Особенности течения и лечения артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями

Официальные оппоненты: 1. Заслуженный деятель науки РФ, Доктор медицинских наук, профессор Б.А. Сидоренко 2. Доктор медицинских наук, профессор М.Г. Глезер Ведущее учреждение: Российский Государственный Медицинский Университет Защита состоится “ 15 ” мая 2001г. в “ 13 ” часов на заседании диссертационного совета Д.208.041.01 в Московском Государственном медико-стоматологическом университете по адресу: 103433, г. Москва, ул. Долгоруковская, д.4. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского Государственного медико-стоматологического университета по адресу: ул. Вучетича, д.10а. Автореферат разослан “ 28 ” марта 2001 г. Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор И.В. Маев ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Среди сердечно-сосудистых заболеваний, занимающих в экономически развитых странах мира первое место в структуре заболеваемости и смертности населения, наиболее часто встречается гипертоническая болезнь (ГБ). По данным мета-анализа 9 эпидемиологических исследований, увеличение диастолического АД (ДАД) на 5 – 10 мм рт. ст. приводило к увеличению риска возникновения инсульта на 34 – 56% и увеличению риска развития острой коронарной недостаточности на 29% (Kannel W.B Dawler T.R 1985). До сих пор не установлены истинные причины ГБ. В 1988 г. G. Reaven выдвинул предположение о том, что в патогенезе АГ вовлечены инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия.

Автор предложил термин «синдром Х» для обозначения кластера метаболически связанных факторов, которые имеют место у одного и того же индивидуума.

К ним относятся резистентность тканей к стимулированной инсулином утилизации глюкозы, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или исулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), гиперинсулинемия, АГ, дислипидемия, абдоминальное ожирение (АО) (Зимин Ю.В 1996 Моисеев В.С 1997 Соколов Е.И 1996). Имеются указания на то, что ИР сопровождается нарушениями в системе гемостаза (Задионченко В.С 1996 Сорокин Е.В 1996) и нарушением пуринового обмена (Бугаева Н.В 1996 Дронов В.Н 1999). Все эти метаболические расстройства сами по себе являются дополнительными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Поэтому одним из основных требований, предъявляемым к современным антигипертензивным препаратам, является не только качественное снижение АД на протяжении суток, но и отсутствие неблагоприятных метаболических влияний.

Коррекция этих состояний делает актуальным поиск эффективных и экономически доступных препаратов разнонаправленного действия. В связи с этим большой практический интерес представляет изучение взаимодействия гипотензивной и гиполипидемической терапии. Правильный выбор тактики лечения больных АГ с метаболическими нарушениями позволяет сохранить трудоспособность, значительно продлить жизнь пациенту и улучшить ее качество.Все это послужило основанием для проведения работы. Цель исследования: Выявить клинико-функциональные особенности течения АГ с различным сочетанием метаболических факторов риска; изучить гемодинамические и метаболические эффекты антигипертензивных препаратов (эднит, фелодипин, логимакс) различных групп в качестве средств монотерапии и комбинации гипотензивной и гиполипидемической терапии (липобаем) при лечении больных с данной патологией.

Задачи исследования: 1. Изучить особенности суточного профиля АД (СПАД), морфофункциональных показателей сердца, системы гемостаза у больных АГ с метаболическими нарушениями. 2. Оценить эффективность и переносимость терапии эднитом, плендилом и логимаксом, а также влияние исследуемых препаратов на метаболические факторы риска у пациентов с этим клиническим вариантом течения АГ. 3. Изучить эффективность и переносимость комбинации гипотензивной и гиполипидемической терапии липобаем у больных АГ в сочетании с атерогенной дислипидемией. 4. Изучить психоэмоциональное состояние, особенности личности и качество жизни у больных АГ с различным сочетанием метаболических факторов риска в процессе лечения. 5. На основании полученных данных выработать практические рекомендации по рациональному применению антигипертензивных (эднит, фелодипин, логимакс) и гиполипидемических (липобай) препаратов у больных АГ с метаболическими нарушениями.

Научная новизна: Показана необходимость обследования больных АГ для выявления метаболических расстройств, изменений в системе гемостаза и психоэмоциональных нарушений.

Проведена комплексная оценка эффективности и переносимости эднита, фелодипина и логимакса; их влияние на параметры СПАД, показатели центральной гемодинамики, реологию крови, метаболические факторы риска.

Доказано, что исследуемые препараты являются эффективными и безопасными средствами у больных АГ с метаболическими нарушениями при 10-недельной (фелодипин, логимакс) и 12-недельной (эднит) терапии.

Обоснована необходимость комбинации гипотензивной и гиполипидемической терапии у больных АГ с сопутствующей атерогенной дислипидемией и доказана эффективность и безопасность 8-недельной антигипертензивной терапии в сочетании с липобаем. Практическая значимость: Полученные данные позволяют на современном этапе оценить клиническую эффективность лечения АГ, расширяют спектр препаратов выбора при лечении АГ с различными метаболическими факторами риска.К практическому применению предлагается комплексная оценка терапии АГ с использованием суточного мониторирования АД (СМАД), эхокардиографии (ЭХО – КГ), лабораторных методов, с учетом психоэмоционального состояния пациента.

Эти методы позволят объективно оценить течение заболевания и дадут возможность оптимизации средств лечения АГ с метаболическими нарушениями.Внедрение в практику: Применение суточного мониторирования АД в составе комплексного обследования больных и применение эднита, плендила, логимакса и липобая в лечении больных АГ с метаболическими расстройствами используется в практической деятельности врачей в ГКБ №11, а также в научной и практической работе кафедры внутренних болезней №5 МГМСУ. Апробация работы.

Основные положения исследования доложены на VI, VII и VIII Национальных конгрессах “Человек и лекарство” (Москва, 1999 – 2001гг), ХХ итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых (Москва, 1998г), международном форуме «Кардиология» (Москва, 1999г), VI Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999г), Международном научном форуме «Достижения клинической фармакологии» в рамках международной медицинской выставки «Здравоохранение 99» (Москва, 1999г), Научно-практической конференции «Актуальные проблемы артериальной гипертонии» (Москва, 1999г), Российской конференции: «Лечение и профилактика артериальной гипертонии» в рамках Второй международной специализированной выставки «Кардиология – 2000» и Российского научного форума «Российская кардиология в начале XXI века» (Москва, 2000г). Апробация диссертации состоялась 26 февраля 2001 года на совместном заседании кафедры внутренних болезней № 1, кафедры внутренних болезней № 5, кафедры клинической фармакологии и терапии лечебного факультета МГМСУ и отдела гранулематозных болезней легких Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН, а также врачей ГКБ №11. Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 23 работы.

Структура и объём диссертации.Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвящённой материалам и методам исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 39 таблицами и 21 рисунком, 2 клиническими примерами.

Библиография включает 139 отечественных и 84 зарубежных источника.СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Обследовано 120 больных АГ с различным сочетанием метаболических факторов риска, общая характеристика которых приведена в таблице № 1. Сформированы две группы: в первую группу отобраны больные, получающие гипотензивную терапию (1.1. ингибитором АПФ - эднитом; 1.2. пролонгированным антагонистом кальция дигидропиридинового ряда - фелодипином; 1.3. комбинированным препаратом (кардиоселективный β-блокатор - метопролол/антагонист кальция -фелодипин) - логимаксом). Вторую группу составили больные, получающие сочетание гипотензивной и гиполипидемической терапии липобаем (церивастатином). Таблица № 1. Клинико-демографическая характеристика больных Группы больных Признак 1-я группа 2-я группа (N = 45) 1.1. (N=35) 1.2. (N = 25) 1.3. (N = 15) Возраст, годы 58,5 ± 1,5 56,6 ±2,1 56,7 ± 2,7 52,2 ± 4,9 САДср, мм рт. ст. 146,4 ± 1,6 146,3 ± 2,4 142,5 ± 1,5 143,1 ± 1,8 ДАДср, мм рт. ст. 88,6 ± 1,5 88,1 ± 1,9 86,8 ± 1,3 87,7 ± 1,8 ЧСС, уд/мин 69,3 ± 1,5 69,7 ± 1,3 71,2 ± 2,7 70,2 ± 1,6 Факторы риска (в %), сопутствующие АГ Дислипидемия 80 88 87 100 Ожирение 74 84 66 47 Гиперфибриногенемия 60 64 66 60 Гиперурекимия 23 64 13 42 ИНСД или НТГ 49 44 13 9 Суточное мониторирование АД проводилось с использованием портативных мониторов системы АВРМ-02 (Венгрия). Эхолокация сердца осуществлялась на универсальном эхокардиографе с допплеровской приставкой Sigma 44 HVD фирмы “Кontron Instruments” (Франция). Агрегация тромбоцитов изучалась на анализаторе агрегации 230 LA НПФ БИОЛА традиционным турбодиметрическим методом.

Для определения реологических свойств крови и плазмы использовался ротационный вискозиметр АКР - 2. Пероральный глюкозотолерантный тест проводился следующим образом: глюкоза крови определялась натощак, затем через 1 и 2 часа после 75г нагрузки глюкозой.

Психоэмоциональное состояние оценивалось по следующим опросникам: «Качество жизни у больных гипертонической болезнью» (стандартизированная анкета, созданная на основе The Goeteborg Quality of life Instrument (GQI)), личностная шкала тревоги, шкала депрессии, модифицированный цветовой тест Люшера, САН (самочувствие, активность, настроение), методика СМИЛ (модифицированный вариант теста MMPI), методика УСК (уровень субъективного контроля). Лечение больных АГ с метаболическими факторами риска проводилось курсом 8 – 12 недель.

Суточные дозы препаратов составили в среднем: эднит – 22,5 ± 11,2 мг, плендил – 8,8 ± 2,1 мг, логимакс - 7,0/70,0 ± 2,4/24,5 мг, липобай – 0,38 ± 0,06 мг. Для оценки гипотензивного эффекта были приняты три градации: полный, частичный и недостаточный эффект.

Гиполипидемическая эффективность оценивалась по четырем градациям: отличный, хороший, удовлетворительный и неудовлетворительный результат.

Статистическую обработку результатов проводили методом вариационной и корреляционной статистики с использованием компьютерной программы Exсel 7.0. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями 75 обследованных больных были распределены на группы в соответствии с наличием у них метаболических факторов риска: I группа – больные с изолированной АГ, 7 человек (9,3%); II группа – больные с сочетанием АГ и абдоминального ожирения (АО), 7 человек (9,3%); III группа – больные с комбинацией АГ и дислипидемии, 14 человек (18,7%); IV группа – больные с сочетанием АГ, АО и дислипидемии, 24 человека (32%); V группа – больные с метаболическим синдромом, т. е. с комбинацией АГ, АО, дислипидемии и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) (или инсулиннезависимым сахарным диабетом ИНСД), 23 человека (30,7%); При анализе СМАД в группе больных АГ с метаболическими нарушениями по сравнению с контрольной группой, которую составили больные без нарушений обмена липидов и углеводов выявлены достоверные различия в виде более высоких значений АД, и показателей «нагрузки повышенным давлением» (рис. №№ 1 - 2), повышение вариабельности АД, а также более частые, чем среди больных ГБ, нарушения суточного ритма АД (табл. №2). Таблица № 2. Суточные кривые АД у больных с различным сочетанием метаболических факторов риска (в %) Показатель Группы больных I II III IV V Типы суточных кривых по САД Dippers 43 14 14 13 26 Non-dippers 57 43 36 50 22 Over-dippers 0 0 0 8 0 Night-peakers 0 43 50 28 52 Типы суточных кривых по ДАД Dippers 43 29 14 33 4 Non-dippers 43 57 50 46 26 Over-dippers 14 0 22 8 22 Night-peakers 0 14 14 13 48 В группе больных изолированной АГ преобладали лица (43% случаев) с достаточным снижением АД во время сна – dippers.

У 14% пациентов наблюдалась повышенная степень ночного снижения ДАД. Лица со снижением САД и ДАД в ночное время менее чем на 10% имелись в 57% и 43% соответственно.

Суточных профилей с повышением АД в период сна не зарегистрировано.

В группах больных АГ с метаболическими нарушениями преобладали лица с устойчивым повышением ночного САД и ДАД в 28 – 52% и 13 – 48% соответственно.

Больные с оптимальной степенью ночного снижения САД и ДАД встречались в 13 – 26% и 4 – 33% соответственно.

Таким образом, проведенное нами исследование выявило неблагоприятное влияние метаболических отклонений на показатели суточного профиля АД, что дает основания для выделения больных АГ с метаболическими расстройствами в группу высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Рисунок 1. Среднесуточное АД и ЧСС у больных АГ с различным сочетанием метаболических факторов риска Рисунок 2. Показатели «нагрузки повышенным давлением» у больных АГ с различными метаболическими нарушениями При исследовании показателей центральной гемодинамики выявлено, что у больных изолированной АГ гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) встречается в 25% случаев, в то время как у больных АГ с метаболическими нарушениями - в 42 – 79%. У больных АГ в сочетании с АО и пациентов с метаболическим синдромом Х достоверно выше КДО, чем у лиц с изолированной АГ. Достоверных отличий величины ФВ между группами не зарегистрировано.

У больных АГ без метаболических нарушений в 57% случаев отмечено нарушение диастолической функции ЛЖ, а при присоединении метаболических факторов риска частота нарушений диастолической функции ЛЖ возрастает до 67 – 80%. Больные АГ в сочетании с метаболическими нарушениями чаще имеют нарушения реологических свойств крови.

Выявлено достоверное повышение вязкости крови и плазмы, увеличение индуцированной агрегации тромбоцитов и ее скорости у пациентов с сопутствующими метаболическими факторами риска.

Индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) и уровень фибриногена достоверно выше у больных с сочетанием АГ и дислипидемии, а также при метаболическом синдроме Х (табл. №3). Таблица №3. Показатели тробоцитарного гемостаза и реологических свойств крови у больных АГ с метаболическими нарушениями Показатель Группа больных I II III IV V 5 мкМ АДФ - индуцированная агрегация тромбоцитов (о. е.) 20,8±5,3 40,5±1,0 * 51,4±7,2 ** 46,1±8,7 * 38,3±4,7 * Скорость агрегации (о. е. / мин) 0,25±0,04 0,68±0,12 * 0,79±0,24 * 0,76±0,33 0,75±0,18 * Вязкость крови (СП) V 100 3,66±0,15 4,16±0,27 4,15±0,16 * 4,01±0,10 ** 4,51±0,28 * ИАЭ 1,26±0,03 1,32±0,04 1,35±0,02* 1,30±0,03 1,37±0,02** ИДЭ 1,11±0,01 1,09±0,01 1,05±0,05 1,09±0,01 1,17±0,03 Фибриноген (мг/дл) 312,8 ± 18,5 465,5 ± 33,3** 364,9 ± 18,7* 440,1 ± 19,8** 427,9 ± 18,5** * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 – достоверность отличия с I группой Таким образом, распространенность реологических нарушений и ГМЛЖ среди пациентов с метаболическим синдромом, а также их роль в качестве факторов риска делает необходимым раннее их выявление и коррекцию для улучшения течения и прогноза АГ. Выявлена тенденция, заключающаяся в преобладании у больных АГ с метаболическими факторами риска расстройств невротического регистра и достоверного снижения САН, в отличие от тех больных, у которых эти факторы риска отсутствовали (рис. 3). У пациентов с несколькими метаболическими факторами риска, по сравнению с больными АГ без метаболических нарушений выявлен более высокий уровень эмоциональной напряженности, импульсивности, ригидности аффекта, тревожности и индивидуальности.

Результаты анализа MMPI выявили наличие невротических и ипохондрических особенностей личности у 14,3% пациентов с АГ без метаболических нарушений и более чем у 50% больных АГ с метаболическими расстройствами.

При анализе теста Люшера у больных АГ все варианты цветовых выборок были условно разделены на типичные и нетипичные профили реагирования.

Типичные профили реагирования встречались у 55% больных АГ с метаболическими факторами риска и у 61% больных изолированной АГ. При проведении корреляционного анализа установлены корреляционные взаимосвязи между ИММЛЖ и среднесуточным САД (r = 0,45, р &#61500; 0,05), индексом площади САДср (r = 0,51, р &#61500; 0,05), вариабельностью ДАД в период бодрствования (r = 0,38, р &#61500; 0,05). Также выявлено неблагоприятное влияние метаболических нарушений на показатели суточного профиля АД. Это подтверждается наличием корреляционной связи между содержанием глюкозы в крови натощак и среднесуточным САД (r = 0,44, р < 0,05), САД во время бодрствования (r = 0,32, р < 0,05), в ночное время (r = 0,38, р < 0,05). О неблагоприятном прогностическом значении повышения показателя ИМТ свидетельствует установленная прямая связь значения показателя с содержанием в крови ТГ (r = 0,31, р < 0,05), ОХС (r = 0,30, р < 0,05), фибриногена (r = 0,41, р < 0,05). Большая прогностическая значимость показателя ИМТ подтверждается его связью с вариабельностью дневного САД (r = 0,25, р < 0,05) и ДАД (r = 0,32, р < 0,05), при повышенных значениях которого значительно возрастает риск поражения органов - мишеней.

При сопоставлении реологических характеристик крови с показателями гемодинамики обнаружены корреляционные зависимости.

Так, между сердечным индексом и основным показателем гемореологии – вязкостью крови – установлена обратная корреляционная связь (r = - 0,40, р < 0,05). Менее выраженная прямая корреляционная зависимость обнаружена между ОПСС и вязкостью крови (r = 0,26, р < 0,05). Таким образом, отмечено преобладание в группе больных с гипокинетическим вариантом кровообращения лиц с высокими показателями реологии крови.

Рисунок 3. Психологические особенности у больных АГ с метаболическими нарушениями Самочувствие ( &#61664; ) , активность ( &#61550; ), настроение ( &#61555; ) Тревога ( &#61550; ), депрессия ( &#61555; ) Качество жизни * р < 0,05, ** р < 0,01 – достоверность отличия с I группой Эффективность и переносимость гипотензивной терапии эднитом, плендилом и логимаксом; сочетания антигипертензивной и гиполипидемической терапии В нашем исследовании подтверждается высокая гипотензивная эффективность изучаемых препаратов (рис 4). Наибольшая эффективность наблюдалась при применении комбинированного препарата - логимакса.

Рисунок 4. Гипотензивная эффективность изучаемых препаратов по результатам традиционного измерения АД (в %) Терапия эднитом Терапия плендилом Терапия логимаксом - полный - частичный - недостаточный эффект На фоне терапии достигнуты положительные изменения показателей суточного профиля АД (табл. 4). Таблица № 4. Динамика средних показателей СМАД на фоне терапии у больных АГ с метаболическими факторами риска Показатель &#916;, % Эднит Плендил Логимакс САДср, мм рт. ст. -14,5*** -15,9*** -14,0*** ДАДср, мм рт. ст. -13,6** -11,3** -12,5* ЧССср, уд/мин -4,0 1,7 -8,6* ИВ САДср, % -63,0** -59,5** -60,1*** ИВ ДАДср, % -60,6** -52,6** -67,2** ИП САДср, % -79,6*** -80,5** -76,4*** ИП ДАДср, % -78,2** -67,0** -64,3** * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 – достоверность отличия с исходом Все исследуемые препараты оказывали отчетливое влияние на среднесуточные показатели АД и его нагрузки.

Отмечено, что у пациентов с исходно нормальной вариабельностью АД его значимых изменений не произошло, а у лиц с высокой вариабельностью АД произошло достоверное снижение стандартного отклонения САД (ДАД) днем – на 30% (34%), ночью – на 31% (33%) в группе эднита; днем на 20% (14%), ночью – на 13% (14%) в группе плендила и днем на 19% (18% н. д.), ночью – на 34% (36%) в группе логимакса.

Изучаемые препараты положительно влияют на типы суточных кривых.

У пациентов с исходно нормальным снижением АД во время сна не изменилась выраженность двухфазного ритма АД. У больных с недостаточным снижением АД во время сна и ночной гипертонией отмечено желательное в этой группе пациентов увеличение перепада «день-ночь». Терапия привела к уменьшению процента больных с ночной гипотонией (рис. 5). Снижение величины и скорости утреннего подъема АД, а в нашем исследовании их снижение достигнуто во всех 3-х группах, сопровождается уменьшением риска поражения органов - мишеней.

Зарегистрировано повышение ФВ во всех группах лечения, достоверное лишь в группе фелодипина.

Мы наблюдали некоторую динамику параметров ЛЖ. Во всех группах лечения отмечена тенденция к уменьшению толщины стенок ЛЖ (толщина МЖП достоверно уменьшилась на 12,7% при лечении эднитом). При изначально высоком ИММЛЖ он менялся наиболее значимо, однако и у пациентов без ГМЛЖ отмечена тенденция к уменьшению ИММЛЖ. Выявлено тенденция к снижению ОПСС, достоверная на фоне лечении плендилом и логимаксом.

Достоверно улучшилась диастолическая функция ЛЖ. Процент больных, имеющих нарушение диастолической функции ЛЖ, уменьшился на 46,2%, 57,0%, 40,9% в группах эднита, плендила и логимакса соответственно.

Терапия исследуемыми препаратами не усугубляла имеющиеся у больных метаболические расстройства, не ухудшала реологию крови.

На фоне терапии эднитом, плендилом и логимаксом отмечено достоверное улучшение качества жизни пациентов на 17,9%, 15,6% и 19,3% соответственно. Достоверно снизилась частота головокружений, уменьшились головные боли, улучшилась работоспособность. В процессе лечения эднитом у больных заметно снизилось чувство тревоги и беспокойства, уменьшилась утомляемость.Отмечена тенденция к снижению уровня депрессии (достоверная в группах больных, которым проводилась терапия эднитом и логимаксом) и личностной тревоги.

Также выявлено увеличение уровня субъективного контроля, свидетельствующее о повышении ответственности больного за свое здоровье и понимание, того что улучшение самочувствия во многом зависит от его действий.При приеме эднита, плендила и логимакса мы отметили побочные реакции в 11,2%, 16% и 13,3% случаев соответственно с отменой препарата в группе эднита в 8,4% и в группе плендила в 4% случаев.

Патологических отклонений в общем и биохимическом анализах крови и в общем анализе мочи при контрольных исследованиях не отмечено.