Циклоприсоединение

Среди множества реакций, относящихся к этому классу, особое место занима­ет [4 + 2]-циклоприсоединение. Это — реакция Дильса—Альдера [2а], как пра­вило, не требующая катализа или иницирования облучением. В этой реакции происходит образование шестичленного цикла в результате взаимодействия сопряженного диена ^-компоненты) и диенофила ((^-компоненты) с обра­зованием циклического переходного состояния, в котором шесть л-электро-нов исходных соединений образуют единое электронное облако квазиарома­тического типа (324, схема 2.117) [31а,B].

Именно благодаря такому эффекту стабилизации переходного состояния последнее оказывается достаточно энергетически выгодным, а потому энергия активации реакции относительно низкой. Для несимметрично замещен­ных диенов и диенофилов возможно образование более чем одного переход­ного состояния типа 324. Однако эти изомерные переходные состояния достаточно различны по энергии, вследствие чего наиболее обычным ре­зультатом реакции Дильса—Альдера является исключительное, или по край­ней мере преимущественное, образование одного из возможных изомерных продуктов (по положению или взаимной ориентации заместителей). Ход ре­акции адекватно объясняется в рамках концепции сохранения орбитальной симметрии Вудворда—Хоффмана [31с], и, как правило, конечный результат реакции хорошо предсказуем даже для очень непростых случаев [31d].

EWG – электроноакцепторная группа Схема 2.117

В классическом варианте реакции Дильса—Альдера в качестве 4л-компо-ненты используются различные соединения, содержащие 1,3-диеновый фрагмент, а в качестве 2я-компоненты, диенофила, — алкены или алкины, содержащие электроноакцепторные группы (EWG), такие, как сопряжен­ные альдегиды, кетоны, кислоты и их производные, нитроалкены и т. д. Ти­пичный набор карбо- и гетероциклических структур, получаемых с по­мощью этой реакции, показан на схеме 2.118.

Схема 2.118

Для того чтобы более полно охарактеризовать достоинства реакции Диль­са—Альдера как препаративного метода, полезно хотя бы вкратце остано­виться на особенностях регио- и стереонаправленности этой реакции. Преж­де всего, следует отметить, что сам механизм реакции подразумевает, что об­разование циклических продуктов протекает с полным сохранением'конфи­гурации заместителей в обоих фрагментах (см. превращения 325 ->• 326 или 327 -> 328 на схеме 2.119). Для несимметричных диенов и диенофилов на­блюдается преимущественное образование одного из возможных региоизо-меров (см., например, образование 329 или 330). Для 1,4-дизамещенных ди­енов возможно образование двух переходных состояний, отвечающих экзо-или энйо-ориентации рееагентов. Типичным результатом циклоприсоедине-ния в таких случаях является преимущественное или даже исключительное образование эядо-аддуктов (см., например, 331а).

В рамках общей схемы [4 + 2]-циклоприсоединения можно реализовать синтезы с введением в состав собираемого шестичленного фрагмента самых неожиданных (на первый взгляд!) заместителей, что может быть обеспечено подбором соответствующих структур 4л- или 2я-компоненты с тем, чтобы они содержали легко трансформируемые или удаляемые группы.

Рассмотрим, например, ретросинтетический анализ структур 332 или 333 на схеме 2.120. Для того чтобы представить себе возможность сборки таких продуктов по схеме диенового синтеза, полезно прежде всего превратить их (ретросинтетически) в енолы 332а и 333а соответственно. Если далее приме­нить разборку по схеме ретродиенового синтеза, то мы автоматически при­дем к структурам 334 и 335 для диеновых компонент.

Может показаться, что такой путь разборки неконструктивен, так как подобного рода диены неспособны существовать как реагенты. Однако все становится на свои места, если вспомнить, что разнообразные силиловые эфиры енолов относятся к категории вполне доступных и стабильных про­изводных. Понятно, что с помощью диенов типа силиловых эфиров 336 и 337, используемых в качестве стабильных эквивалентов диенов 334 и 335, требуемые превращения легко могут быть осуществлены [31е] (см. схе­му 2.121).

Другие примеры, иллюстрирующие некоторые неочевидные возможности Применения диенового синтеза с участием модифицированных диенов и ди­енофилов, приведены на схеме 2.122. В синтезе природного сесквитерпена гидроксиденталола (338а) ключевая стадии построения бициклического ске­лета, содержащего 1,3-диеновый фрагмент (продукт 338), выполняется по схеме диенового синтеза с использованием пирона-2 (339) как диеновой компоненты и диенофила 340.Первоначально получаемый при этом аддукт 340а легко подвергается декарбоксилированию в условиях реакции, что и приво­дит к получению требуемого промежуточного продукта 338 [31П. Использова­ние как диена 338,так и производных, содержащих в своем составе подобно­го рода фрагмент, достаточно распространено в синтезе самых различных по­лициклических соединений, содержащих циклогексадиеновый остаток [31g]. Силоксидиен 341был сконструирован для того, чтобы обеспечить воз­можность получения циклогексадиеновых и ароматических аддуктов с нео­бычным типом замещения. Как показано на схеме 2.122, диеновый синтез с участием 341и ацетиленового диенофила дает аддукт 342.Кислотный гидро­лиз последнего приводит в конечном счете к тетразамещенному ароматиче­скому

Схема 2.119

Схема 2.120

продукту 343,получение которого другим путем было бы довольно за­труднительно. Продукт 343далее использовался в синтезе одного из природ­ных ингибиторов роста растений, лазиодиплодина [31h].

Интересен синтетический потенциал, открываемый при проведении дие­нового синтеза с диеном 344.Непосредственно образуемые при этом аддук-ты типа 345содержат группировку аллилсилана, что позволяет вводить их в реакции с различными электрофилами. Результатом последовательности превращений — диеновый синтез плюс электрофильное присоединение — является образование продуктов типа 346(3 li] (схема 2.122), структура кото­рых сама по себе никакие предполагает возможности их синтеза по схеме ре­акции Дильса—Альдера.

Сказанное выше в полной мере относится и к примерам вариаций на тему природы диенофила, показанным на схеме 2.122а. Так, диенофил 347позволя­ет синтезировать (по реакции с циклопентадиеном) аддукт 348,из которого легко получаются аддукты 349 или 350 [31j]. В принципе, как 349, так к 350 мо­гут быть получены непосредственным взаимодействием циклопентадиена с этиленом или соответствующим терминальным алкеном, однако условия по­добных превращений с участием неактивированных диенофилов настолько жестки, что в препаративном плане такие возможности особого интереса не представляют. Напротив, благодаря использованию в качестве диенофила сульфона 347 как синтетического эквивалента алкеновых синтонов 347а и 347Ь, стало возможным применять реакцию Дильса—Альдера как общий метод син­теза циклических аддуктов, не содержащих электроноакцепторных групп.

Схема 2.121   Схема 2.122

Наличие трифенилфосфониевого фрагмента делает винильное производ­ное 351 активным диенофилом. Легко видеть, что получаемая в результате реакции 351 с бутадиеном циклическая фосфониевая соль 352 представляет собой готовый реагент для генерации соответствующего фосфорана и синте­за (по Виттигу) диенов с экзоциклической двойной связью типа 353 [31k]. Получение последних непосредственно по схеме диенового синтеза потре­бовало бы использования в качестве диенофила аллена RCH=C=CH2, что мало перспективно из-за термической лабильности алленов.

Схема 2.122а

Наконец, последний пример, показанный на схеме 2.122а, иллюстрирует возможность использования 1,1-дизамещенных диенофилов, например 354, как эквивалентов кетена. Действительно, аддукт 355, получаемый в результа-те взаимодействия замещенного циклопентадиена с диенофилом 354, может далее подвергаться щелочному гидролизу, что и приводит к кетону 356 [311], ключевому полупродукту в одном из первых стереоселективных синтезов простагландинов. Отметим, что 356 является продуктом формального дие­нового синтеза с участием кетена в качестве диенофила, однако из-за низкой активности (и малой термической стабилькости) кетена непосредственно реализовать такой синтез не удается.

Совершенно особое место занимает реакция Дильса—Альдера в синтезах полицикических структур каркасного типа, таких, как, например, баскетен (357) (схема 2.123) [31m]. В этом случае реакция между диеном 358 (в этой форме реагирует циклоктатетраен) и малеиновым ангидридом позволяет сразу получить с количественным выходом трициклическую структуру 359.Последующая стадия [2+2]-циклоприсоединения (об этой реакции см. сле­дующий раздел) приводит к образовнию каркасного соединения 360,из ко­торого в результате последовательности несложных стадий (омыление и окислительное декарбоксилирование) был получен целевой продукт 357.

Столь же эффективно используется диеновый синтез на ключевых стади­ях получения кубана (361),пентапризмана (362)[31п] и многих других пред­ставителей этого экзотического класса органических соединений. Можно смело утверждать, что вообще синтетики вряд ли бы предпринимали синтез структур такой степени сложности, если бы не располагали столь мощным методом, как реакция Дильса— Альдера.

Начиная с 1960-х годов все более важную роль в полном синтезе начи­нает играть внутримолекулярная реакция Дильса—Альдера [31о]. На схе­ме 2.124 приведена выборка некоторых представительных примеров, по­зволяющая судить об особенностях протекания внутримолекулярного варианта диенового синтеза и специфике его использования в полном синтезе.

Как мы уже отмечали, алкены, не содержащие электроноакцелторных групп, являются очень «вялыми» диенофилами, и случаи их препаративного использования в межмолекулярном диеновом синтезе довольно редки. По­казанный на схеме эффективный синтез крайне напряженной структуры брексена (363)в одну стадию из доступного предшественника 364(через ста­дию равновесной изомеризации последнего в 364а)по схеме внутримолеку­лярного диенового синтеза наглядно показывает уникальные препаративные возможности этого метода [31р].

Схема 2.123

Превращения 365а -* 366аи 365Ь -> 366Ъ[3 lo,r] приведены как типичные примеры, иллюстрирующие особенности структурной и пространственной на­правленности реакции. Отметим, в частности, что региоселективность образо­вания этих аддуктов обратна той, которую можно было бы ожидать на основа­нии сравнения с аналогичным превращениям в межмолекулярном варинте 367+ 368-> 369.Интересно также что, если образование 366алегко описыва­ется в терминах стандартной схемы эидо-присоедине ния, то для интерпретации стереохимического результата превращения 365Ь -* 366Ьнеобходимо предпо­ложить исключительную экзо-ориентацию реагирующих фрагментов. Возмож­ность реализации схем как эндо-, так и экзо-присоединения может показаться серьезным недостатком внутримолекулярной реакции Дильса—Альдера, одна­ко на самом деле обычно бывает нетрудно предсказать результат для того или иного конкретного примера на основе рассмотрения особенностей несвязан­ных взаимодействий в альтернативных структурах соответствующих переход­ных состояний. Более того, удается также направлять реакцию по пути экзо-или эидо-присоединения подбором размера цепи, связывающей реагирующие центры и/или введением каких-либо вспомогательных групп [31 о].

Внутримолекулярное [4 + 2] -циклоприсоединение было использовано на ключевой стадии синтеза форскиолина (370)[31s] (схема 2.124), природного биологически активного вещества. Для получения требуемого предшествен ника легко доступный спирт 371 был превращен в эфир 372. Последний со­держит в своем составе и диенофильную группу, и диеновый фрагмент. Хотя диены подобной степени замещенности обычно бывают крайне инертными компонентами в межмолекулярном варианте диенового синтеза, внутримо­лекулярная циклизация 372 -> 373 протекала достаточно легко и дала требу­емый продукт с почти количественным выходом. Характер функционально­сти аддукта 373 позволил далее относительно легко завершить построение структуры 370.

Очевидные преимущества внутримолекулярной реакции Дильса—Альде-ра стимулировали поиски с целью разработки способов создания временных мостиков между диеном и диенофилом. Особенно плодотворными оказа­лись исследования в этой области, выполненные в группе Сторка [31t], целью которых было выяснение возможностей использования в качестве мо-стиковых групп фрагментов, содержащих атомы кремния, магния или алю­миния. Эффективность такого подхода показана на примере разных вариан­тов модельного превращения 374 -> 375 через промежуточные стадии 374а и 374Ь (схема 2.124). Примечательно, что диеновый синтез протекал особенно легко в том случае, когда в качестве мостиковых гетероатомов использова­лась пара O-Mg (374a, Z=Mg). Подкупающе проста процедура получения подобного рода производных взаимодействием литиевого алкоголята спирта 374 с винилмагнийбромидом. Хотя диенофилом в структуре 374а является по сути дела карбанионный фрагмент, тем не менее превращение 374а (Z=Mg) -> 374b протекало в довольно мягких условиях (нагревание при 80°С в тече­нии нескольких часов). Та же реакция другого, явно ковалентного производ­ного — кремнийсодержащего аналога 374а (Z=SiMe₂) — требовала нагрева­ния при 160°С. Отметим, что для всех производных типа 374Ь завершающая стадия — превращение в продукт 375 — легко достигалось путем гидролиза. Примечательная эффективность внутримолекулярного диенового синте­за побудила более внимательно изучить вопросы биогенеза некоторых типов полициклических соединений, синтез которых по этой схеме казался вполне реальным с точки зрения синтетиков. Оказалось, что Природа не менее на­шего «осведомлена» о подобных возможностях, и действительно для ряда примеров было экспериментально доказано использование внутримолеку­лярной циклизции по Дильсу—Альдеру как одной из стадий биосинтеза. Так, из патогенных грибов Alternaria solan's были выделены фитотоксины, со-ланопироны А и D (376а и 376Ь). Сам факт выделения пары диастереомеров из одного и того же природного источника был достаточно необычным, ибо в подавляющем большинстве случаев биосинтетические превращения про­текают с абсолютной стереоселективностью. Изучение биосинтеза этих сое­динений с использованием изотопно меченых соединений показало, что они образуются в результате циклизации общего предшественника 377 [31u,v], как это показано на схеме 2.125.

Схема 2.124

Схема 2.125

Та же циклизация триена 377 при проведении ее в колбе (in vitro) проте­кала при нагревании и привела к образованию тех же диастереомеров 376а и 376Ь примерно в том же соотношении, в каком они образуются в клетке (in vivo) [31w]. Рассмотрение моделей показало, что циклизация 377 может проходить как по схеме эндо-присоединения (для конформера 377а), так и по схеме экзо-присоединения (для конформера 377Ь). Расчеты также показали, что эти конформеры, как и образующиеся из них переходные состояния циклизации, очень мало различаются по своей энергии. По-видимому, именно благодаря этим факторам циклизация 377 как in vivo, так и in vitro протекает с низкой стереоселективностью.

В последующих разделах мы еще неоднократно будем рассматривать при­меры применения самых различных вариантов реакций Дильса—Альдера в синтезе.