Карбонильные соединения как нуклеофилы и электрофилы

В определенном смысле карбонилсодержащий фрагмент С-С=О может рас­сматриваться как аналог аллилъной системы С—С=С. Однако в отличие от по­следней в карбонильных соединениях эффективная стабилизация не может быть обеспечена для катиона, поскольку в сильнополяризованной карбониль­ной группе уже имеется частичный положительный заряд на атоме углерода, что делает энергетически невыгодным появление еще одного положительного заряда на соседнем атоме. Напротив, благодаря этой же поляризации соответ­ствующий анион (енолят-анион) проявляет повышенную стабильность.

Как мы уже говорили, в енолят-анионе заряд распределен между кисло­родом и а-углеродным атомом. Поэтому в общем случае его реакция с элект-рофилом можгт протекать как атака по атому углерода или атому кислорода, давая соответственно а-замещенные карбонильные производные или вини­ловые эфиры (схема 2.20).

Схема 2.20

 

К счастью, направлением атаки электрофила можно управлять, варьируя природу реагента и/или условия проведения реакции. На этом основаны многие методы построения связи С—С, использующие алкилирование ено­лятов электрофилами. Здесь, однако, встречается одно существенное ослож­нение, которое заслуживает специального рассмотрения.

Типичные карбонильные соединения ведут себя как очень слабые кисло­ты. Поэтому если генерировать енолят из ацетона при действии даже такого довольно сильного основания, как этилат натрия, то равновесие этой реак­ции будет сильно сдвинуто влево (схема 2.21).

Схема 2.21

 

В то же время неионизованные карбонильные соединения являются до­статочно активными электрофилами, и поэтому в системе, содержащей и карбонильное соединение, и его енольную форму, т. е. как электрофил, так и нуклеофил, будет легко протекать сочетание этих двух компонент по схеме хорошо знакомой альдольной конденсации. Следовательно, избирательно провести в такой системе алкилирование енолятов каким-либо другим электрофилом практически невозможно.

По этой причине еще сравнительно недавно синтетические возможности использования алкилирования енолятов ограничивались требованием при менения в качестве субстратов реакции особенно стабильных енолятов, получаемых из б-дикарбонильных соединений, например, типа ацетоуксусного или малонового эфиров. Так, классическим методом наращивания уг­леродной цепи на два звена является реакция алкилгалогенидов с енолятом малонового эфира с последующим декарбоксилированием получаемого алкилмалонового эфира по общей схеме:

Нетрудно видеть, что в этой последовательности енолят малонового эфи­ра выступает в роли эквивалента енолят-аниона, производного уксусной кислоты.

Подобного рода подход мог вполне успешно применяться и для более сложных случагв, но при этом требовалось предварительно модифицировать структуру монокарбонильного соединения, чтобы создать требуемый (З-ди-карбонильный фрагмент и тем самым гарантировать возможность генерации достаточно стабильного енолята. Необходимость проведения отдельных стадий, связанных с введением и последующим удалением дополнительных функций, несмотря на простоту используемых для этого методов, конечно, создавало определенные неудобства и неоправданно удлиняло всю синтети­ческую схему. В настоящее время разработан новый подход к генерации енолятов, предполагающий использование сильных оснований, который не требует предварительной модификации карбонильных субстратов, но его це­лесообразно рассмотреть чуть позже, в связи с проблемой альдольной и род­ственных ей конденсаций.

Итак, благодаря поляризации карбонильной группы, отражаемой форму­лой >C^e+=O^S", карбонильные соединения можно использовать в виде ено­лятов как С-нуклеофилы 18]. Легко понять, что та же самая поляризция дела­ет атом углерода карбонильного соединения электрофильным, благодаря чему эти соединения могут также играть роль С-электрофилов — синтетиче­ских эквивалентов катиона >C⁺-OH.

Одна из важнейших реакций с использованием карбонильных соединений как электрофилов — это реакция Гриньяра, присоединение магнийорганиче-ских производных по карбонильной группе. Чистым итогом этого превраще­ния является образование новой связи С-С с одновременным превращением карбонильной функции в спиртовую [9а] (схема 2.22). Общеизвестна широ­кая применимость этой реакции к самым разным типам карбонильных соеди­нений. Однако также известно, что из-за высокой основности магнийоргани-ческих реагентов в своем классическом виде она неприменима для легко енолизумых производных. Так, например, до недавнего времени совершенно невозможно было провести реакцию Гриньяра с ацетоуксусным эфиром, а с такими кетонами, как показанный на схеме тетралон (69), выход продукта присоединения по карбонильной группе мог оказаться неприемлемо низким.

К счастью, удалось разработать модификацию этой реакции, свободную от такого ограничения: было найдено, что цериевые реагенты (легко получаемые при обработке реактивов Гриньяра стехиометрическим количеством СеCl₃) почти лищены основных свойств, и поэтому способны реагировать по обшей схеме синтеза Гриньяра с кетонами практически любых типов (в том числе с 69) независимо от способности последних к енолизации [9Ь]. Даже апетоуксусный эфир ведгт себя «вполне прилично» в реакциях с цериевыии реагентами — просто как обычный кетон!

Схема 2.22

 

Итак, благодаря общности и надежности реакция Гриньяра может по праву считаться одним из самых эффективных методов создания связи С-С по схеме электрофил + нуклеофил Поэтому стандартным приемом ретросинтетической разборки фрагмента целевой молекулы, содержащего гидроксильную группу, является разрыв связи С-С, примыкающей к гидроксильной функции*.

Ярко выраженный электрофильный характер карбонильной группы дела­ет ее подходящим субстратом для реакций со множеством нуклеофилов, спи­сок которых отнюдь не ограничиватся металлоорганическими производны­ми рассмотренных выше типов. Особую важность для синтеза имеют кон­денсации, в которых по карбонильной группе присоединяются нуклеофилы ишаенолятов (схема 2.23). Спектр превращений этого типа включает такие классические реакции, как альдольная и кротоновые конденсации, реакции Кляйзена, Дарзана, Реформатского, Штоббе, Перкина и Кневенагеля и т. [10]. При довольно значительных различиях в конкретной природе субстра­тов и условиях проведения ключевая стадия всех этих реакций описывается механизмом, показанном на схеме 2.23.

Схема 2.23

Оба участника такой конденсции — и электрофил, и нуклеофил — явля­ются карбонильными производными: одно — в виде енолята, а другое — в не-ионизованном виде. Понятно, что лишь в том случае, если оба исходных со­единения тождественны, не имеет значения, какая молекула будет выступать в роли электрофила, а какая — в роли нуклеофила. Пример такой ситуации — синтез ацетоуксусного эфира из этилацетата (схема 2.24, сложноэфирная конденсация, она же реакция Кляйзена).

Схема 2.24

 

Если же структуры двух карбонильных компонент различны и оба соеди­нения способны к енолизации, то в общем случае можно ожидать образова­ния четырех продуктов. Именно таким будет результат сложноэфирной кон­денсации этилацетата и этилпропионата, если проводить ее в классических условиях (действием этилата натрия на смесь этих двух эфиров).

Отсюда ясно, что препаративная ценность конденсаций рассматриваемо­го типа целиком зависит от того, насколько четко удастся распределить роли: кому быть электрофилом, а кому — нуклеофилом.

В классических вариантах конденсации карбонильных производных раз­деление ролей достигалось с помощью общего приема, а именно использова­нием в качестве субстратов реакции соединений, резко отличающихся по своей способности к енолизации. Действительно, по указанному признаку, т. е. по природе субстратов и соответственно области применения, более все­го отличаются друг от друга названные выше именные реакции. Скажем, в реакции Перкина — конденсации ароматических альдегидов с ангидридами алифатических карбоновых кислот — «игра» построена на том, что в элект-рофильном компоненте (альдегиде) не содержится а-водородов, что вообще лишает его способности образовывать енсляты. В то же время во второй ком­поненте, используемой как источник нуклеофила (енолята), такой, как, например, уксусный ангидрид, сильно понижена (в сравнении с альдегидом) реакционноспособность карбонильной функции по отношению к карбанионамтипаенолятов, в силу чего не наблюдается самоконденсации с участием этого реагента. В результате реакция протекает вполне однозначно без образования продуктов кросс-сочетания и приводит с хорошим выходом к образованию производных коричной кислоты.

АгСНО + (СН₃СО)₂О → АгСН(ОН)-СН₂СООАс → АгСН=СНСООН

Однако в настоящее время существует гораздо более общее и эффективное решения проблемы «распределения ролей» в таких реакциях. Произошло это прежде всего благодаря разработке нового поколения сильных и ненуклео-фильных оснований, таких, например, как диизопропиламид лития (LDA), ко­торые позволяют генерировать еноляты практически из любых карбонильных производных, содержащих хотя бы один атом водорода в а-положении, в очень мягких условиях и с полным смещением равновесия енолизации вправо.

Подобная методика открыла возможность селективного и полного пре­вращения одной из карбонильных компоненте енолят в условиях, которые в большинстве случаев исключали возможность самоконденсации. Получен­ный же таким образом енолят мог далее вводиться в реакцию с добавляемым извне карбонильным соединением (или любым другим электрофилом), ено-лкзация которого в этих условиях уже не могла иметь места (из-за израсходо­вания сильного основания). Подобное разделение стадий генерации карба-ниона и его реакции с электрофильным партнером (см. схему 2.25) позволи­ло в широких пределах и независимо варьировать природу обеих компонент конденсации карбонильных производных, не опасаясь того, что в какой-то момент партнеры «спутают свои роли» {4, 10].

Схема 2.25

Именно таким образом удается, например, достаточно селективно прове­сти сложноэфирную кросс-конденсацию эфиров уксусной и пропионовой кислоты в обоих вариантах:

Разработка совершенных и общих методов генерации стабильных еноля-тов самой различной структуры по сути дела нивелировала существовавшие ранее индивидуальные особенности классических реакций конденсации карбонильных соединений. Поэтому, строго говоря, сейчас уже нет логиче­ских оснований для классификации этих методов в традиционных терминах именных реакций (Кляйзена, Реформатского, Перкина и др.) и сохранение этих названий — это просто вполне справедливое признание выдающихся заслуг наших великих предшественников.

Нетрудно заметить, что результатом рассмотренных конденсаций явля­ется образование продуктов, содержащих кислородсодержащие заместите­ли в положении 1,3. Это могут быть р-гидроксикарбонильные соединения (если оба компонента альдегиды или кетоны), или р-дикарбонилъные для случая сложноэфирной конденсации. Оба этих типа производных обладают высокой и разнообразной реакционной способностью, что значительно расширяет синтетическую значимость методов их получения. Типичные возможности таких превращений, показанные на схеме 2.26 для продукта конденсации ацетона и уксусного альдегида, альдоля 70, это окисление с образованием р-дикетона 71, восстановление, приводящее к 1,3-диолу 72, и дегидратация, дающая а,р-непредельный кетон 73.

Схема 2.26

 

Благодаря надежности и прекрасной отработанности методик проведения указанных превращений мы с полным правом можем рассматривать все четы­ре типа производных 70—73 как продукты конденсации двух карбонильных производных по типу нуклеофил + электрофил. Отсюда непосредственно сле­дует одна из наиболее очевидных рекомендаций ретросинтетического анализа: если в целевой молекуле содержится фрагмент одного из указанных структур­ных типов, то следует рассмотреть варианты разборки одной или другой из двух связей между 1,3-атомами углерода, несущими кислородсодержащие замести­тели. Анализ этих вариантов позволит далее выйти к структурам карбонильных предшественников — кандидатов на роли электрофила и нуклеофила в альтер­нативных вариантах соответствующей карбонильной конденсации (сейчас все такие конденсации принято называть «альдольными реакциями»).

Ретросинтетический анализ производного 74, фрагмента структуры моле­кулы сложного макролидного антибиотика 6-дезоксиэритронолида В и по­лупродукта в синтезе последнего, может служить хорошим примером того, насколько конструктивным может быть применение этого простого принци­па (схема 2.27) {11].

В показанном фрагменте содержится набор пар 1,3-кислородсодержаших заместителей, что в соответствии со сказанным выше почти автоматически Диктует ретроальдольную разборку по связям С-С внутри этих фрагментов. Последовательность таких ретросинтетических шагов, показанная на схеме, приводит к быстрому упрощению структур предшественников и в конце кон­цов позволяет придти к простейшим исходным веществам (одна из заверша­ющих стадий схемы предполагает разборку по схеме ретрореакции Михаэля, которая будет рассмотрена ниже). Однако также очевидно, что, хотя синтез 74 в соответствии с показанной схемой разборки выглядит простым, эта просто­та на самом деле обманчива, ибо суть задачи в данном случае состояла в обеспечении полной стереоселективности образования каждой из вновь образую­щихся связей С—С. Поэтому в действительности потребовалось выполнить огромный объем исследований по разработке путей стереоспецифического проведения конденсаций альдольного типа и дизайну подходящих субстатов, что и позволило в конце концов эффективно выполнить синтез 74, почти не отклоняясь от принципиальной схемы, предложенной на основании доста­точно очевидного регросинтетического анализа [11].

Схема 2.27

Конденсация двух карбонильных производных, так же как и реакция Гриньяра, относятся к одному фундаментальному классу органических реак­ций (нуклеофильнос присоединение), протекающих путем атаки карбаниона R" или его синтетического эквивалента по углеродному атому карбонильной группы. Вальдольной конденсации или реакции Гриньяра карбонильная груп­па выступает в роли эквивалента карбокатиона ^ С⁺-ОН, и в превращениях этого типа конечным результатом является образование одинарной связи С-С фрагмента R-C(OH). Существует еще ряд реакций, относящихся к тому же об­щему классу, однако в них карбонильная группа участвует как единое целое — как электрофил, эквивалентный бидентатному иону ^ С₂⁺. Одна из важнейших конденсаций этого типа (реакция Виттига) присоединение илидов фосфора 75 по карбонильной группе альдегидов или кетонов [12а,B]. Начальная стадия этой реакции — атака карбанионного центра илида по атому углерода карбо­нильной группы — приводит к биполярному иону, бетаину 76 (схема 2.28). Структура этого диполя благоприятствует возможности взаимодействия про­тивоположных зарядов на кислороде и фосфоре и возникновению ковалентной связи между ними, что в конце концов приводит к элиминированию трифе-нилфосфиноксида с одновременным образованием двойной связи между угле­родными атомами участвующих реагентов. Поскольку требуемые илиды легко могут быть получены из соответствующих алкилгалогенидов, таких, как 77, че­рез промежуточное образование фосфониевой соли 78, то суммарный синтети­ческий результат применения метода Виттига может быть описан как сборка двойной связи из алкилгалогенида и карбонильного соединения.

Конечно, в принципе тот же результат мог бы быть достигнут последова­тельностью двух стадий, а именно: присоединением по Гриньяру и дегидра­тацией получающегося карбинола, однако последняя реакция, как правило, протекает с образованием смесей изомерных алкенов, что совершенно иск­лючено самой природой реакции Виттига. На схеме 2.28 показан типичный пример получения метиленциклогексана (79) из циклогексанона, что прак­тически нереально сделать с помощью показанной последовательности реакция Гринмра/дегидратация, но легко достижимо по реакции Виттига с использованием метиленфосфорана (80).

Алкилидснфосфораны типа 80 довольно нестабильны и поэтому их при­ходится генерировать in situ. Стабильность этих частиц резко возрастает при наличии дополнительных электроноакцепторных заместителей у карбани­онного центра, и производные типа 81 уже могут быть выделены в свободном состоянии, и многие из них доступны в виде продажных реагентов. Реакция Виттига с помощью таких реагентов служит удобным путем синтеза а,р-непредельных карбонильных соединений, таких, как 82 (схема 2.28). Дополни­тельным преимуществом этого метода является возможность обеспечения строгого контроля стереохимии образующейся двойной связи.

Схема 2.28

 

Открытие реакции Виттига в 1953 г. [ 12Ь](принесшее ее автору Нобе­левскую премию) и последующие разработки ряда модификаций этого ме­тода [12с] существенно расширили арсенал органического синтеза, снаб­див синтетиков чрезвычайно мощным инструментом для синтеза олефинов со строго определенным расположением и стереохимией образующейся двойной связи. Благодаря этому стадия разборки двойной связи с выходом к паре предшественников — алкилгалогенид и карбонильное производное (ретрореакция Виттига) — является в настоящее время одним из наиболее надежных приемов ретросинтетического анализа самых разнообразных со­единений.

Уместно также отметить, что универсальность реакции Виттига откры­вает ряд совершенно новых возможностей синтетического применения карбонильных производных. Типичной иллюстрацией могут служить два приведенных ниже примера.

Так, использование метоксиметиленфосфорана (83) (легко получаемого из хлорметилового эфира) в качестве илидной компоненты стало сейчас стандартным путем трансформации альдегидов или кетонов в гомологичные альдегиды типа 84 через стадию образования промежуточного винилового эфира 84а [12а] (схема 2.28).

Другой пример показывает возможность применения метода Виттига в синтезе ацетиленовых призводных, для чего требуется использовать в каче­стве реагента Виттига дибромметиленфосфоран (85). Оказалось, что этот ре­агент легко может быть получен взаимодействием трифенилфосфина с тетрабромметаном [12d]. Непосредственным результатом реакции соедине­ния 85 с альдегидами является образование 1,1-дибромалкенов 8ба. Послед­ние под действием бутиллития могут быть превращены в ацетилениды 86Ь, которые в свою очередь по стандартной реакции с электрофилами образуют ацетиленовые производные типа 86с {12е]. Показанная последовательность используется сейчас как удобный путь получения различных ацетиленовых соединений из легко доступных альдегидов.