Радикальные реакции и их роль в синтезе циклических соединений - раздел Образование, ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ Как Мы Уже Отмечали, Большинство Методов Образования Связей С—С В Полном Син...
Как мы уже отмечали, большинство методов образования связей С—С в полном синтезе основано на гетеролитических реакциях или на реакциях циклоприсоединения. Причины того, что гемолитические реакции до недавнего времени находили лишь ограниченное применение в лабораторном органическом синтезе, легко понять, если вспомнить о некоторых известных особенностях механизма этих реакций.
Типичная схема механизма цепной гемолитической реакции включает стадии инициирования (т. е, генерации радикальной частицы), роста цепи и ее обрыва, как это показано в упрощенном виде на схеме 2.139 для случая радикального присоединения по двойной связи.
Схема 2.139
|
Легко понять, что результат подобной реакции может быть синтетически полезным лишь втом случае, если радикал А, образуемый при присоединении инициатора R' по двойной связи субстрата, может быть немедленно перехвачен с образованием стабильного адцукта. На схеме в роли такого перехватчика показан донор водорода, исходный реагент R—Н. Если подобное не может произойти, то интермедиат А будет реагировать со следующей молекулой исходного алкена, давая интермедиат А, и этот цепной процесс будет продолжаться, приводя в конце концов к образованию смеси олигомсрных продуктов. Поэтому в тех случаях, когда гемолитические реакции присоединения по кратной связи используются в синтезе ациклических продуктов, их обычно проводят в присутствии значительного избытка реагента для обеспечения пре -имущественного образования аддуктов состава 1:1. В качестве типичного примера на схеме 2.139 приведен синтез ацеталя левулинового альдегида (415)реакцией радикального присоединения ацетальдегида (берется в большом избытке) к ацеталю акролеина (гемолитическое гидроацилирование [35а]).
Несмотря на сказанное выше, синтетический потенциал гемолитических реакций огромен, и прежде всего потому, что радикальные частицы относятся к числу высокоактивных интермедиатов, а потому их присоединение по кратным связям протекает достаточно легко и, что немаловажно, в нейтральных условиях. К этому следует также добавить, что подобные реакции малочувствительны по отношению к полярным эффектам в молекуле непредельного субстрата и их можно проводить при наличии самых различных функциональных заместителей, в том числе и таких, присутствие которых исключает саму возможность использования нуклеофильных или электрофильных реагентов.
Осознание этих преимуществ привело к разработке нового подхода к использованию гемолитических реакций, который в настоящее время зарекомендовал себя как один из наиболее эффективных путей синтеза различных циклических соединеиий. Покажем суть этого подхода на модельном примере превращений 5-гексенильного радикала 416.Если генерировать этот радикал из подходящего предшественника (например, гомолизом связи С—I соответствующего 5-гексенилиодида), то немедленным результатом этого будет внутримолекулярная циклизация (ибо, как мы знаем, образование пяти- или шестичленных циклов протекает легче, чем линейная олигомеризация). Образующиеся при этом циклические радикалы 417аили 417Ьне должны быть особенно активными агентами присоединения по кратной связи исходного ковалентного предшественника и при наличии в среде радикальной «ловушки» (восстановителя или окислителя) будут образовывать соответствующие стабильные продукты. Экспериментально было найдено, что основными продуктами реакции исходного 5-гексенилиодида в условиях гемолитических превращений являются производные циклопентана, и, следовательно, циклизация радикального интермедиата 416в основном дает метиленцикло-пентильный радикал (417а)(схема 2.139) [35Ь]. Надо сказать, что преимущественное образование пятичленных циклов при циклизации радикальных интермедиатов — это общая закономерность, не зависящая от конкретных особенностей реакции и природы инициирущих ее реагентов.
Ниже мы рассмотрим более подробно конкретные синтезы с использованием гемолитического присоединения по кратным связям как хорошую иллюстрацию тех новых и уникальных возможностей, которые открываются при вдумчивом использовании вообще-то очень старых реакций.
По-видимому, одним из первых примеров эффективного использования гемолитического присоединения для получения полициклических продуктов был синтез полициклических у-лактонов, разработанный Кори [35с]. Здесь в качестве базовой реакции было выбрано хорошо известное гемолитическое присоединение по кратным связям а-карбонил-радикалов, образующихся при окислении карбоновых кислот солями марганца. Основные стадии этой реакции показаны на схеме 2.140 на примере превращения стирола в лактон 418.
Реакция начинается как присоединение радикала 419(образуемого за счет окисления уксусной хислоты по а-углеродному атому) по двойной связи стирола. Получающийся при этом радикальный интермедиат 419аокисляется в карбокатион 419Ь,который циклизуется с образованием лактона 418.В этом методе используют большой избыток уксусной кислоты и окислителя по отношению к олефину, что практически снимает проблему образования олигомерных продуктов.
Замечательной оказалась эффективность этой реакции во внутримолекулярном варианте, предложенном Кори. Действительно, трансформация субстратов 420—422в соответствующие трициклические лактоны 423—425протекала гладко, в мягких условиях и с высокой регио- и стереоселективностью образования продуктов [35с]. Пожалуй, нелегко было бы предложить другие схемы получения таких лактонов, сравнимые по краткости и простоте исполнения с показанными на схеме 2.140. Отметим также, что синтез требуемых субстратов легко осуществим из доступных исходных с помощью довольно очевидных реакций.
В реакциях, показанных на схеме 2.140, важнейшей стадией является окисление радикального интермедиата в карбокатион как способ обрыва цепи! Альтернативный и, пожалуй, более общий подход был разработан с использованием системы, содержащей и радикальный инициатор, и донор водорода. Чаще всего для этой цели применяется пара: азо-бис-изобутиронит-рил (AIBN) и трибутилстаннан Bu3SnH. В этой системе Bu3SnH играет двойную роль. Первоначально он служит источником радикалов Bu3Sn-, генерируемых под действием AIBN (стадия инициирования, см. схему 2.141),а на завершающей стадии реакции Bu3SnH выступает в роли донора водорода, служащего ловушкой радикалов и агентом роста цепи.
Препаративная ценность этого подхода была убедительно продемонстрирована в работах Сторка [35d], который разработал простой и элегантный синтез систем, содержащих оксациклопентановый остаток, исходя из простейших предшественников. Типичный пример предложенной последовательности превращений показан на схеме 2.141 на примере получения тетра-гидрофуранового производного 426.
Схема 2.140
Схема 2.141
|
Синтез субстрата циклизации, бромацеталя 427,был выполнен по стандартной схеме сопряженного присоединения по двойной связи, инициируемого электрофильной атакой Вг+ [источник — N-бромсукцинимид (NBS)J и завершающегося присоединением алкокси-нуклеофила (источник — замещенный аллиловый спирт). При взаимодействии 427с системой AIBN-Bu3SnH происходит отрыв атома брома, и образующийся при этом радикальный интермедиат 427ациклизуется с образованием следующего интермедиата 427Ь. Последний отрывает атом водорода от трибутилстаннана, давая продукт 426 и регенерируя при этом радикальную частицу, Bu3Sn-, агент роста цепи. Хорошей иллюстрацией возможностей предложенного метода может служить показанный на схеме 2.141 синтез природного андиролактона (428),исходя из про-паргилового спирта 429и этилвинилого эфира, через стадии образования бромацеталя 430и бициклического продукта 431[35е].
Схема 2.142
|
В развитие этого подхода Сторком [35f] был разработан оригинальный путь получения бициклического соединения 432,ключевого полупродукта в синтезе простагландинов, в котором искусно скомбинирована последовательность внутри- и межмолекулярных реакций радикального присоединения (схема 2.142). В качестве исходного соединения в этом синтезе был взят моноэфир оптически активного диола 433,из которого обычным путем был получен иодацеталь 434.Далее последовала стандартная реакция 434с системой AIBN-Bu3SnH с тем отличием, что в реакционную среду был добавлен избыток енона 435.Благодаря этому последовательность событий — отрыв атома иода с образованием радикала 434аи циклизация последнего с образованием бициклического радикала 434Ь— завершается не отрывом водорода от Bu3SnH, как это обычно бывает (см. схему 2.141), а взаимодействием с акцептором 435,после чего происходит перенос водорода и образуется требуемый продукт 432.Его выход в расчете на исходный 433составил 75%. Всего лишь 4 дополнительных довольно простых стадии потребовалось для превращения 432в простагландин PGF2a.
Все темы данного раздела:
ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ
НАУКА И ИСКУССТВО
Перевод с английского
профессора, д-ра хим. наук В. А. Смита
и профессора, д-ра хим. наук А. Ф. Бочкова
Редакция литературы по химии
ISBN5-03-003380-7 (русск.)
ISBN 0-85404544-9 (англ.)
© The Royal Society of Chemistty 1998
© Перевод на русский язык, оформление «Мир», 2001
© OCR сканированной кн
Цель однозначна и бесспорна
С древних времен человеку были известны чарующие цвета, которые придавали тканям природные красители, добываемые из различных растений и животных. Уже в XIII в. до н. э. финикийцы владели искусств
Цель однозначна, но не бесспорна
Однако важность того или иного направления в науке чаще всего не может быть оценена столь прямолинейно только по критерию немедленной полезности конкретных научных исследований. На протяжении всей
Синтез как поиск (цель бесспорна, но не однозначна).
Синтез природных веществ, в том числе обладающих полезными свойствами, — это лишь одна, наиболее очевидная, но далеко не единственная задача органического синтеза. Как показывает в
Синтез как инструмент исследования
Во всех обсуждавшихся выше примерах синтез выполняет чисто препаративную функцию, т.е. поставляет нужные вещества. В принципе для решения таких задач не имеет значения, каким именно путем было по
Строение соединений с их свойствами
Пожалуй, главная, наиболее фундаментальная задача не только органической химии, но и всей химической науки — это установление зависимости свойств вещества (физических, химических, биологических) ка
Создание новых структур, проблемных для органической химии
На протяжении всей истории органической химии в ней возникали и продолжают возникать проблемы теоретического характера, для решения которых необходимо было изучить те или иные соединения с экзоти
Расширение круга известных органических соединений
Это — одна из традиционных и наиболее скромных сторон деятельности химиков-синтетиков. Скромных потому, что большинство таких синтезов носит весьма заурядный характер, и уже давно никого не удивля
Вводные замечания
Название этой главы может создать впечатление, что мы собираемся рассмотреть в ней все или хотя бы большинство методов, используемых в современной синтетической практике. Надо сра
Возможность протекания органической реакции. Общие соображения
Во введении мы упоминали привлекательный, но абсолютно нереальный путь синтез уксусной кислоты из метана и углекислого газа (диоксида углерода):
СН4 + СО2 → СН
Термодинамическая допустимость реакции
Ископаемое сырье, служащее в конечном счете основным исходным материалом для органического синтеза, образовалось в результате чрезвычайно длительных биогеохимических процессов. За это время оно ус
Термодинамический и кинетический контроль
Для того чтобы термодинамически допустимое превращение X → Y могло осуществиться, реагирующая система X (это может быть одно вещество или несколько компонент, словом, все участники процесса),
Органическая реакция и синтетический метод
Термину «синтетический метод» трудно дать строгое определение, но не трудно описать смысл этого понятия. Идеальный синтетический метод может быть уподоблен оператору в математике,
Принципы сборки связи С-С. Гетеролитические реакции
Основу типичной органической молекулы, ее углеродный скелет, составляет система непосредственно связанных друг с другом атомов углерода. Поэтому методы создания углерод-углеродных с
Органические ионы и факторы, определяющие их стабильность
Высокая химическая активность карбокатионов и карбанионов связана прежде всего с силами кулоновского взаимодействия. Точечный заряд, сосредоточенный на атоме углерода, создает элек
Электрофилы и нуклеофилы в реакциях образования связей С-С
Существование обширных классов органических реакций, которые могутбыть формально описаны в терминах ионных схем, но в которых реально участвуют ковалентные соединения, позволяет говорить об экви
Реакция Вюрца. Аллильное сочетание и родственные случаи
Выше мы уже обсуждали реакцию Вюрца как один из простейших случаев образования связи С—С. В этой реакции одна молекула алкилгалогенида выступает в роли элекгрофила (эквивалента карбокатиона), в то
Карбонильные соединения как нуклеофилы и электрофилы
В определенном смысле карбонилсодержащий фрагмент С-С=О может рассматриваться как аналог аллилъной системы С—С=С. Однако в отличие от последней в карбонильных соединениях эффективная стабилизация
Карбометаллирование алкинов
Изложенные выше принципы проведения нуклеофильного присоединения по кратным связям как последовательности независимых стадий атаки нуклеофила и взаимодействия образующегося карбанионного интермеди
Ретросинтетический анализ ациклических целевых структур. Общие рекомендации.
Выше мы рассмотрели лишь некоторые наиболее типичные и часто употребляемые методы сборки связей С-С и С=С. Эта выборка, несмотря на ее Неизбежную ограниченность, дает возможность сформулировать ря
Карбокатионные или карбанионные реагенты. О некоторых дополнительных возможностях проведения реакций образования связи С-С
Вначале разд. 2.2.3 мы не делали никаких принципиальных различий между карбокатионами и карбанионами, рассматривая и те, и другие в качестве равноправных партнеров в гетеролитичес
Взаимопревращения функциональных групп
До сих пор мы рассматривали лишь те реакции, результатом которых является образование новой связи С—С, и почти ничего не говорили о возможности переходов от одного типа органически
Изогипсические трансформации. Синтетическая эквивалентность функциональных групп одного уровня окисления.
Как мы уже могли убедиться, функциями, наиболее часто возникающими при сборке связи С—С, являются спиртовая (реакции Гриньяра, альдольная конденсация) и олефиновая (реакция Виттига, кротоновая конд
Неизогипсические трансформации как пути переходов между различными уровнями окисления
В этой группе наиболее значимыми для синтеза являются такие превращения кислородсодержащих соединений, как окисление спиртов до карбонильных соединений или карбоновых кислот и обратные им превращ
Взаимопревращение функциональных групп как стратегический метод в полном синтезе.
В начальный период развития органического синтеза было естественно выстраивать синтетическую цепочку, используя в качестве исходного соединения то или иное вещество, выделяемое из
Селективность обеспечивается выбором подходящей реакции
Наиболее простой пример такого подхода мы рассматривали на примере бро-мирования толуола (см. разд. 2.1.3). Действительно, в толуоле имеются две функциональные группы, способные легко реагировать с
Варьирование природы реагентов как способ управления селективностью реакции
Хорошо известно, что даже в пределах одной и той же реакции относительная реакционная способность родственных функций может ощутимо зависеть от конкретных особенностей используемого реагента. Поэто
Альтернативных реакционных центров субстрата
Классический пример такого подхода к решению проблемы — ацетоуксус-ный эфир (168).Его обычной реакционноспособной формой является 1енолят 169,реакции которого с ра
Защита функциональных групп как универсальный способ управления селективностью реакций
Во всех подходах к проблеме селективности, которые мы рассматривали вы-ше, «игра» строилась на вариациях, непосредственно затрагивающих участ-ников основного процесса: изменялись природа субстрата
Идеальный органический синтез: фантастика или достижимая цель?
Пофантазируем немного на тему о том, каким бы хотелось видеть идеальный органический синтез (недалекого будущего?). Мы говорили о том, что синтез состоит в конструировании молекул.
Реагенты и синтетическая эквивалентность
Разумеется, аналогию между реагентом в синтезе и деталью какой-либо механической конструкции не следует понимать слишком буквально, хотя бы уже потому, что обычно реагент входитв собираемую структ
Понятие о синтонах
Обобщенное описание эквивалентности чрезвычайно полезно с сугубо прагматических позиций планирования органического синтеза, поскольку с его учетом резко расширяется поле выбора реагентов, применим
Синтонный подход как инструмент в разработке путей синтеза
Введение в обиход синтонов как элементарных блоков-заготовок предоставляет химику систему готовых решений если не всех, то многих тактических задач. Современный синтетик при анализе структуры цел
Изоструктурные синтоны обратной полярности
Как видно, синтонный подход позволяет планировать синтез на основе гете-ролитическях реакций как сборку целевой молекулы из готовых «кубиков», порядок сцепления которых определяется противоположнос
Специфика задач при синтезе циклических соединений
Вообще говоря, построение молекул, в состав которых входит замкнутая цепь углеродных атомов (цикл), требует решения уже знакомых нам задач образовния связей углерод-углерод. Почему
Малые циклы: производные циклопропана и циклобутана
В циклопропане валентные углы атомов, образующих цикл, равны 60', т. е. очень сильно отличаются от валентного угла тетраэдрического атома углерода (109,5°). Поэтому неудивительно, что энтальпия об
Пят- и шестичленные циклы
Благодаря минимальным искажениям валентных углов и минимальному напряжению, обусловленному взаимодействием несвязанных групп, пяти- и шестичленные циклы (как и ведущие к ним переходные состояния)
Циклы большего размера. Принципы макроциклизации. Эффекты многоцентровой координации
Число атомов в цикле (п)
Относительная скорость(при 50˚С)
1,5 10е
1,7
Циклоприсоединение - методы, специально созданные для получения циклических структур
Нетрудно заметить, что все ранее рассмотренные методы циклообразования имеют одну общую особенность: циклизация осуществляется как внутримолекулярная реакция замыкания единственной
Циклоприсоединение
Среди множества реакций, относящихся к этому классу, особое место занимает [4 + 2]-циклоприсоединение. Это — реакция Дильса—Альдера [2а], как правило, не требующая катализа или иницирования облуч
Циклоприсоединение в синтезе производных циклобутана
[2 + 2)-Циклоприсоединенис относится к категории важнейших синтетических методов, поскольку эта реакция позволяет получать различные производные циклобутана по схеме сборки из двух алкеновых фрагм
Синтез циклопропанов путем [2 + 1]-циклоприсоединения
Синтез трехчленных циклов по схеме циклоприсоединения должен, очевидно, включать взаимодействие непредельного субстрата, например алкена, с каким-либо Срреагентом, выступающим в роли синтетическог
Селективность циклообразования в комплексах переходных металлов
Вспомним, каким трудоемким путем (с общим выходом 0,75%) был впервые получен циклооктатетраен (137,схема 2.65). Этот 10-стадийный синтез был впоследствии воспроизведен другими иссл
Расщепление связей С-С и перестройка углеродного скелета как синтетические методы
Выше мы обсудили основные типы реакций и методов, используемых для образования связей С-С углеродного скелета ацикличгских или циклических молекул. Этот набор должен быть дополнен еще группой мето
Расщепление одинарных связей С-С
Пожалуй, наиболее известный и очевидный пример конструктивной роли «деструктивной» реакции — декарбоксилирование алкилированных производных ацетоуксусного или малонового эфира. По
Синтетическое использование реакций расщепления двойной углерод-углеродной связи
Созидательный потенциал реакций, приводящей к разрыву углерод-углеродных связей, еще более наглядно может быть продемонстрирован на примере окислительного расщепления олефинов. Сре
Перегруппировки углеродного скелета и некоторые возможности их использования в полном синтезе
Конструктивные и деструктивные реакции, которые мы до сих пор рассматривали, отличаются тем общим свойством, что в них затрагиваются (разрываются или образуются) лишь связи тех атомов, которые не
Перегруппировка Кляйзена-Джонсона—Айрленда и гидрокси-перегруппировка Коупа
Как показано в общем виде на схеме 2.154, синтетический результат перегруппировки Кляйзена сводится к введению аллильного фрагмента по а-ато-му исходного карбонильного соединения через промежуточн
Трансформации малых циклов и их роль в полном синтезе
Как было показано выше, разработано множество методов, позволяющих получать циклы различных размеров, в том числе входящие в состав полициклического скелета. Размер цикла, который может быть обра
Заключительные замечания
В данной главе мы, конечно, не имели возможности сколько-нибудь полно обсудить все те методы, которые составляют основу тактики современного органического синтеза. Однако мы надеемся, что даже на о
Новости и инфо для студентов