л.И. Гаврилюк Этиология и патогенез сахарного диабета. 2. Касаткина. Сахарный диабет у детей. М.: Медицина. 3. Клиническая иммунология и аллергология. В 3 томах. Под ред. Л. Йегера. М.: Медицина, 1990.