ЭНДОГЕННЫЕ ПИГМЕНТАЦИИ

Лекция 6

ЭНДОГЕННЫЕ ПИГМЕНТАЦИИ

Эндогенные пигменты — окрашенные вещества различной химической природы, которые синтезируются в самом организ­ме, придавая органам и тканям… Классификация. Эндогенные пигменты разделяют, согласно их формальному генезу,… ▲ гемоглобиногенные, представляющие собой различные про­изводные гемоглобина;

ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ

Гемоглобин— хромопротеид, который в качестве простети-чсской группы содержит… огромным значением гемоглобин обязан содержащемуся в нем железу, с которым филогенетически связана функция дыхания.…

Нарушения обмена гемоглобиногенных пигментов Гемосидероз

Общий гемосидероз.Развивается при болезнях системы кро­ветворения (анемии, гемобластозы), интоксикациях гемолитиче­скими ядами (бертолетова соль,… гемосидерин накапливается и в строме органов, и в стенках сосу­дов. Появляется… Местный гемосидероз.Развивается при внесосудистом гемо­лизе в очагах кровоизлияний. Сидеробластами становятся…

Гемохроматоз

вторичный (сидероз, гемосидероз). Первичный гемохроматоз.Это самостоятельное заболевание из группы тезаурисмозов… поженив гемосидерина, отмечаются разрастание соединительной ткани и формирование цирроза печени. Иногда гемосидерин…

Желтуха

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха.Развивается вслед­ствие усиленного внутрисосудистого гемолиза эритроцитов и об­разования в связи с этим… Печеночная (паренхиматозная) желтуха.Возникает при забо­леваниях печени… Обтурационная (подпеченочная, механическая) желтуха.Возникает вследствие нарушения оттока желчи по желчным про­токам…

Порфирии

Различают врожденную и приобретенную порфирии. Врожденная порфирия.Это генетически обусловленная вро­жденная недостаточность… терное для порфиринов свечение при исследовании в люминес­центном микроскопе.

ПРОТЕИНОГЕННЫЕ (ТИРОЗИНОГЕННЫЕ) ПИГМЕНТЫ

Меланин— пигмент буровато-черного цвета, окрашивающий кожу, волосы, глаза. Синтез его происходит в клетках, называе­мых меланоцитам,в… Меланин образуется из тирозина в присутствии тирозиназы и кислорода. Синтез… Меланогенез регулируется нервной системой и эндокринны­ми железами. Его стимулируют медиаторы симпатической части…

3—1286 65

(опухоль мозгового вещества надпочечников). Пигмент обладает способностью восстанавливать соли серебра, а также дает хро-маффинную реакцию (метод Фалька) — окрашивается хромовой кислотой и восстанавливает бихромат.

Пигмент гранул энтерохромаффинных клетокявляется про­изводным триптофана и тесно связан с синтезом таких биоген­ных аминов, как серотонин и мелатонин. На этом основании эн-терохромаффинные клетки, расположенные, как видно из назва­ния, в желудочно-кишечном тракте (реже в бронхах), относят к клеткам APUD-системы. Гранулы пигмента обладают аргиро-фильными и аргентаффинными свойствами, флюоресцируют желтым цветом при обработке срезов формальдегидом и специ­фической антисывороткой. Особенно много пигмента обнаружи­вают в опухолях из энтерохромаффинных клеток, которые назы­ваются карциноидами, или апудомами.

Пигмент охронозаобразуется только в условиях патологии при окислении гомогентизиновой кислоты в результате наслед­ственно обусловленного нарушения катаболизма фенилаланина и тирозина. Пигмент имеет черно-коричневый цвет, накаплива­ется в моче и откладывается в тканях.

Нарушения обмена протеиногенных пигментов Нарушения обмена меланина

Интенсивность этих нарушений колеблется в широких преде­лах — от значительного увеличения (гипермеланоз) до уменьше­ния или полного исчезновения меланина (гипомеланоз). Наруше­ния носят распространенный характер или ограничиваются не­большим участком (местные), могут быть врожденными или при­обретенными.

Распространенный гипермеланоз (меланодермия).Чаще все­го бывает приобретенным и развивается при поражении надпо­чечников. Особенно ярко меланодермия выглядит при а д д и соновой (бронзовой) болезни. Это заболевание характеризуется двусторонним поражением коры надпочечников и прекращением или уменьшением продукции гормонов коры надпочечников (акортицизм или гипоадренокорти-ц и з м). Наиболее частой его причиной является туберкулез (до 85 %) в результате гематогенной диссеминации, двусторонние опухоли (обычно метастазы рака), амилоидоз или аутоиммунное поражение. Гиперпигментация обусловлена усилением синтеза АКТГ, который, как известно, обладает меланостимулирующим действием, и меланоцитостимулирующего гормона (содержание этих двух гормонов гипофиза в крови больных аддисоновой бо­лезнью повышено). Не исключено, что при снижении синтеза ад-

реналина, который имеет с меланином общие промежуточные продукты обмена (в частности, ДОФА), усиливается секреция ДОФА-оксидазы и соответственно меланина. Однако этому ме­ханизму придают второстепенное значение.

При аддисоновой болезни кожа приобретает бронзовую окра­ску, становится сухой, шелушащейся, плотной на ощупь. В мела-ноцитах, расположенных в базальном слое эпидермиса и в дерме, накапливается большое количество меланина; при электронной микроскопии в них обнаруживают многочисленные меланосомы; в дерме видны меланофаги.

Помимо аддисоновой болезни, меланодермия встречается при других эндокринных расстройствах (гипогонадизм, гипопитуита-ризм, болезнь Иценко — Кушинга, обусловленная двусторонней адреналэктомией), авитаминозах (цинга, пеллагра), кахексии, не­которых интоксикациях (углеводороды). Выраженная гиперпиг­ментация возникает при гемохроматозе, который (см. ранее) со­провождается генерализованным поражением эндокринных желез.

Распространенный врожденный гиперме­ланоз наблюдается при пигментной ксеродерме (от греч. xe­rox — сухой + derma — кожа). Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором отсутствует или резко снижена секре­ция эндонуклеазы — фермента, участвующего в устранении по-вреждений при ультрафиолетовом облучении. Заболевание ха­рактеризуется повышенной чувствительностью к ультрафиоле­товым лучам и начинается с воспалительной реакции по типу солнечной эритемы на открытых участках тела с последующей пигментацией в виде веснушек. При микроскопии в этой стадии видны гиперкератоз, отек дермы, незначительное увеличение ко­личества меланина. На поздних стадиях в коже видны многочис­ленные телеангиэктазии, очаги атрофически разнообразных очертаний и величины, бородавчатые разрастания, трещины и язвы; выявляются выраженная атрофия эпидермиса, акантоз, резчайший гиперкератоз и отложение меланина. Атрофический процесс на коже может сочетаться с истончением кончика носа, ушных раковин, сужением отверстий носа и рта. Одновременно наблюдается фотофобия, слезотечение, потемнение и изъязвле­ние роговицы. Очаги пигментной ксеродермы, особенно боро-давчатой ее формы, склонны к малигнизации — развитию в них некачественной опухоли (меланомы), поэтому заболевание от­носят к группе предмеланомных.

Acanthosis nigricans (от греч. akantha — шип и лат. nigrico —

иметь темную окраску) — пигментная и сосочковая дистрофия

кожи. Эта гиперпигментация кожи неизвестной этиологии проте-

в двух формах — доброкачественной и злокачественной.

Последнюю относят к группе параонкологических дерматозов,

так как она предшествует или сочетается со злокачественными опухолями других локализаций. Проявляется симметрично рас­положенными ворсинчатыми и бородавчатыми ороговевающи-ми разрастаниями аспидно-черного цвета в области подмышеч­ных впадин, шеи, наружных половых органов, пахово-бедренных складок, заднего прохода. Возможны вегетации и на слизистых оболочках. Микроскопически выявляют гиперкератоз, акантоз, увеличение меланина в базальном слое эпидермиса и в дерме, па-пилломатоз, в шиловидном слое — митозы.

Местный гипермеланоз.Чаще является приобретенным и также чаще развивается на коже при эндокринных расстройст­вах — при аденомах гипофиза, гипертиреоидизме, опухолях яич­ника, при беременности и в случаях применения оральных конт­рацептивов. Изолированный характер носит описанный Ж.Крю-велье (1829) меланоз толстой кишки, который разви­вается у пожилых и старых людей (в основном у женщин) с хро­ническими заболеваниями, сопровождающимися запорами. При меланозе толстой кишки наблюдается очаговое или диффузное окрашивание слизистой оболочки толстой кишки в коричневый, а в части случаев в черный цвет. При этом групповые фоллику­лы сохраняют обычную окраску. Микроскопически в собствен­ной пластинке слизистой оболочки находят многочисленные ма­крофаги с включениями меланина от светло-желтого до черного цвета.

Меланоз Дюбрея впервые описан Д.Гетчинсоном (1890). Представлен гладкими темными пигментированными об­разованиями с нечеткими контурами, размерами от 2 до 6 см, ко­торые появляются у лиц пожилого возраста на коже туловища и лица. Пятна неравномерно окрашены — коричневые, серые, с участками синего и черного цвета. В них обнаруживают значи­тельное утолщение эпителия за счет акантотических разраста­ний, в базальном слое которых множество гиперпигментирован-ных меланоцитов. Кроме кожи, встречается на слизистых обо­лочках носа, влагалища, прямой кишки, мочевого пузыря, брон­хов. В 40 % случаев завершается малигнизацией с развитием ме-ланомы.

Лентиго — одиночные обычно эллипсовидной формы пятна угольно-черного цвета, четко отграниченные от окружаю­щей ткани — также относятся к группе очаговых (местных) ги­пермеланозов приобретенного характера. Возникают на коже в любой области и характеризуются увеличенным количеством меланоцитов в эпидермисе и в меньшей степени в дерме.

К местным гипермеланозам еще относят н е в у с — порок развития, возникновение которого связывают с миграцией в эм­бриональном периоде меланобластов из нейроэктодермальной трубки в базальный слой эпидермиса, дерму и подкожную осно-

ну. Состоит из так называемых невусных клеток. Пигментные пятна имеют различные размеры — от микроскопических до ги­гантских (20—25 см), различно и их число — от единичных до не­скольких десятков. Они могут быть уже при рождении или возни­кают в течение жизни.

Гигантский невус обычно бывает врожденным, при этом пигментные пятна занимают большую часть кожи тулови­ща, их сравнивают с воротником, купальником или жилеткой. Этот невус относят к предмеланомным процессам, так как он крайне часто малигнизирует, при этом развивается злокачест-венная опухоль — меланома.

Распространенный гипомеланоз.Изредка развивается при эн­докринных расстройствах (гипогонадизм, гипопитуитаризм), ко­гда угнетена гормональная регуляция синтеза меланина.

Первичный распространенный гипомела­ноз называется альбинизмом (от лат. albus — белый). Это заболевание обусловлено генетически наследуемым отсутст-вием (полный альбинизм) или уменьшением (частичный альби­низм) фермента тирозиназы. Меланин отсутствует в волосяных луковицах, эпидермисе и дерме, в сетчатке и радужной оболочке глаз. Поэтому у лиц с этой патологией белая кожа, бесцветные волосы, красная радужная оболочка глаз, а также выраженная фотобоязнь (фотофобия), блефароспазм, ожоги кожи при инсо­ляции.

Местные гипомеланозы.К ним относят очаговые депигмен-тированные участки на коже, которые называются в и т и л и -г о , или лейкодерма (от греч. leukos — белый, derma — ко­жа). Они возникают на коже в результате действия некоторых лекарственных (фурацилин) и химических (синтетические смо-лы) веществ, нервно-трофических (лепра, сифилис), нейроэндок-ринных (сахарный диабет, гипопаратиреоз) и аутоиммунных (зоб Хасимото) факторов меланогенеза, а также после воспалитель­ных и некротических процессов на коже. Количество, размеры и форма очагов бывают разные. При вторичном рецидивном сифи-лисе, например, описывают "ожерелье Венеры" — на коже зад­них, боковых и передних поверхностей шеи многочисленные ок­ругло-овальные депигментированные участки размером до копе- мной монеты каждое.

Полагают, что существует врожденный местный гипомела-ноз, т.е. наследственное отсутствие меланоцитов в отдельных участках.

ЛИПИДОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ (ЛИПОПИГМЕНТЫ)

Группу липидогенных пигментов составляют липофусцин, пигмент недостаточности витамина Е, гемофусцин, цероид и ли-похромы. Все они сходны по физическим и химическим (гистохи-

мическим) свойствам. Разница заключается в их локализации: ли­пофусцин и пигмент недостаточности витамина Е находят в па­ренхиматозных клетках органов (липофусцин находят еще в нер­вных клетках), а гемофусцин и цероид — в мезенхимальных. На этом основании термином "липофусцин" в широком смысле сло­ва пользуются для обозначения всего класса этих пигментов. Од­нако термины "липопигменты" и "липофусцин" не отражают природы этих пигментов, так как, помимо липидов, они содержат белки и каротиноиды.

Липофусцин— гликолипопротеид, в состав которого входят жиры (фосфолипиды, холестерин, нейтральные жиры, продукты окисления жирных кислот), аминокислоты, многочисленные ферменты, флавиновые соединения и каротиноиды. На ультра­структурном уровне имеет вид электронно-плотных гранул, ок­руженных двойной мембраной, содержащей миелиноподобные структуры. В своем развитии проходят две стадии — стадии "ран­него" и "позднего" пигмента. Незрелый, или "ранний", ли­пофусцин имеет вид расположенных перинуклеарно (в об­ласти активно протекающих обменных процессов) пылевидных частиц светло-желтого цвета. Он содержит много окислительно-восстановительных ферментов, дает положительные реакции на железо, медь, жир, ШИК-реакцию, активность лизосомальных ферментов крайне низка. Пигмент располагается вблизи или не­посредственно внутри митохондрий.

По мере созревания гранулы увеличиваются, становятся ко­ричневыми, количество жира и железа уменьшается, липофус­цин перемещается на периферию клетки, в нем выявляется высо­кая активность лизосомальных ферментов, располагается этот зрелый, или "поздний", липофусцин в области ли-зосом.

Большое количество липофусцина находят в клетках различ­ных органов и тканей при старении, кахексии, гипоксии, недоста­точности в организме белков, витаминов, а также в клетках зло­качественных опухолей. На протяжении многих лет считали, что липофусцин — это "пигмент старения", "свидетель старения кле­точных мембран", поскольку он представляет агрегат метаболи­тов, которые должны быть выделены из клетки. Открытие в нем флавопротеидов и каротиноидов — веществ, активно участвую­щих в метаболизме клеток, выявление двух форм-стадий созре­вания позволило по-другому оценить его роль и значение. В на­стоящее время липофусцин относят к нормальным компонентам клетки, точнее — к разряду клеточных органоидов, гранулы его называют цитосомами, или каротиносомами, функцией его считают депонирование кислорода. В условиях де­фицита кислорода (при гипоксии) он обеспечивает процессы окисления. Полагают, что увеличение количества липофусцина в

клетке является адаптивным процессом, позволяющим ей нор­мально функционировать в условиях нарушения окислительных процессов.

Липохромы (лютеины)— пигменты, окрашивающие в жел­тый цвет сыворотку крови, транссудат, жировую клетчатку, жел­тое тело яичников, кору надпочечников. По химическому строе­нию являются окисленными каротиноидами. Жировыми красите­лями не окрашиваются. Выявление их основано на свечении ка-ротиноидов (цветные реакции с кислотами, зеленая флюоресцен­ция в ультрафиолетовом свете). Биологическое значение изуче­но недостаточно.

Нарушения обмена липидогенных пигментов

Нарушения обмена липофусцина выражается обычно в избы­точном его накоплении — липофусцинозе, который может быть первичным (наследственным) и вторичным.

Первичный (наследственный) липофусциноз.Характеризует­ся избирательным накоплением липофусцина в клетках одного органа или системы. Чаще других встречаются наследственные заболевания с поражением центральной нервной системы (ЦНС).

Накопление липофусцина в клетках ЦНС наблюдают при нейрональных липофусцинозах, которые еще на­зывают ювенильными цереброзидлипофусци-н о з а м и . Заболевания относятся к болезням накопления (теза-урисмозам) с аутосомно-рецессивным типом наследования. При амавротической идиотии Тея — Сакса, например, нарушение ме­таболизма ганглиозидов связывают с отсутствием или резким снижением содержания фермента гексозаминидазы А. Морфоло­гически в различных отделах и клетках нервной системы — ган-глиозных, глиальных, в эндотелиальных и перицитах, обнаружи-вают избыточное скопление липофусцина, баллонную дистро­фию, генерализованный распад нервных клеток, в тяжелых слу­чаях — демиелинизацию и разрушение аксонов, что носит вто­ричный характер в связи с накоплением липофусцина. Эти тяже-лейшие морфологические изменения клинически проявляются нарастающим снижением интеллекта вплоть до идиотии, двига­тельными расстройствами (судороги, параличи, обездвижен­ность), расстройствами зрения вплоть до полной слепоты. Если заболевание проявляется в раннем детском возрасте (болезнь Бильшовского — Янского) или в возрасте 6—10 лет (юношеская форма Баттена — Шпильмейера — Фогта), то процесс быстро прогрессирует и заканчивается смертью на фоне выраженной идиотии. У взрослых (поздняя амавротическая идиотия Куфса) процесс затягивается на 10—15 лет, развиваются параличи, эпи-

лептиформные припадки и органические изменения психики; слепота не возникает, но прогноз тоже фатальный.

Накопление липофусцина возможно в печени. В этих случаях развивается пигментный гепатоз, или доброкаче­ственная гипербилирубинемия. Эти заболевания связывают с генетически обусловленной недостаточностью фер­ментов, обеспечивающих захват и глюкуронизацию билирубина в гепатоцитах. Нарушение пигментного обмена выражается в преходящей желтухе. В то же время все остальные функции пе­ченочной клетки не страдают. Различают пигментные гепатозы с конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинеми-ей Они проявляются рядом клинических синдромов — Жильбе-ра Дабина — Джонсона, Криглера — Найяра, Ротора и др. При­чиной некоторых является недостаточность ферментов, напри­мер глюкуронилтрансферазы; при других механизм не изучен.

Вторичный липофусциноз.Развивается при гипоксии, когда увеличивается потребность в кислороде, в старости и при исто­щающих заболеваниях, когда выражены нарушения окислитель­ных процессов и отсутствуют антиоксиданты, снижающие по­требность тканей в кислороде. В этих случаях паренхиматозные органы уменьшаются в размерах, в них прогрессирует склероз, который усугубляется гипоксией, и липофусциноз — развивается бурая атрофия печени, миокарда, попереч­нополосатой мускулатуры. При кахексии (алимен­тарной церебральной и др.) нарушается синтез окислительно-восстановительных ферментов в цепи цитохромов, метаболизм клеток переключается на более "экономный" липофусциновый путь — развивается бурая атрофия органов. Насущ­ной потребностью в окислительно-восстановительных фермен­тах поставляемых липофусцином, можно объяснить накопление пигмента в клетках злокачественных опухолей, в которых, как известно, анаэробный гликолиз преобладает над тканевым дыха­нием.