Изогипсические трансформации. Синтетическая эквивалентность функциональных групп одного уровня окисления.

Как мы уже могли убедиться, функциями, наиболее часто возникающими при сборке связи С—С, являются спиртовая (реакции Гриньяра, альдольная конденсация) и олефиновая (реакция Виттига, кротоновая конденсация). К этому следует добавить, что именно к спиртам и алкенам приводят основные неизогипсические трансформации производных высших уровней окисле­ния, такие, как восстановление карбонильных соединений и частичное гид­рирование тройной связи. Поэтому неудивительно, что в ряду изогилсиче-ских превращений уровня окисления 1 ключевое место занимают реакции спиртов и алкенов.

С синтетической точки зрения важнейшими изогипсическими трансфор­мациями спиртов являются образование алкилгалогенидов и сложных эфиров, включая эфиры сульфокислот. Это обусловлено тем, что производ­ные этих типов широко используются как синтетические эквиваленты карбокатионов R⁺ для построения связи С-С (например, при алкилирова-нии енолятов). Реакции, приводящие к получению из спиртов простых или сложных эфиров или алкилгалогенидов, вообще говоря, относятся к числу тривиальнейших превращений. Поэтому может показаться довольно стран­ным, что не прекращается поток публикаций, в которых описываются «новые и эффективные» методы осуществления этих превращений. Пред­ставление об интенсивности подобных поисков дает хотя бы тог факт, что в монографии Ларока [19с], целиком посвященной рассмотрению методов проведения разнообразных органических реакций, приводится более 40 ме­тодов для такого частного случая, как превращение спирта в соответствую­щий хлорид. Список используемых для этой цели реагентов включает как вполне тривиальные вещества, например НО или SOCt, так и более экзоти­ческие переносчики аниона С1~ типа Ph-sP/CCLi, Me₃SiCl, (PhO)₃P/PhCH₂Cl и т.п. Столь же разнообразны и многочисленны процедуры, предлагаемые для других изогипсических превращений спиртов. Необходимость наличия столь обширного арсенала методов обусловлено прежде всего тем, что в ходе полного синтеза может понадобиться решение задачи проведения одного из этих простых превращений спиртовой функции в применении к субстрату, структура которого по каким-либо причинам не допускает использования обычных методов. Именно благодаря постоянно ведущейся интенсивной разработке как всевозможных вариантов старых методов, так и принципи­ально новых процедур, можно утверждать, что практически для любого слу­чая удастся подобрать надежный способ осуществления превращений типа ROH-> ROAc (RHal, ROSO₂R') независимо от особенностей общего струк­турного контекста.

Особенно важными для синтетической практики являются такие произ­водные спиртов, как эфиры л-толуолсульфокислоты (тозилаты), а также эфиры метансульфо- и трифторметансульфокислот (мезилаты и трифлаты). Наличие в этих соединениях хорошей уходящей группы делает их практиче ски универсальными субстратами для осуществления широчайшего спектра изогипсических превращений на уровне окисления 1 по общей схеме нуклео-фильного замещения:

R-OSO2R¹ + Nu- -> R-Nu + -OSO2R¹

R« - л-МеС₆Н₄, Me, CF₃; Nu - Hal, OR*, OCOR>, S.W, N(R*)₂, N_3> NO₂ и т.д.

Алкилгалогениды, естественно, также могут служить субстратами в пока­занной выше реакции, причем в особенно важном ее варианте, а именно при получении фосфониевых солей R-P⁺Ph₃ НаГ — предшественников для ге­нерации соответствующих фосфоранов — реагентов Виттига. Отметим, что алкилгалогениды всевозможных структурных типов легко могут быть пре­вращены в эквиваленты карбанионов — магний- или литийорганические производные, которые являются важнейшими синтетическими реагенты ну­левого уровня окисления.

Изогипсические превращения, такие, как электрофильное присоедине­ние воды, спиртов или галогеноводородов по двойной связи, часто использу­ется для превращения алкенов в спирты, эфиры или алкилгалогениды соот­ветственно. Первоначально область препаративной применимости этих превращений ограничивалась тем обстоятельством, что несимметричные ал-кены типа 125реагировали неселективно, образуя не только продукты при­соединения по правилу Марковникова (М-аддукты), но и продукты присое­динения против правила Марковникова (аМ-аддукты), а также продукты перегруппировок. Как уже отмечалось выше (схема 2.10), проблему селек­тивного получения М-аддуктов, например 126(схема 2.47), удалось решить, разработав альтернативный протокол проведения реакции, включающий стадии сольвомеркурирования алкенов и восстановительного демеркурирования образующихся ртутьорганических аддуктов (схема 2.47).

Схема 2.47

 

Столь же селективно может быть выполнено получение аМ-аддукта 127с помощью последовательности неизогипсических стадий — гидробори-рования (восстановления) и окисления. Отметим также, что, если на вто­рой стадии использовать в качестве окислителя не пероксид водорода, а бром, то продуктом реакции будет аМ-бромид 128.Кстати, этот же про­дукт может быть получен непосредственно из алкена путем гомолитиче-ского присоединения бромоводорода.

Ранее мы уже приводили различные примеры реакций образования связей С-С, ведущие к получению алкенов с концевой двойной связью. Возможность селективного превращения таких алкенов в продукты, со­держащие функциональные группы у тгрминального атома углерода (на­пример, 127или 128),создает возможность реализации схемы последова­тельного удлинения углеродной цепи с использованием трех стандартных операций, а именно:

1) синтез алкена с терминальной связью;

2) превращение этого продукта в терминально функционализирован-ное производное типа 128;

3) использование последнего в одной из реакций, ведущих к образова­нию связи С—С.

Реакции обратного типа — образование двойной связи путем элиминиро­вания HHal или HiO из соответствующих производных — широко употреб­ляются в синтетической практике в самых различных ситуациях.

Очевидно, что синтетическая применимость подобного пути также более всего определяется возможностью обеспечения селективности элиминиро­вания для случая несимметричных субстратов, что во многих случаях может быть достигнуто подбором условий проведения и варьированием природы реагентов (см. ссылки в соответствующих разделах монографии [19с]).

Учитывая все множество методов, разработанных для проведения раз­нообразнейших взаимопревращений между функциональными производ­ными первого уровня окисления, можно считать эти функции синтетиче­ски эквивалентными. Это означает, что задача введения любой из них в данный фрагмент синтезируемой структуры может считаться успешно ре­шенной, если в результате использования той или иной конструктивной реакции в этом фрагменте возникает, например, двойная связь или спирто­вая функция.

На уровне окисления 2 рассмотрим прежде всего карбонильные соедине­ния и ацетилены, легко получаемые как по многих реакциях образования связи С-С, так в результате неизогипсических трансформаций других функ­циональных групп.

Пожалуй, наиболее значимым типом изогипсических трансформаций этих соединений являются их превращения в синтетические эквиваленты карбанионов, как показано на схеме 2.48.

Схема 2.48

 

Роль образующихся при этом производных в построении связей С—С ра­нее уже обсуждалась достаточно подробно. Подчеркнем лишь, что, помимо указанных на схеме силиловых енолятов, в практике современного синтеза находят все большее применение ковалентные еноляты других элементов, например бора, титана, олова или циркония. Возможность использования подобных вариантов особенно важна для тех случаев, когда необходимо не только обеспечить высокую эффективность той или иной конденсации, но и надежно контролировать ее стерический ход.

Очень важным и в лабораторном, и в промышленном синтезе является присоединение к терминальным алкинам спиртов, карбоновых кислот и га-логеноводородов, приводящее к соответствующим винильным производ­ным (схема 2.49).

Схема 2.49

Эти соединения могут также рассматриваться как производные енолов, и во многих случаях в лаборатории оказьшается предпочтительным получать их из кетонов (схема 2.50).

Схема 2.50

Первоначально интерес к соединениям этого типа, особенно винилгало-генидам, был в основном связан с их использованием в качестве мономеров в производстве различных пластических материалов. В настоящее время они также находят разнообразное применение в лабораторном синтезе и как син­тетические эквиваленты винил-катионов (в реакциях с купратными производными в качестве нуклеофилов), и как предшественники для получения нуклеофильных реагентов типа виниллитиевых или винилмагниевьк произ­водных, эквивалентов винил-анионов (схема 2.51).

Схема 2.51

 

Ко второму уровню окисления, вообще говоря, относятся любые произ­водные, содержащие две функциональные группы первого уровня окисле­ния. Если эти функции достаточно удалены друг от друга, так, что они не мо­гут оказывать заметного взаимного влияния, то тогда все, что говорилось о производных первого уровня окисления, применимо и к этим случаям. Иная ситуация возникает, когда такие функции находятся у соседних атомов угле­рода, так что по сути дела они образуют единую функциональную группу, как это имеет место в таких соединениях, как оксираны (эпоксиды), 1,2-дизаме-щенные (вицинальные) и аллильные производные. Эпоксиды и 1,2-бифунк-циональные производные алканов — это родственная группа соединений, внутри которой изогипсические трансформации легко осуществимы с по­мощью стандартного набора внутри- и межмолекулярного нуклеофильного замещения, как показано на схеме 2.52.

Схема 2.52

 

Направлением раскрытия оксиранового цикла можно управлять за счет юриаций условий реакции и природы нуклеофила, что позволяет в необхо-шмых случаях осуществлять обмен местами соседних функциональных групп (через стадии замыкания и раскрытия эпоксидного кольца), а также обеспечивать нужную конфигурацию включенных в такие системы асиммет­рических центров.

Основной путь синтеза эпоксидов и вицинальных бифункциональных производных — неизогипсические трансформации олефинов, о которых мы скажем несколько ниже. Эпоксиды могут быть получены также как непо­средственные продукты реакций при использовании таких методов создания связи С-С, как реакция Дарзана (модификация классической конденсции альдольного типа, в которой в качестве метиленовой компоненты использу­ются а-хлорэфиры 130),или присоединение илидов серы, например диме-тилсульфонийметилида (131),по карбонильной группе (схема 2.53). Оба эти метода основаны на легкости внутримолекулярного нуклеофильного за­мещения в первоначально образующихся вицинально замещенных интермедиатах (130аи 131асоответственно).

Среди изогипсических превращений производных второго уровня окис­ления особое место занимают превращения аллильных производных 132а и 132Ь(схема 2.54). Нуклсофильное замещение группы X в этих соединениях протекает с особой легкостью, и оно может идти как по месту нахождения этой группы, так и с аллильной перегруппировкой. Во многих случаях удает­ся обеспечить надежный контроль за направленностью реакции и тем са­мым высокую селективность ее протекания по тому или иному маршруту. Поэтому изомерные производные 132аи 132Ьна самом деле справедливо рассматривать как синтетически эквивалентные.

Схема 2.53

Схема 2.54

Повышенная склонность третичных аллильных производных претерпе­вать аллильную перегруппировку в ходе нуклеофильного замещения позво­лила разработать один из самых надежных способов удлинения углеродной цепи, ключевыми стадиями которого являются: а) синтез третичного аллиль-ного карбинола из кетона по обычной схеме реакции Гриньяра, б) превраще­ние гидроксильной функции в более легко уходящую группу (например, ацилокси) и в) сочетание полученного производного с алкиллитийкупрат-ным реагентом (см. схему 2.54).

Схема 2.55

Другое важное изогипсическое превращение аллильных производных — элиминирование группы Н-Х, приводящее к 1,3-диенам. Помимо того, что многие представители этой группы соединений практически важны как мономеры, 1,3-диены занимают особое место в органическом синтезе как субстраты для реакции Дильса—Альдера. Один из самых обычных путей син­теза этих производных основан на последовательности превращений, влю-чающих стадию реакции Гриньяра карбонильных соединений с винильными производными с последующим элиминированием воды (схема 2.55) (иногда предпочтительнее сначала превратить аллильный спирт в соответствующее ацетоксипроизводное).

Помимо методов, включающих образование новых связей С—С (реакций Гриньяра и некоторых других), для получения аллильных производных мож­но использовать еще ряд чисто трансформационных превращений. Некото­рые из них, например, восстановление а, р-непредельных карбонильных со­единений (обычных продуктов конденсации кротонового типа), аллильное галогенирование алкенов с помощью N-бромсукцинимида (NBS) и изоме­ризация эпоксидов в аллильные спирты под действием триметилсилилтриф-лата {19d], показаны на схеме 2.56.

Схема 2.56

 

Схема 2.57

На третьем уровне окисления важнейшие производные, от которых с помощью изогипсических трансформаций возможен переход «к чему угодно», — это галогенангидриды, легко получаемые из карбоновых кислот по хорошо отработанным методикам. Галогенангидриды, как мы уже отмеча­ли ранее, являются электрофилами, синтетическими эквивалентами ацил-катионов RCO⁺. В этой роли они используются как для ацилирования по гегероатому таких соединений, как спирты, амины или тиолы (схема 2.57), так и для С-ацилирования по реакции Фриделя—Крафтса. Специфиче­ской особенностью хлорангидридов является их способность под действи ем третичных аминов претерпевать изогипсическое превращение в кетены 133— реагенты, широко применимые для [2 + 2]-циклолрисоединения (см. разд. 2.6.3.2).

Среди бифункциональных производных третьего уровня окисления сле­дует прежде всего упомянуть пропаргиловые спирты (этинилкарбинолы). Их получение по реакции нуклеофильного присоединения ацстиленидов по карбонильной группе альдегидов и кетонов — это настолько хорошо отрабо­танный метод, что можно уверенно относить пропаргиловные спирты 134любых структурных типов к разряду легко доступных соединений. Один из важнейших путей их препаративного использования основан на реакции со­ответствующих ацетатов с купратными реагентами, которая протекает с про-паргил-алленильной перегруппровкой и служит надежным методов получе­ния алленов 135.Среди множества других превращений следует выделить прежде всего показанную на схеме 2.58 последовательность двух изогипсиче-ских превращений 134,а именно: элиминирования воды, приводящего к 1,3-енинам, и гидратации последних, в результате чего образуются а, р-непре-дельные кетоны 136.

Схема 2.58

 

К тому же типу бифункциональных производных третьего уровня окисле­ния относятся а, р-непредельные альдегиды и кетоны. Ранее мы уже говори­ли об их роли в таких синтетически важных реакциях, как реакции Дильса—Альдера или Михаэля (см. разд. 2.3). Важнейшие изогипсические транс­формации этих производных основаны на их способности легко присоеди­нять самые различные ггтероатомные нуклеофилы по кратной утлерод-утле-родной связи, что делает доступным широкий набор р-замещенных функци­ональных производных карбонильных соединений (а из них и соответствую­щих спиртов). Отметим, что в большинстве случаев получаемые аддукты способны претерпевать также обратное превращение — элиминирование фрагмента H-Nu (схема 2.59).

Схема 2.59