Трансформации малых циклов и их роль в полном синтезе - раздел Образование, ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ Как Было Показано Выше, Разработано Множество Методов, Позволяющих Получать ...
Как было показано выше, разработано множество методов, позволяющих получать циклы различных размеров, в том числе входящие в состав полициклического скелета. Размер цикла, который может быть образован с помощью того или иного метода, обычно предопределен химизмом применяемой реакции, н в силу этого вариации здесь практически исключены. Поэтому очень существенным дополнением к набору методов циклообразования являются реакции, которые позволяют изменять размер циклических фрагментов, полученных в результате той или иной циклизации. В этом отношении особенно важная роль принадлежит трансформациям циклов малого размера, трех- и четырехчленных. Такого рода системы относятся к разряду напряженных и поэтому охотнее всего участвуют в реакциях, затрагивающих скелет циклической системы. Не менее существенно то обстоятельство, что возможность получения различных систем, содержащих циклопропановые и циклобутановые фрагменты, хорошо обеспечена наличием разнообразного арсенала методов их синтеза.
Материал, который относится к этой теме, очень обширен. Ему целиком посвящены четыре выпуска Topics in Current Chemistry [Top. Сшт. Chem., 133(1986), 135(1987), 144(1988) и 155(1990)], содержащих превосходные обзоры по перегруппировкам и другим реакциям производных циклопропана и цикло бутана. Этот материал не поддается даже упрощенной классификации по какому-либо признаку. Поэтому мы вынуждены ограничиться рассмотрением лишь небольшого числа примеров трансформаций малых циклов просто для общей иллюстрации синтетической полезности этих реакций.
На схеме 2.159 представлено два синтеза природных сесквитерпенов, содержащих линейно или ангулярно сочленную систему трех циклопентано-вых фрагментов. В обоих синтезах создание дополнительного пятичленного фрагмента осуществлялось с помощью стадий [2 + 2]- циклоприсоединения и последующего расширения четырехчленного цикла.
Первая стадия синтеза хирсутена (512)[40т] — [2 + 2]-циклоприсоедине-ние циклопентена 513с метилхлоркетеном, приводящее к образованию ад-дукта 514,содержащего напряженную систему [2.3]бициююгептана. При взаимодействии хлоркетона 514с диазометаном легко протекает скелетная перегруппировка (по-видимому, через образование нестабильного цвиттер-ионного интермедиата 514а),приводящая к менее напряженной системе [3.3]бициклооктана 515.Далее из этого продукта получали алкен 516и с ним повторяли те же операции [2 + 2]-циклоприсоединения (на этот раз с дих-лоркетеном) и расширения цикла под действием диазометана, что приводило к построению требуемой системы линейно сочлененных 5-членных циклов дихлоркетона 517.Превращение последнего в целевой продукта 512уже не представляло особых сложностей.
Схема 2.159
|
В синтезе модгептена (518)[40п], природного сесквитерпена, имеющего скелет [3.3.3]пропеллана, в качестве исходного соединения использовался би-циклический енон 519.Аллен-енон [2 + 2]-фотоциклоприсоединение с этим субстратом привело к трициклическому аддукту 520а, который превратили в кеталь 520Ьи далее в эпоксид 520с.Благодаря наличию в последнем напряженной [3.3.2]пропеллановой системы, содержавшей к тому же еще эпоксидный цикл, перегруппировка 520св 521протекала легко под действием бромида лития. Переход от 521к целевому продукту 518требовал введения еще двух метильных групп и создания двойной связи, что осуществлялось сравнительно легко благодаря возможности провести с полной селективностью сначала куклеофильное присоединение по одной (свободной) карбонильной группе продукта 521, а на последующих стадиях (после снятия защиты) — и по второй.
Системы, содержащие сочлененный циклобутановый фрагмент, легко подвергаются фрагментации по общей для циклов связи (естественно, при наличии в структуре подходящих заместителей). Это позволило разработать довольно простой и общий подход к синтезу соединений, содержащих циклы среднего размера, из доступных предшественников [40т]. Так, например, из диенона 522,полученного из дигидрорезорцина в две стадии по схеме ал-кен-енон [2 + 2]-фотоциклоприсоединения (ср. превращения на схеме 2.131) был с высоким выходом получен трициклическй аддукт 523(схема 2.160). Последний, благодаря наличию в его структуре р-ацетоксикетонного фрагмента, под действием водной щелочи претерпевал ретроальдольное расщепление, результатом которого было образование дикетона 524,содержавшего в структуре трудно получаемую систему [5,8]-сочлененых циклов [40о].
Хорошо известная способность циклопропанов раскрываться при действии различных электрофильных и нуклеофильных реагентов, а также в условиях каталитического гидрогенолиза, открывает множество путей для синтетически полезных трансформаций ииклопропанового фрагмента [40р]. Среди них особый интерес для
Схема 2.160
|
полного синтеза представляет последовательность превращений: метиленирование карбонильной группы/циклопропа-нирование/каталитическое гидрирование с раскрытием трехчленного цикла как метод превращения кетонной группы в гем-диметильный фрагмент. Возможность проведения такого превращения особенно важна для полного синтеза полициклических природных соединений, в структурах которых часто встречается геи-диметильный фрагмент. Так, например, в разработанном группой Мета общем подходе к синтезу трициклических циклопентаноидов (см. схему 3.22) ключевым продуктом был трициклический дикетон 525. На схеме 2.161 показана последовательность реакций, использованная для превращения этого дикетона в кетон 528, полупродукт в синтезе сесквитерпена капнеллена [40г].
Схема 2.161
|
Схема 2.162
|
Метиленирование дикетона 525 по Виттигу проходило селективно по более электрофильной несопряженной карбонильной группе. Циклопропани-рование продукта 526 по Симмонсу—Смиту привело к образованию аддукта 527 с высоким выходом. На следующей стадии в условиях каталитического гидрирования восстанавливалась лишняя двойная связь и протекал селективный гидрогенолиз циклопропакового фрагмента по наименее затруднен-ной связи. Для превращения полученного трициклического кстона 528 в капнеллен потребовалась всего лишь одна стадия — метиленирование по Витгигу.
В завершение данного раздела уместно рассмотреть еще одну реакцию, также имеющую прямое отношение и к химии циклопропанов, и к проблеме сужения цикла. Это перегруппировка Фаворского, конечным результатом которой является превращение а-галогенциклоалканонов 529 под действием щелочей в циклоалканкарбоновые кислоты 530, содержащих в цикле на один атом углерода меньше. Механизм этой реакции хорошо изучен. Как показано на схеме 2.162, его первой стадией является образование карбани-онного интермедиата 529а, в котором далее протекает внутримолеклярное нуклеофильное замещение, приводящее к замыканию очень напряженной системы циклопропанона 529Ь. Межмолекулярное нуклеофильное раскрытие трехчленного цикла этого интермедиата при действии гидроксид-иона и приводит к получению конечного продукта 530 [40s].
Возможность осуществлять превращения, подобные показанному в общем виде на схеме 2-162, исключительна важна в синтетическом плане, особенно для синтеза каркасных систем. Достаточно привести один пример, чтобы показать, насколько существенную роль играет перегруппировка Фаворского в синтезе такого рода структур. Таким примером может служить показанный на схеме 2.163 синтез кубана (361), первого представителя группы так называемых Платоновых углеводородов, который был выполнен в лаборатории Петгита [40t] (подробнее о проблеме синтеза углеводородов этого типа будет сказано в разд. 4.1).
Синтез начинается с реакции Дильса—Альдера между 2,5-дибромбензохиноном (531)и циклобутадиеном. Последний не может существовать в обычных условиях как таковой, поэтому в качестве синтетического эквивалента этого диена используют его комплекс с карбонилом железа 532.При обработке 532солями церия ггнерируется in situ циклобутадиен, который немедленно перехватывается активным диенофилом 531,в результате чего образуется аддукт 533.Третью «грань» будущего куба образуют с помощью фотохимического [2 + 2]-циклоприсоединения. Структура продукта этой реакции 534отличается от структуры целевого соединения лишь наличием двух дополнительных карбонильных мостиков. Для их удаления прибегают к двойной перегруппировке Фаворского, которая сразу приводит к сужению шестичленного цикла до четырехчленного и дает 1,3-кубандикарбоновую дикислоту (535). Для получения кубана (361)эту кислоту переводят в ди-/и/><?/п-бутиловый эфир соответствующей надкислоты 536,термолиз которого и дает нужный углеводород. Легко заметить, что именно возможность проводить сужение цикла с помощью перегруппировки Фаворского обусловила успешную реализацию идеи использования аддукта 534,легко получаемого в результате последователь ности двух реакций циклоприсоединения, как ключевого соединения в синтезе 361.
Схема 2.163
|
Перегруппировка Фаворского также успешно применялась в синтезе пентапризмана (359)и во многих других случаях.
Рассмотренные выше примеры в достаточной мере характеризуют синтетический потенциал разрыва связей С—С и скелетных перегруппировок. Совершенно ясно, что возможности осуществления такого рода превращений полезно иметь в виду при разработке путей синтеза сложных структур.
Все темы данного раздела:
ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ
НАУКА И ИСКУССТВО
Перевод с английского
профессора, д-ра хим. наук В. А. Смита
и профессора, д-ра хим. наук А. Ф. Бочкова
Редакция литературы по химии
ISBN5-03-003380-7 (русск.)
ISBN 0-85404544-9 (англ.)
© The Royal Society of Chemistty 1998
© Перевод на русский язык, оформление «Мир», 2001
© OCR сканированной кн
Цель однозначна и бесспорна
С древних времен человеку были известны чарующие цвета, которые придавали тканям природные красители, добываемые из различных растений и животных. Уже в XIII в. до н. э. финикийцы владели искусств
Цель однозначна, но не бесспорна
Однако важность того или иного направления в науке чаще всего не может быть оценена столь прямолинейно только по критерию немедленной полезности конкретных научных исследований. На протяжении всей
Синтез как поиск (цель бесспорна, но не однозначна).
Синтез природных веществ, в том числе обладающих полезными свойствами, — это лишь одна, наиболее очевидная, но далеко не единственная задача органического синтеза. Как показывает в
Синтез как инструмент исследования
Во всех обсуждавшихся выше примерах синтез выполняет чисто препаративную функцию, т.е. поставляет нужные вещества. В принципе для решения таких задач не имеет значения, каким именно путем было по
Строение соединений с их свойствами
Пожалуй, главная, наиболее фундаментальная задача не только органической химии, но и всей химической науки — это установление зависимости свойств вещества (физических, химических, биологических) ка
Создание новых структур, проблемных для органической химии
На протяжении всей истории органической химии в ней возникали и продолжают возникать проблемы теоретического характера, для решения которых необходимо было изучить те или иные соединения с экзоти
Расширение круга известных органических соединений
Это — одна из традиционных и наиболее скромных сторон деятельности химиков-синтетиков. Скромных потому, что большинство таких синтезов носит весьма заурядный характер, и уже давно никого не удивля
Вводные замечания
Название этой главы может создать впечатление, что мы собираемся рассмотреть в ней все или хотя бы большинство методов, используемых в современной синтетической практике. Надо сра
Возможность протекания органической реакции. Общие соображения
Во введении мы упоминали привлекательный, но абсолютно нереальный путь синтез уксусной кислоты из метана и углекислого газа (диоксида углерода):
СН4 + СО2 → СН
Термодинамическая допустимость реакции
Ископаемое сырье, служащее в конечном счете основным исходным материалом для органического синтеза, образовалось в результате чрезвычайно длительных биогеохимических процессов. За это время оно ус
Термодинамический и кинетический контроль
Для того чтобы термодинамически допустимое превращение X → Y могло осуществиться, реагирующая система X (это может быть одно вещество или несколько компонент, словом, все участники процесса),
Органическая реакция и синтетический метод
Термину «синтетический метод» трудно дать строгое определение, но не трудно описать смысл этого понятия. Идеальный синтетический метод может быть уподоблен оператору в математике,
Принципы сборки связи С-С. Гетеролитические реакции
Основу типичной органической молекулы, ее углеродный скелет, составляет система непосредственно связанных друг с другом атомов углерода. Поэтому методы создания углерод-углеродных с
Органические ионы и факторы, определяющие их стабильность
Высокая химическая активность карбокатионов и карбанионов связана прежде всего с силами кулоновского взаимодействия. Точечный заряд, сосредоточенный на атоме углерода, создает элек
Электрофилы и нуклеофилы в реакциях образования связей С-С
Существование обширных классов органических реакций, которые могутбыть формально описаны в терминах ионных схем, но в которых реально участвуют ковалентные соединения, позволяет говорить об экви
Реакция Вюрца. Аллильное сочетание и родственные случаи
Выше мы уже обсуждали реакцию Вюрца как один из простейших случаев образования связи С—С. В этой реакции одна молекула алкилгалогенида выступает в роли элекгрофила (эквивалента карбокатиона), в то
Карбонильные соединения как нуклеофилы и электрофилы
В определенном смысле карбонилсодержащий фрагмент С-С=О может рассматриваться как аналог аллилъной системы С—С=С. Однако в отличие от последней в карбонильных соединениях эффективная стабилизация
Карбометаллирование алкинов
Изложенные выше принципы проведения нуклеофильного присоединения по кратным связям как последовательности независимых стадий атаки нуклеофила и взаимодействия образующегося карбанионного интермеди
Ретросинтетический анализ ациклических целевых структур. Общие рекомендации.
Выше мы рассмотрели лишь некоторые наиболее типичные и часто употребляемые методы сборки связей С-С и С=С. Эта выборка, несмотря на ее Неизбежную ограниченность, дает возможность сформулировать ря
Карбокатионные или карбанионные реагенты. О некоторых дополнительных возможностях проведения реакций образования связи С-С
Вначале разд. 2.2.3 мы не делали никаких принципиальных различий между карбокатионами и карбанионами, рассматривая и те, и другие в качестве равноправных партнеров в гетеролитичес
Взаимопревращения функциональных групп
До сих пор мы рассматривали лишь те реакции, результатом которых является образование новой связи С—С, и почти ничего не говорили о возможности переходов от одного типа органически
Изогипсические трансформации. Синтетическая эквивалентность функциональных групп одного уровня окисления.
Как мы уже могли убедиться, функциями, наиболее часто возникающими при сборке связи С—С, являются спиртовая (реакции Гриньяра, альдольная конденсация) и олефиновая (реакция Виттига, кротоновая конд
Неизогипсические трансформации как пути переходов между различными уровнями окисления
В этой группе наиболее значимыми для синтеза являются такие превращения кислородсодержащих соединений, как окисление спиртов до карбонильных соединений или карбоновых кислот и обратные им превращ
Взаимопревращение функциональных групп как стратегический метод в полном синтезе.
В начальный период развития органического синтеза было естественно выстраивать синтетическую цепочку, используя в качестве исходного соединения то или иное вещество, выделяемое из
Селективность обеспечивается выбором подходящей реакции
Наиболее простой пример такого подхода мы рассматривали на примере бро-мирования толуола (см. разд. 2.1.3). Действительно, в толуоле имеются две функциональные группы, способные легко реагировать с
Варьирование природы реагентов как способ управления селективностью реакции
Хорошо известно, что даже в пределах одной и той же реакции относительная реакционная способность родственных функций может ощутимо зависеть от конкретных особенностей используемого реагента. Поэто
Альтернативных реакционных центров субстрата
Классический пример такого подхода к решению проблемы — ацетоуксус-ный эфир (168).Его обычной реакционноспособной формой является 1енолят 169,реакции которого с ра
Защита функциональных групп как универсальный способ управления селективностью реакций
Во всех подходах к проблеме селективности, которые мы рассматривали вы-ше, «игра» строилась на вариациях, непосредственно затрагивающих участ-ников основного процесса: изменялись природа субстрата
Идеальный органический синтез: фантастика или достижимая цель?
Пофантазируем немного на тему о том, каким бы хотелось видеть идеальный органический синтез (недалекого будущего?). Мы говорили о том, что синтез состоит в конструировании молекул.
Реагенты и синтетическая эквивалентность
Разумеется, аналогию между реагентом в синтезе и деталью какой-либо механической конструкции не следует понимать слишком буквально, хотя бы уже потому, что обычно реагент входитв собираемую структ
Понятие о синтонах
Обобщенное описание эквивалентности чрезвычайно полезно с сугубо прагматических позиций планирования органического синтеза, поскольку с его учетом резко расширяется поле выбора реагентов, применим
Синтонный подход как инструмент в разработке путей синтеза
Введение в обиход синтонов как элементарных блоков-заготовок предоставляет химику систему готовых решений если не всех, то многих тактических задач. Современный синтетик при анализе структуры цел
Изоструктурные синтоны обратной полярности
Как видно, синтонный подход позволяет планировать синтез на основе гете-ролитическях реакций как сборку целевой молекулы из готовых «кубиков», порядок сцепления которых определяется противоположнос
Специфика задач при синтезе циклических соединений
Вообще говоря, построение молекул, в состав которых входит замкнутая цепь углеродных атомов (цикл), требует решения уже знакомых нам задач образовния связей углерод-углерод. Почему
Малые циклы: производные циклопропана и циклобутана
В циклопропане валентные углы атомов, образующих цикл, равны 60', т. е. очень сильно отличаются от валентного угла тетраэдрического атома углерода (109,5°). Поэтому неудивительно, что энтальпия об
Пят- и шестичленные циклы
Благодаря минимальным искажениям валентных углов и минимальному напряжению, обусловленному взаимодействием несвязанных групп, пяти- и шестичленные циклы (как и ведущие к ним переходные состояния)
Циклы большего размера. Принципы макроциклизации. Эффекты многоцентровой координации
Число атомов в цикле (п)
Относительная скорость(при 50˚С)
1,5 10е
1,7
Циклоприсоединение - методы, специально созданные для получения циклических структур
Нетрудно заметить, что все ранее рассмотренные методы циклообразования имеют одну общую особенность: циклизация осуществляется как внутримолекулярная реакция замыкания единственной
Циклоприсоединение
Среди множества реакций, относящихся к этому классу, особое место занимает [4 + 2]-циклоприсоединение. Это — реакция Дильса—Альдера [2а], как правило, не требующая катализа или иницирования облуч
Циклоприсоединение в синтезе производных циклобутана
[2 + 2)-Циклоприсоединенис относится к категории важнейших синтетических методов, поскольку эта реакция позволяет получать различные производные циклобутана по схеме сборки из двух алкеновых фрагм
Синтез циклопропанов путем [2 + 1]-циклоприсоединения
Синтез трехчленных циклов по схеме циклоприсоединения должен, очевидно, включать взаимодействие непредельного субстрата, например алкена, с каким-либо Срреагентом, выступающим в роли синтетическог
Селективность циклообразования в комплексах переходных металлов
Вспомним, каким трудоемким путем (с общим выходом 0,75%) был впервые получен циклооктатетраен (137,схема 2.65). Этот 10-стадийный синтез был впоследствии воспроизведен другими иссл
Радикальные реакции и их роль в синтезе циклических соединений
Как мы уже отмечали, большинство методов образования связей С—С в полном синтезе основано на гетеролитических реакциях или на реакциях циклоприсоединения. Причины того, что гемолитические реакции
Расщепление связей С-С и перестройка углеродного скелета как синтетические методы
Выше мы обсудили основные типы реакций и методов, используемых для образования связей С-С углеродного скелета ацикличгских или циклических молекул. Этот набор должен быть дополнен еще группой мето
Расщепление одинарных связей С-С
Пожалуй, наиболее известный и очевидный пример конструктивной роли «деструктивной» реакции — декарбоксилирование алкилированных производных ацетоуксусного или малонового эфира. По
Синтетическое использование реакций расщепления двойной углерод-углеродной связи
Созидательный потенциал реакций, приводящей к разрыву углерод-углеродных связей, еще более наглядно может быть продемонстрирован на примере окислительного расщепления олефинов. Сре
Перегруппировки углеродного скелета и некоторые возможности их использования в полном синтезе
Конструктивные и деструктивные реакции, которые мы до сих пор рассматривали, отличаются тем общим свойством, что в них затрагиваются (разрываются или образуются) лишь связи тех атомов, которые не
Перегруппировка Кляйзена-Джонсона—Айрленда и гидрокси-перегруппировка Коупа
Как показано в общем виде на схеме 2.154, синтетический результат перегруппировки Кляйзена сводится к введению аллильного фрагмента по а-ато-му исходного карбонильного соединения через промежуточн
Заключительные замечания
В данной главе мы, конечно, не имели возможности сколько-нибудь полно обсудить все те методы, которые составляют основу тактики современного органического синтеза. Однако мы надеемся, что даже на о
Новости и инфо для студентов