Нейтропные средства. Анксиолитики

НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. АНКСИОЛИТИКИ Днепропетровск 2006 СОДЕРЖАНИЕ Стр. Введение Общие положения История вопроса Классификация по группам, классам Механизм биологической активности Методы получения препаратов Фармакопейный анализ препаратов Таблица препаратов Литература Словарь терминов ВВЕДЕНИЕ Под психотропными препаратами подразумевают лекарственные средства, оказывающие специфическое, терапевтическое или профилактическое действие на психических больных.То или иное влияние на психические функции могут оказывать средства, применяемые в разных областях медицины.

Признаки возбуждения или угнетения ЦНС, нарушения внимания и умственные эффекты нередко отмечаются как побочные явления при использовании разных лекарств. Отличительной особенностью психотропных препаратов является их специфическое положительное влияние на психические функции, обеспечивающие их лечебную активность при нарушении деятельности ЦНС. Первые современные психотропные препараты были созданы в начале 50-х годов ХХ века. Для этого арсенал средств, применяемых для лечения психических заболеваний, был весьма ограниченным и малоспецифичным для этой цели, были снотворные и седативные средства, инсумен, кофеин; для судорожной терапии, шизофрении применялся коразол.

При невростенических расстройствах использовали главным образом бромиды, седативные средства растительного происхождения, снотворные в малых дозах.ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Псхотропными называются вещества, которые оказывают действия на центральную нервную систему, и прежде всего на психические процессы.

Терапевтическое использование концентрируется на нейролептиках, антидепрессантах и транквилизаторах. По сравнению с ними психостимуляторы имеют ограниченное применение в медицине.Активность ЦНС не является постоянной, она изменяется как во время фазы бодрствования, так и в рамках ритмов день-ночь. Ширина полосы частот нормальной активности ЦНС представляет собой только отрезок из последовательно возможных форм активности.

Каждое отклонение, как в сторону угнетения обозначает возрастающее ограничение психомоторной и психической работы, независимо от того, лежит ли в его основе эндогенная (проявление заболевания) или экзогенная (алкоголь, наркотик) причина. Термин “транквилизаторы” (от латинского делать спокойным, безмятежным) вошёл в медицинскую литературу в 1957 году для обозначения психотропных средств, применяемых главным образом при неврозах, состояниях психического напряжения и страха.В отличии от нейролептических веществ большинство транквилизаторов не оказывают антипсихического эффекта.

В современной литературе для обозначения препаратов этой группы используются термины “анксиометические средства” и “противотревожные средства”. Препараты этой группы обладают в разной степени четырьмя фармакодинамическими свойствами : анксиометическим, гипнотическим, миорелаксантным и проивосудорожным. По строению транквилизаторы относятся к разным классам химимческих соединений.Основнными современными препаратами этой группы являются производные бензодиазетина.

Кроме этого, сохранили значение карбаматы пропандиола (мепротан и др.), представители некоторых других химических групп.Механизмы действия транквилизаторов до сих пор недостаточно ясны. Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об уменьшении под влиянием транквилизаторов возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осущесвление эмоциональных реакций и торможении взаимодействия между этими структурами и корой большого мозга.

В нейрохимическом аспекте разные транквилизаторы различаются по особенностям действия. Влияние на порадренергические, дофаминергические, серотонинергические системы выражено у них в относительно слабой степени. Вместе с тем бенздиазетиновые транквилизаторы активно воздействуют на гамкергические системы, потенцируя центральное генгибиторное действие Y-амминомасляной кислоты.Разные транквилизаторы эффективны при различных невротических и неврозоподобных состояниях.

Широкое распространение получили транквилизаторы в амбулаторной практике. В 60-х годах была открыта высокая транквилизаторная активность производных бенздиазепинов – препаратов хлордиазепоксид (мебриум) и диазепам (валиум). В настоящее время, кроме хлордиазепоксида (хлозепид) и диазепама (седуксен, реланиум, сибазол). Широкое применение имеют нозепам, лоразепам, бромазепам, медазепам, альпрозолам и т.д. Все бенздиазепиновые транквилизаторы оказывают в той или иной степени анксиолитические (противотревожные), успокаивающее (седативное), мышечнорасслабляющее (миорелаксантное) снотворное и противосудорожное действие.

Вместе с тем, по выраженности того или иного вида действия разные препараты различаются между собой. Диазепам, позепам и особенно феназепам оказывают выраженное седативное и снотворное действие.Медазепам (мезапам, нобриум, рудотель) оказывает относительно мало выраженное снотворное и миорелаксантное действие и рассматривается как «дневной транквилизатор». Мышечно-релакирующее действие позволяет применить их в системе спазмов и атетозов при органических повреждениях головного мозга, а также спазмах и миоклониях при столбнячной инфекции, при которой диазепам назначают в дозе 5-20 мг параинтерально каждые 4-8 часов.

Анестезия Седативные и анксиолитические свойства транквилизаторов используют для премедикации перед наркозом.Успокоение и антеррадная амнезия при небольших диагностических вмешательствах, например эндоскопии, достигается приёмом транквилизаторов в комбинации с обезбаливающими средствами. Для этих целей лучше всего подходит мидазолам, с коротким периодом полувыведения (2ч) и лучшей локальной переносимостью при внутривенных инъекциях по сравнению с диазепамом и флунитразепамом.

Однако при его применении может наблюдаться угнетение дыхания со смертельным исходом, особенно у пожилых больных[1]. ИСТОРИЯ ВОПРОСА В 1952 году была обнаружена специфическая эффективность хлорпромазина (аминазина) и резепина при лечении психических больных.

Вскоре были синтезированы и изучены многочисленные аналоги аминазина и резепина и было показано, что призводные этих и других классов химических соединений могут оказывать благоприятное действие при лечении шизофрении и других психозов, маниакальных синдромов, невротических расстройств, острых алкогольных психозов и других нарушений функций ЦНС. В1957 году были открыты первые антидепрессанты (ипромазид, имипромин). Затем обнаружили транквилизирующие свойства мепробамата (мепротана) и производных бенздиазепина. Новая группа психотропных препаратов: ноотропов, первым представителем которых был пирацетам , появилась в начале 70-х годов.

Раздел фармакологии, занимающийся изучением веществ, входящих в эти группы получил название «психофармакология», а препараты указанных видов действия стали называться психофармакологическими средствами.Эти средства были объединены в общую группу «психотропные препараты». В настоящее время под психофармакологическими средствами подразумевают широкий круг веществ, оказывающих влияние на психические функции, эмоциональное состояние и поведение.

Многие из них носили применение в качестве ценных лекарственных средств в психиатрической и неврологической практике, а также общесоматической медицине.Их назначают больным терапевтического, хирургического, онкологического и других профилей для лечения и профилактики психических расстройств пограничного уровня.

Вскоре после открытия первых психотропных препаратов была предпринята попытка их классификация. В 1967 году Конгресс психиатров в Цюрихе предложил разделить эти препараты на 2 группы: а) нейролептические вещества, применяемые преимущественно при тяжёлых нарушениях деятельности ЦНС (психозах); б) транквилизирующие вещества, применяемые при менее выраженных нарушениях функций ЦНС, главным образом при неврозах с состоянием психического напряжения и страха.К нейролептическим веществам по этой классификации относятся аминазин и другие производные фенатизина, резерпина; к транквилизаторам – производные пропандиола (мепротан и другие) и производные дифенилметана.

Термин «транквилизаторы» соответствует понятию «успокаивающие средства». Транквилизаторы обозначались также как «атарктики», «антифобические средства», «анксиометические вещества» и другие.В1996 году научная группа ВОЗ предложила для психотропных препаратов следующую классификацию: А. Нейролептики они же «антипсихотические средства», ранее обозначавшиеся как «большие транквилизаторы» или «атарактики», к ним относятся производные фентиазина, бутирофенола, тиоксантена, резерпин и подобные ему вещества.

Эти вещества оказывают терапевтический эффект при психозах и других психических расстройствах. Характерно вызываемое этими веществами побочное действие – экстрапирамидные симптомы.Б. Анксиометические седативные средства, ранее называемые «малые транквилизаторы» понижающие патологический страх, напряжение, возбуждение; они обычно обладают противосудорожной активностью, не вызывают вегетативных и экстрапирамидных побочных эффектов.

К ним относят мепробамат (мепротан) и его аналоги, производные диозеноксида (бензодиазепина), в том числе хлордиазеноксид (хлозепид), диазепам (сибазон) и другие. В. Антидепрессанты – вещества, применяемы при лечении патологических депрессивных состояний.Эта группа включает тегибиторы МАО, имипромин (имизин) и другие трициклические антидепрессанты.

Г. психостимуляторы, к которым относятся фенамин и его аналоги, кофеин. Д. Психодислептики (галлюциногены) называют также (психозамилетические вещества). К этой группе относятся диэтиламид лизергиновой кислоты, мескалин, псилацибин и другие.С точки зрения практической медицины более целесообразно делить психотропные препараты на следующие основные группы: 1 . нейролептики; 2 . транквилизаторы; 3 . седативные средства; 4 . АНТИДЕПРЕССАНТЫ; 5 . нормотимические средства; 6 . ноотропные средства; 7 . психостимулирующие средства.

Каждую из указанных групп психотропных средств делят на подгруппы в зависимиости от химического строения, механизма действия, фармакологических свойств и терапевтического применения. 50-е годы – это в первую очередь, начало психофармакологии, лечение больных психическими заболеваниями специфическими (психотропными) лекарственными средствами. Способность фармакологических веществ влиять на психические функции известна давно.Ещё в далёкой древности индейцы Северной и Южной Америки жрецы африканских племён применяли для вызывания галлюцинаций «магические» грибы, листья и плоды растений.

Известное применение для этих целей мухоморов, гриба Psyllsila, пейота, листьев кока и ката. Для стимуляции ЦНС применяли листья чая, зерна кофе, бобы и какао.В начале 50-х годов появился первый высокоэффективный антипсихологический препарат хлорпромазин (аминазин). В 1952 году французские психиатры Деней, Деникер и другие изучили действие ларгактила у психических больных и обнаружении его высокую антипсихотическую активность.

Таким образом, началась «эра» современной психофармантерапии, а в фармакологии стал формироваться новый раздел – психофармакология. [4] Хронологическая таблица Дата Событие 1952 г обнаружена специфическая эффективность хлорпромазина (аминазина) и резенина 1952 г. французскими психиатрами Денеем и Деникером было изучено действие ларгактила и обнаружили его высокую антипсихотическую активность 1957 г. открытие первых антидепрессантов (ипрониазид, имипрамин). 1957 г. термин «транквилизаторы» вошёл в медицинскую литературу для обозначения психотропных средств. 1960 г. открыта высокая транквилизаторная активность производных бенздиазепинов. 1962 г. открыт диазепам (валиум). 1967 г. Конгресс психиатров в Цюрихе разделение препаратов на 2 группы: 1. Нейролептические вещества; 2. транквилизирующие вещества КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ГРУППАМ, КЛАССАМ Производные бензодиазепина 1.Хлозепид (Chlozepidune) 7-хлор-2-метиламино-5-фенил-3Н-1,4-бензо диазепила-4-окись.

Синонимы: Напотон, Хлордиазеноксид, Элетизм, Ansiacal, Benzodiapin, Elenium, Equinbral, Labition, Librium, Lixin, Napoton, Novosed, Radepur, Sonimen, Timosin, Viansin и другие.

Белый или светло-жёлтый мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте. Хлордиазеноксид (мебриум, хлорепид) был первым представителем транквилизаторов в группе бензодиазепинов.В настоящее время в эту группу входит ряд более эффективных препаратов, однако хлордиазеноксид своего значения полностью не потерял.

Хлозепид оказывает успокаивающее действие на ЦНС, вызывает мышечную релаксацию, обладает противосудорожной активностью, потенцирует действие снотворных и анальгетиков, оказывает умеренный снотворный эффект (обычно проявляющийся при непрерывном применении только в первые 3-5 дней). Характерной особенностью хлозепида является способность подавлять чувство страха, тревоги, напряжения при невротических состояниях.

Антипсихического действия не оказывает. В больших дозах может уменьшать психомоторное возбуждение. Фармакокинетически хлозепид (как и другие транквилизаторы этого ряда) характеризуется относительно быстрой всасываемостью после приёма внутрь. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 2-4 часа; период полусуществования 8-10 часов. Выделяется главным образом почками.Применяют хлозепид при невротических состояниях, сопровождающихся тревогой, возбуждением, напряжённостью, повышенной раздражительностью, бессонницей.

Может применяться при органных неврозах (функциональные неврозы сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта), мигрени, климактерических расстройств. В анастезиологической практике может использоваться для предоперационной подготовки больных и в послеоперационном периоде. В связи со способностью понижать мышечный тонус применяют также при спастических состояниях, связанных с поражением головного и спинного мозга.Назначают также при экземе и других кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом, раздражительностью.

Дозы хлозепида подбирают индивидуально: обычно назначают взрослым (внутрь), начиная с 0.005-0.01г (5-10мг) в день; при необходимости дозу постепенно увеличивают на 5-10мг в день до суточной дозы 30-50мг (в 3-4 приёма). Ослабленным и пожилым больным препарат назначают в меньших дозах, детям в зависимости от возраста – по 0.0025 – 0.005г (2.5 – 5мг) на приём. Хлозепид обычно хоршо переносится.Иногда возможны сонливость, лёгкое головокружение, неуверенность походки, кожный зуд, тошнота, запор, нарушение менструального цикла, понижение либидо.

Препарат противопоказан приострых заболеваниях печени и почек, при миастении. Не следует одновременно назначать ингибиторы моноаминоксидазы и производных фенотиазина. Не назначают хлозепид во время беременности. В период лечения хлозепидом и другими препаратами этой группы необходимо строго воздерживаться от употребления спиртных напитков.Форма выпуска: таблетки, содержащие по 0.005г хлозепида, покрытые оболочкой жёлтого цвета, в упаковке по 50 штук. 2.Сибазон (Sibazonum) 7-хлор-2.3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1. 4бензодиазепин-20Н; Синонимы: Анаурин, Бенседин, Диазепам, Реланиум, Седуксен, Ansidin, Apauren, Apozepam, Atilen, Bensedin, Diapam, Diazepam , Eridan, Lembrol, Pasitrian, Quetinil, Relanium, Saromet, Seduxen, Serenamin, Serensin, Sonacon, Stesolin, Ushamir, Valitran, Valium, Vatran, Vival и другие. Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок, практически не растворим в воде, трудно растворим в спирте.

Сибазон (диазепам) является одним из основных бенздиазепиновых транквилизаторов.

Препарат действует успокаивающе, снимает эмоциональное напряжение, уменьшает чувство тревоги, страха, беспокойство. Оказывает миорелаксантный и противосудоржный эффект.Усиливает действие снотворных, наркотических, нейролептических, анальгетических препаратов, алкоголя. Препарат и его основные метаболиты выводятся главным образом с мочой.

Сибазон назначают при различных нервно-психических заболеваниях: неврозах, психопатиях, а также приневрозоподобных и психопатоподобных состояниях при шизофрении, органических поражениях головного мозга, в том числе при цереброваскулярных заболеваниях, при соматических болезнях, сопровождающихся признаками эмоционального напряжения, тревоги, страха, повышенной раздражительностью, сенестоипохондрическими, навязчивыми и фобическими расстройствами и тревожной ажитации при указанных заболеваниях.

В детской психоневрологической практике сибазон назначают при невротических и неврозоподобных состояниях, сопровождающихся перечисленными выше явлениями, а также головными болями, энурезом, расстройствами настроения и поведения.Сибазон применяется при эпилепсии для лечения судорожных пароксизмов, психических эквивалентов, для купирования эпилептического статуса. В связи с миорелаксирующим действием препарат применяют также при разных стастических состояниях.

В анестезиологической практике используется для предоперационной подготовки больных. В дерматологической практике применяется при зудящих дерматозах. Препарат уменьшает ночную секрецию желудочного сока, что может играть важную роль при назначении его в качестве успокаивающего и снотворного средства больным с язвенной болезнью желудка; оказывает также антиаритмическое действие. Принимают сибазон внутрь, внутривенно или внутримышечно.При приёме внутрь рекомендуется назначать препарат взрослым, начиная с дозы 0.0025 – 0.005г (2.5 – 5мг) 1-2 раза в день, постепенно дозу увеличивая.

Обычно разовая доза для взрослых составляет 0.005 – 0.01г (5 – 10мг). Максимальная суточная доза 0.06г (60мг). Суточную лечебную дозу дают в 2-3 приёма. Внутривенно и внутримышечно препарат вводят взрослым главным образом при заболеваниях, сопровождающихся психотропным возбуждением, судорогами, при купировании эпилептического статуса, лечении острых тревожно-фобических, тревожно-депрессивных состояний, в том числе при алкогольных психозах и абетиненции.

Раствор сибазона не следует вводить в одном шприце с другими препаратами во избежание выпадения осадка.Формы выпуска: таблетки по 0.005г (5мг) белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета в упаковке по 20 штук, а также таблетки для детей по 0.001 и 0.002г оранжевого или жёлтого цвета в упаковке по 20 штук, в банках оранжевого стекла. 3.Феназепам (Penazepanum) 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2.3-дигидро-1Н -1.4бензодиазетин-2-СН; Синоним: Fenazepam.

Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок. Нерастворим в воде, мало растворим в спирте. Феназепам является отечественным высокоактивным транквилизатором и анксиолитического действия, превосходит другие транквилизаторы; оказывает также выраженное противосудорожное, миорелаксантное и снотворное действие.При применении вместе со снотворными и наркотическими средствами происходит взаимное усиление влияния на ЦНС. Феназепам назначают при различных невротических и психатоподобных состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью.

Препарат эффективен при навязчивости, фобии, ипохондрических синдромах, показан также при психогенных психозах, панических реакциях и другие, так как снимает состояние тревоги и страха. Феназепам применяют также для купирования алкогольной абстиненции. Кроме того, назначают как противосудорожное и снотворное средство.По силе снотворного действия приближается к митразепаму.

Назначают феназепам внутрь в виде таблеток. В амбулаторных условиях назначают взрослым по 0.00025 – 0.0005г (0.25 – 0.5мг) 2-3 раза в день. В условиях стационара суточная доза может быть увеличена до 0.003 – 0.005г (3 – 5мг); при лечении эпилепсии суточная доза составляет от 0.002 – 0.01г (2 – 10мг). Возможные побочные явления и противопоказания такие же как для хлозепида и сибазона.Следует учитывать, что в связи с высокой активностью феназепама чаще могут наблюдаться атаксия, сонливость, мышечная слабость, головокружение.

Форма выпуска: таблетка белого цвета по 0.0005 и 0.001г (0.5 и 1мг) в упаковке по 50 штук и по 0.0025г (2.5мг) в упаковке по 20 штук. [5] 4.Нозепам (Nozepamum). 7-хлор-2.3-дигидро-3-окси-5-фенил-1Н-1.4 бензодиазепин-2=ОН; Синонимы: Тазепам, Adumbran, Oxazepam, Oxazepamum, Praxiten, Pricopax, Rondar, Serax, Serenal, Tazepam и другие.По строению и фармакологическим свойствам сходен с хлордиазепоксидом и диазепамом, однако оказывает менее резкое действие, чем диазепам.

Нозепам несколько менее токсичен, его миорелаксантный эффект менее выражен, противосудорожные свойства слабее. В некоторых случаях переносится лучше, чем диазепам и хлордиазепоксид. Применяют при неврозах, психопатиях, неврозоподобных, а также при нарушениях сна и судорожных состояниях. Назначают внутрь в виде таблеток.Начальная доза для взрослых 0.005 – 0.01г (5 – 10мг); средняя разовая доза для взрослых 0.02 – 0.03г (20 – 30мг). Суточная доза составляет 0.03 – 0.09г. Форма выпуска: таблетки по 0.01г в упаковке по 50 штук. [5] 5.Лоразепам (Lorazepam) 7-хлор-5-(орто-хлорофенил)-2.3-дигидро-3 -окси-1Н-1.4-бензодиазепин-2-ОН; Синонимы: Ативан, Тавор, Ansilor, Ativan, Kalmalin, Lovax, Lorenin, Lorsedal, Lorsilan, Merlit, Sidenar, Tavor, Tenusta, Trapax.

По структуре близок к нозепаму, содержит дополнительный атом хлора в фенильном заместителе бензодиазепина.Обладает выраженной транквилизирующей активностью.

Показания к применению такие же, как для сибазона и других бензодиазепиновых транквилизаторов. Назначают внутрь в виде таблеток.При невростических состояниях принимают до 1.25 – 2.5мг; при психических расстройствах – по 5мг и более (до 15мг) в день. Возможные побочные явления, меры предосторожности и противопоказания такие же, как при лечении другими препаратами бензодиазепинового ряда. Форма выпуска: специальные таблетки по 2.5 мг. 6.Мезапам (Mezapamum) 7-хлор-2.3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1. 4-бензодиазепин; Синонимы: Нобриум, Рудотель, Ansilan, Anxitol, Benson, Emopan, Onobrin, Imozepam, Medaurin, Medazepam, Melmazepam, Medaurin, Medazepol, Medazedan, Merlit, Nivelton, Nobrium, Pazital, Rudotel, Stratium и другие.

Зеленовато-жёлтый мелкокристаллический порошок. Практически не растворим в воде, легко в спирте.Как и другие транквилизаторы бензодиазепинового ряда, оказывает успокаивающее, анксиолитическое, миорелоксантное, противосудорожное действие, однако миорелаксантное и общеугнетающее влияние относительно менее выражено.

Успокаивающее действие мезапама сочетается с некоторым активирующим эффектом. В связи с этим он рассматривается как «дневной» транквилизатор, меньше нарушающий работоспособность в течении дня. Препарат потенцирует действие снотворных, наркотических, анальгетических препаратов.Мезапам назначают больным неврозами, психопатиями и другими неврозоподобными и психоподобными нарушениями, сопровождающимися повышенной возбудимостью, раздражительностью, напряжением, тревогой , страхом, эмоциональной лабильностью, а также при абесинентном синдроме.

Мезапам принимают внутрь. Суточную дозу распределяют на 2-3 приёма. Повышение суточной дозы рекомендуется проводить за счёт увеличения вечерней дозы. Для взрослых средняя доза составляет 0.01 – 0.02г (10 – 20мг), средняя суточная доза 0.03 – 0.04г (30 – 40мг). При лечении алкоголизма мезапам назначают в средних суточных дозах в течении 1-2 недель.При лечении могут наблюдаться сонливость, головокружение, запор, нарушение аккомодации, тахикардия.

Формы выпуска: таблетки по 0.01г (10мг) и гранулы для приготовления суспензии.Гранулы мезапама для детей белого цвета с желтоватым оттенком; выпускают в банках оранжевого стекла вместимостью 150 мл с меткой, обозначающей 100мл. В каждой банке 20г гранул, в которых содержится 0.04г (40мг) мезапама. 7.Гидазепам (Gidazepamum) 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фени л-1.2-дигидро-3Н- 1.4-бензодиазепина-2-ОН ; Белый или белый со слегка кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок.