Цель однозначна и бесспорна - раздел Образование, ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ С Древних Времен Человеку Были Известны Чарующие Цвета, Которые Придавали Тк...
С древних времен человеку были известны чарующие цвета, которые придавали тканям природные красители, добываемые из различных растений и животных. Уже в XIII в. до н. э. финикийцы владели искусством извлечения индигоидных красителей («тирийский пурпур») из мантии некоторых средиземноморских моллюсков. Для извлечения 1 г такого красителя требовалось •переработать около 10000 моллюсков, что было длительным и трудоемким процессом, и неудивительно, что получаемый продукт ценился в 10—20 раз дороже золота.
В Древнем Риме рецепт производства пурпура относился к категории наиболее тщательно охранявшихся государственных секретов. Согласно указу Нерона, право на ношение одежды пурпурного цвета принадлежало исключительно императору («королевский пурпур») [1а]. Подобная романтическая аура продержалась до второй половины XIX в., вплоть до тех времен, когда адепты новорожденной рационалистической науки, органической химии, безжалостно сдернули многовековой покров таинственности и показали, что красящими компонентами природного красителя являются не очень сложные химические вещества, индиго (1) и 6,6'-диброминдиго (2) (схема 1.1).
В 1878 г. Байер [1б] разработал недорогой метод синтеза, пригодный для промышленного производства индиго из доступных исходных веществ. В это же время было охарактеризовано и другое красящее вещество, ализарин (3), выделяемый из корней некоторых видов марены, например, марены красильной (Rubia tinktoria), который с древнейших времен использовался как природный краситель. Первоначально ализарин также был очень дорогим продуктом, однако его цена резко снизилась после того, как Гребе и Либерман [2] предложили в 1868 г. простой способ его получения из углеводорода антрацена, выделяемого из каменноугольной смолы.
Эти поистине триумфальные достижения произвели сильнейшее впечатление не только на химиков, но и на общество в целом. Действительно, трудно было более убедительно продемонстрировать могущество и потенциал органического синтеза, этого едва родившегося, но бурно растущего и дерзкого «младенца».
Схема 1.1
«Символ веры» молекулярной биологии, «нить жизни» — это ДНК, кодирующая наследственную информацию... Общеизвестная двуспиральная структура этой молекулы была предложена Уотсоном и Криком в 1953 г. Как вспоминал впоследствии проф. Корана, «у меня немедленно появилась честолюбивая мечта синтезировать ее» [3]. Для осуществления этой мечты потребовалось почти два десятилетия напряженнейшего труда большого коллектива, завершившегося блистательным успехом (и Нобелевской премией!) — полным синтезом биологически активного гена — фрагмента ДНК, кодирующего биосинтез тирозиновой транспортной РНК. Это выдающееся достижение не только послужило одним из подтверждений фундаментальных принципов молекулярной генетики, но и явилось мощным толчком к развитию генной инженерии.
Витамин С, аскорбиновая кислота (4), относится к числу важнейших витаминов. Еще в эпоху великих географических открытий человечество столкнулось с роковыми последствиями дефицита в пище этого простого, но тогда еще неизвестного вещества. В те времена несравненно большее число мореплавателей стало жертвами таинственного заболевания, цинги, чем погибло во всех бурях и сражениях. Установление строения аскорбиновой кислоты (1928 г.), а вслед за этим ее лабораторный (Рейхштейн, 1934 г. [4]) и вскоре промышленный синтез из D-глкжозы сделали это вещество дешевым товарным продуктом, тем самым навсегда ликвидировав угрозу цинги (по крайней мере, в нормальных жизненных условиях; реальная, увы, опасность появления этого заболевания в концлагерях любых режимов здесь не рассматривается, ибо причины, обусловливающие такую возможность, лежат далеко за пределами предмета органической химии). Если верить Полингу, то легкодоступный витамин С сможет избавить человека еще от многих других болезней, включая и обычную простуду.
Простагландины (ПГ), такие, например, как ПГЕ1 (5, схема 1.2), впервые выделенные и охарактеризованные в 50-х годах XX столетия, относятся к числу чрезвычайно важных природных соединений. Представители этого до той поры вообще неизвестного класса соединений присутствуют почти во всех тканях млекопитающих и играют ключевую роль регуляторов функционирования таких важнейших систем, как сердечно-сосудистая, системы дыхания, пищеварения и размножения [5а]. Простагландины образуются в организме в микроскопических количествах. Так, в организме взрослого человека синтезируется всего около 1 мг ПГ в день. К сожалению, очень ограничена также возможность их выделения из природных источников. К этому следует добавить высокую лабильность этих соединений, что, конечно, крайне затрудняет их выделение, идентификацию и изучение свойств.
Поэтому изначально была очевидна необходимость разработки путей полного синтеза простагландинов, и десятки лабораторий в разных странах начали исследования в этой области. Именно благодаря решению задачи полного синтеза природных простагландинов и большого числа их искусственных аналогов удалось в сравнительно короткий срок добиться действительно впечатляющих успехов как в понимании механизма действия простагландинов, так и в разработке путей их практического использования в медицине и ветеринарии [5b]. Благодаря исключительно высокой активности (в концентрациях порядка нанограмм на I мл) как природных ПГ, так и некоторых их синтетических аналогов, синтез этих соединений даже в лабораторных масштабах (от сотен миллиграммов до нескольких килограммов в год) способен удовлетворить потребности целой страны.
Схема 1.2
«Стоит ли дерево человеческой жизни?» — под таким названием была опубликована статья в американском журнале «Newsweek» (5.09.1991). Под деревом подразумевалась одна из разновидностей тиса, вечнозеленого растения, произрастающего в лесах на западе США и Канады. Одной из специфических особенностей этого растения (собственно и поставивших под вопрос само существование этого вида!) является его способность продуцировать довольно сложную молекулу, таксол (6) (схема 1.2). Это вещество оказалось мощнейшим противораковым средством [6 а,b]. Оно прошло фазу III клинических испытаний и стало одним из наиболее перспективных лекарственных средств влечении рака матки и молочной железы, особенно для тех случаев, которые не поддаются лечению другими препаратами.
Ежегодно только в США рак молочной железы уносит жизни 45000 женщин, а еще 12000 умирают от рака матки. Для лечения одного такого пациента требуется «принести в жертву» три столетних дерева с тем, чтобы получить примерно 25 кг коры, из которых можно выделить лишь несколько граммов таксола. Только для расширенных клинических испытаний фармацевтической компании Бристол-Мейерс требовалось около 25 кг 6, что означало уничтожение примерно 38000 деревьев [6а]. Возникновение подобной реальной опасности для выживания популяции тисса в тихоокеанском ареале делает понятной обеспокоенность защитников окружающей среды, но не менее понятно другое, полярно противоположное видение этой же проблемы глазами пациента: «Стоит ли дерево человеческой жизни?»
К счастью, эта дилемма все-таки менее категорична, чем «кошелек или жизнь?» На самом деле существует ряд решений, которые совсем не требуют обязательного уничтожения дерева для того, чтобы спасти человеческую жизнь. Вполне естестпенно, что сама острота стоящей проблемы послужила мощнейшим стимулом для широкого поиска других природных и возобновляемых источников для выделения таксола и ему подобных веществ, и к настоящему времени стало ясно, что тис не является единственным природным продуцентом соединений этого типа. С неменьшей интенсивностью велись и ведутся исследования по полному синтезу таксола. Уникальность конструкции углеродного скелета 6 в сочетании с наличием большого числа разнообразных функциональных групп делают синтез таксола исключительным по сложности предприятием. Первые два синтеза соединения 6, выполненные независимо в 1994 г., один — группой Холтона [6с], другой — группой Николау [6d], по справедливости были сразу же отнесены к выдающимся достижениям современной синтетической химии. Оба этих синтеза включают много стадий, и может показаться, что они представляют лишь чисто академический интерес, вне всякой связи с требованиями практики. Однако на самом деле подобные исследования важны еше и потому, что они открывают путь к получению набора разнообразных аналогов целевой молекулы, что необходимо для установления корреляции структура — активность и направленного поиска биологически активных и практически значимых соединений сходного типа, но существенно более простого строения [6b,е].
Головокружительные успехи в области трансплантации органов принадлежат к числу самых ярких демонстраций успехов современной медицины. Безусловно, все это стало возможным в первую очередь благодаря возросшему мастерству хирургов и разработке техники проведения таких операций. Однако не меньшее значение имела также разработка препаратов, способных контролировать иммунный ответ организма пациента с тем, чтобы предотвратить отторжение трансплантируемых чужеродных тканей [7а]. В 1987г. из культуральной жидкости микроорганизма Streptomyces tsukubaensis был выделен метаболит FK-506, который оказался одним из наиболее эффективных иммуномодуляторов и для которого было установлено строение макроциклического лактона 7 (см. схему 1.2) [7b].
Менее чем через 2 года полный синтез структуры 7, несмотря на устрашающую ее сложность, был завершен группой Шинкаи лаборатории фирмы Мерк Шарп и Дом [7с]. Безусловно, этот синтез не может всерьез рассматриваться как альтернатива в обшем-то довольно дешевому процессу микробиологического синтеза. Но именно благодаря синтетическим усилиям в этой области удалось разработать методы получения ряда родственных соединений и изотопно меченных аналогов 7 [7d—f]. Это, в свою очередь, обеспечило возможность проведения исследований, направленных на выяснение особенностей взаимодействия иммуномодуляторов с рецепторами соответствующих клеток, т.е. тех особенностей, без знания которых невозможен рациональный дизайн иммунодепрсссантов, более простых по строению, чем макроцикличсский лактон 7, но проявляющих требуемый спектр свойств.
Не представляет труда умножить многократно число примеров, свидетельствующих об огромном вкладе достижений органического синтеза в создание современной цивилизации, — вкладе, затрагивающем буквально все аспекты нашей повседневной жизни. Различна техническая сложность этих синтезов и их масштабы — от миллиграммов до миллионов тонн, а также значимость для жизни человечества. Однако что бы не лштялось объектом синтеза — будь то синтетические волокна и каучуки, лекарства и красители, высокооктановый бензин или моющие средства, витамины, гормоны или реагенты для различных целей — во всех случаях их целью является получение веществ с практически полезными свойствами и, стало быть, вряд ли могут возникнуть сомнения в целесообразности синтетических исследований в этих областях. Столь ясно выраженная практическая направленность этих работ в сочетании с очевидной полезностью их конечных результатов, пожалуй, в наибольшей степени отвечают ожиданиям той части налогоплательщиков, которые желали бы максимально быстро получать ощутимо полезную отдачу от денег, вложенных в развитие науки.
ORGANIC SYNTHESIS... THE SCIENCE BEHIND THE ART...
Если Вам нужно дополнительный материал на эту тему, или Вы не нашли то, что искали, рекомендуем воспользоваться поиском по нашей базе работ:
Цель однозначна и бесспорна
Что будем делать с полученным материалом:
Если этот материал оказался полезным ля Вас, Вы можете сохранить его на свою страничку в социальных сетях:
Цель однозначна, но не бесспорна
Однако важность того или иного направления в науке чаще всего не может быть оценена столь прямолинейно только по критерию немедленной полезности конкретных научных исследований. На протяжении всей
Синтез как поиск (цель бесспорна, но не однозначна).
Синтез природных веществ, в том числе обладающих полезными свойствами, — это лишь одна, наиболее очевидная, но далеко не единственная задача органического синтеза. Как показывает в
Синтез как инструмент исследования
Во всех обсуждавшихся выше примерах синтез выполняет чисто препаративную функцию, т.е. поставляет нужные вещества. В принципе для решения таких задач не имеет значения, каким именно путем было по
Строение соединений с их свойствами
Пожалуй, главная, наиболее фундаментальная задача не только органической химии, но и всей химической науки — это установление зависимости свойств вещества (физических, химических, биологических) ка
Создание новых структур, проблемных для органической химии
На протяжении всей истории органической химии в ней возникали и продолжают возникать проблемы теоретического характера, для решения которых необходимо было изучить те или иные соединения с экзоти
Расширение круга известных органических соединений
Это — одна из традиционных и наиболее скромных сторон деятельности химиков-синтетиков. Скромных потому, что большинство таких синтезов носит весьма заурядный характер, и уже давно никого не удивля
Вводные замечания
Название этой главы может создать впечатление, что мы собираемся рассмотреть в ней все или хотя бы большинство методов, используемых в современной синтетической практике. Надо сра
Термодинамическая допустимость реакции
Ископаемое сырье, служащее в конечном счете основным исходным материалом для органического синтеза, образовалось в результате чрезвычайно длительных биогеохимических процессов. За это время оно ус
Термодинамический и кинетический контроль
Для того чтобы термодинамически допустимое превращение X → Y могло осуществиться, реагирующая система X (это может быть одно вещество или несколько компонент, словом, все участники процесса),
Органическая реакция и синтетический метод
Термину «синтетический метод» трудно дать строгое определение, но не трудно описать смысл этого понятия. Идеальный синтетический метод может быть уподоблен оператору в математике,
Принципы сборки связи С-С. Гетеролитические реакции
Основу типичной органической молекулы, ее углеродный скелет, составляет система непосредственно связанных друг с другом атомов углерода. Поэтому методы создания углерод-углеродных с
Органические ионы и факторы, определяющие их стабильность
Высокая химическая активность карбокатионов и карбанионов связана прежде всего с силами кулоновского взаимодействия. Точечный заряд, сосредоточенный на атоме углерода, создает элек
Электрофилы и нуклеофилы в реакциях образования связей С-С
Существование обширных классов органических реакций, которые могутбыть формально описаны в терминах ионных схем, но в которых реально участвуют ковалентные соединения, позволяет говорить об экви
Реакция Вюрца. Аллильное сочетание и родственные случаи
Выше мы уже обсуждали реакцию Вюрца как один из простейших случаев образования связи С—С. В этой реакции одна молекула алкилгалогенида выступает в роли элекгрофила (эквивалента карбокатиона), в то
Карбонильные соединения как нуклеофилы и электрофилы
В определенном смысле карбонилсодержащий фрагмент С-С=О может рассматриваться как аналог аллилъной системы С—С=С. Однако в отличие от последней в карбонильных соединениях эффективная стабилизация
Карбометаллирование алкинов
Изложенные выше принципы проведения нуклеофильного присоединения по кратным связям как последовательности независимых стадий атаки нуклеофила и взаимодействия образующегося карбанионного интермеди
Взаимопревращения функциональных групп
До сих пор мы рассматривали лишь те реакции, результатом которых является образование новой связи С—С, и почти ничего не говорили о возможности переходов от одного типа органически
Селективность обеспечивается выбором подходящей реакции
Наиболее простой пример такого подхода мы рассматривали на примере бро-мирования толуола (см. разд. 2.1.3). Действительно, в толуоле имеются две функциональные группы, способные легко реагировать с
Альтернативных реакционных центров субстрата
Классический пример такого подхода к решению проблемы — ацетоуксус-ный эфир (168).Его обычной реакционноспособной формой является 1енолят 169,реакции которого с ра
Реагенты и синтетическая эквивалентность
Разумеется, аналогию между реагентом в синтезе и деталью какой-либо механической конструкции не следует понимать слишком буквально, хотя бы уже потому, что обычно реагент входитв собираемую структ
Понятие о синтонах
Обобщенное описание эквивалентности чрезвычайно полезно с сугубо прагматических позиций планирования органического синтеза, поскольку с его учетом резко расширяется поле выбора реагентов, применим
Синтонный подход как инструмент в разработке путей синтеза
Введение в обиход синтонов как элементарных блоков-заготовок предоставляет химику систему готовых решений если не всех, то многих тактических задач. Современный синтетик при анализе структуры цел
Изоструктурные синтоны обратной полярности
Как видно, синтонный подход позволяет планировать синтез на основе гете-ролитическях реакций как сборку целевой молекулы из готовых «кубиков», порядок сцепления которых определяется противоположнос
Специфика задач при синтезе циклических соединений
Вообще говоря, построение молекул, в состав которых входит замкнутая цепь углеродных атомов (цикл), требует решения уже знакомых нам задач образовния связей углерод-углерод. Почему
Малые циклы: производные циклопропана и циклобутана
В циклопропане валентные углы атомов, образующих цикл, равны 60', т. е. очень сильно отличаются от валентного угла тетраэдрического атома углерода (109,5°). Поэтому неудивительно, что энтальпия об
Пят- и шестичленные циклы
Благодаря минимальным искажениям валентных углов и минимальному напряжению, обусловленному взаимодействием несвязанных групп, пяти- и шестичленные циклы (как и ведущие к ним переходные состояния)
Циклоприсоединение
Среди множества реакций, относящихся к этому классу, особое место занимает [4 + 2]-циклоприсоединение. Это — реакция Дильса—Альдера [2а], как правило, не требующая катализа или иницирования облуч
Циклоприсоединение в синтезе производных циклобутана
[2 + 2)-Циклоприсоединенис относится к категории важнейших синтетических методов, поскольку эта реакция позволяет получать различные производные циклобутана по схеме сборки из двух алкеновых фрагм
Синтез циклопропанов путем [2 + 1]-циклоприсоединения
Синтез трехчленных циклов по схеме циклоприсоединения должен, очевидно, включать взаимодействие непредельного субстрата, например алкена, с каким-либо Срреагентом, выступающим в роли синтетическог
Радикальные реакции и их роль в синтезе циклических соединений
Как мы уже отмечали, большинство методов образования связей С—С в полном синтезе основано на гетеролитических реакциях или на реакциях циклоприсоединения. Причины того, что гемолитические реакции
Расщепление одинарных связей С-С
Пожалуй, наиболее известный и очевидный пример конструктивной роли «деструктивной» реакции — декарбоксилирование алкилированных производных ацетоуксусного или малонового эфира. По
Трансформации малых циклов и их роль в полном синтезе
Как было показано выше, разработано множество методов, позволяющих получать циклы различных размеров, в том числе входящие в состав полициклического скелета. Размер цикла, который может быть обра
Заключительные замечания
В данной главе мы, конечно, не имели возможности сколько-нибудь полно обсудить все те методы, которые составляют основу тактики современного органического синтеза. Однако мы надеемся, что даже на о
Хотите получать на электронную почту самые свежие новости?
Подпишитесь на Нашу рассылку
Наша политика приватности обеспечивает 100% безопасность и анонимность Ваших E-Mail
Новости и инфо для студентов