Молекулярные механизмы программируемой клеточной гибели

Содержание Морфологические признаки апоптоза.Основные отличия от некроза 3 Молекулярные механизмы апоптоза 5 Каспазы 5 Bcl-2-зависимый путь апоптоза 9 Fas-опосредованный путь апоптоза 14 Апоптоз, включаемый гранзимом В цитотоксических Т-лимфоцитов 18 Интеграция митохондриального и Fas-опосредованного путей апоптоза 18 Биологическая роль апоптоза 20 Апоптоз и патологии 22 Список литературы 24 Морфологические признаки апоптоза. Основные отличия от некроза У многоклеточных организмов генетически заложена программа гибели клеток (апоптоза). Со времени введения термина «апоптоз» J. Kerr [4] в 1972 году интерес к процессу физиологической гибели клеток неуклонно растет, что связано с нарушениями его регуляции в ряде патологических состояний, в том числе при аутоиммунных и онкологических заболеваниях [9]. Гибель клеток может осуществляться в активной и пассивной форме путем апоптоза и некроза [14]. Форма клеточной гибели – по пути апоптоза или некроза – во многом определяется внутриклеточной концентрацией NAD+ и АТР. Снижение уровня NAD+ и АТР ведет к индукции некроза [12]. Некроз – непрограммируемая, патологическая форма клеточной смерти, характеризуется разрывом цитоплазматической и внутриклеточных мембран.

Это приводит к разрушению органелл, высвобождению лизосомальных ферментов и выходу цитоплазмы в межклеточное пространство.

Начинается воспалительный процесс, исходом которого может быть как выздоровление, так и гибель организма. Признаки воспаления сформулировал еще Цельс (25 г. до н.э. – 45 г. н.э.) – это “rubor, tumor, calor et dolor” (покраснение, опухание, жар и боль). Наличие или отсутствие воспаления у животных и человека используется как признак, позволяющий отличить апоптоз от некроза.

При электронно-микроскопическом исследовании в развитии апоптоза выделяют четыре последовательные стадии. Для первой характерна агрегация ядерного хроматина в виде гранулярных масс, примыкающи х к ядерной мембране в виде полулуний.

Ядрышко увеличено в размере вследствие того, что его крупные гранулы разделены светлыми промежутками. Ядерная мембрана имеет фестончатую форму, ее целостность сохраняется до начала формирования апоптозных телец [12]. Затем ядро разделяется на фрагменты, в которых хроматин либо занимает всю поверхность, либо располагается в виде полулуний на ограниченном участке ядерной мембраны.

Цитоплазма конденсируется и формирует выпячивания. Теряя контакты, клетка светлым ободком отделяется от с оседних. Конденсация цитоплазмы приводит к уплотнению органелл, которые сохраняют свою целостность на протяжении всех стадий апоптоза. Позднее в цитоплазме появляются полупрозрачные вакуоли. На второй стадии клеточная мембрана теряет тургор. Активируется транслоказа, с помощью которой фосфатидилсерин выводится в наружный слой липидного бислоя плазмолеммы. Гликолипиды мембраны теряют остатки сиаловой кислоты [ 6]. На поверхности клетки активируются специфические рецепторы, с которыми способны взаимодействовать макрофаги.

В конечном итоге клетка распадается на окруженные мембраной апоптозные тельца, имеющие овоидную или неправильную форму с фрагментами ядра или без них. Третья стадия начинается с фагоцитоза апоптозных телец макрофагами. В их переваривании участвуют лизосомы фагоцитов. На четвертой стадии процесс переваривания фагоцитированного материала завершается. Апоптозные тельца, не захваченные макрофагами, подвергаю тся аутолизу.

Хотя морфологические изменения при апоптозе однотипны, независимо от того, происходит ли он у насекомых или позвоночных, в клетках разных тканей можно выделить некоторые особенности процесса. Например, в сократительных клетках миофибриллярный аппарат тормозит фрагментацию, характерную для апоптоза. Обилие тонофиламентов в кератиноцитах обусловливает ригидность их цитоплазмы и ограничивает раннее изменение формы. В некоторых эпителиоцитах апоптоз заканчивается одним или двумя крупными апоптозными тельцами.

Для апоптоза тимоцитов не вполне характерна ограниченная фрагментация ядра и цитоплазмы. Основные проявления апоптоза происходят в ядре клетки на биохимическом уровне и начинаются с фрагментации ДНК. Сначала образуются крупные фрагменты ДНК, содержащие 700, 200-250, 50-70, позднее – 30-50 тыс. пар оснований. Одновременно регистрируются конденсация хроматина и выпячивания ядерной мембраны. Затем происходит межнуклеосомная деградация ДНК – ее расщепление в результате формирования разрывов между нуклеосомами с формированием фрагментов, содержащих 180-190 пар оснований.

Первоначально считалось, что такая деградация служит ключевым событием и условием реализации апоптоза. В последующем выяснилось, что некоторые ингибиторы топоизомеразы II, индуцируя апоптоз, вызывают формирование крупных фрагментов ДНК без ее межнуклеосомных нарушений [10].

Молекулярные механизмы апоптоза

Молекулярные механизмы апоптоза. К ним относятся белки Bcl-2 (ингибиторы апоптоза: A1, Bcl-2, Bcl-W, Bc... Апоптозная гибель клетки сопровождается расщеплением ПАРП каспазами. Ч... Прокаспазы обладают незначительной протеолитической активностью, соста... и больше, диссипации Dy в митохондриях и переходу фосфатидилсерина из ...

Fas-опосредованный путь апоптоза

Инициаторная фаза апоптоза может осуществляться опосредовано через «ре... Примерно 70-80 аминокислотных остатков цитоплазматического участка мол... Различные формы белка FADD в своем составе содержaт два ключевых домен... В составе DISC прокаспаза-8 самоактивируется, и в цитоплазму выходят п... К ассоциации с интрацеллюлярным С-фрагментом молекулы CD95 способна ти...

Интеграция митохондриального и Fas-опосредованного путей апоптоза

Выше отмечалось, что Fas/FasL-система обособлена от Bcl-2-системы, при... Кроме того, д ействие этих ферментов лимитируется гиперэкспрессией Bcl... В клетках второго типа наиболее выражено действие каспазы-8 через бело... В свою очередь, tBid связывает Bcl-2, ликвидируя апоптоз-ингибирующее ... Таким образом, здесь апоптоз идет без участия митохондриальных субстра...

Биологическая роль апоптоза

Можно выделить три основные физиологические функции апоптоза: 1)обеспе... Элимини руются ненормальные, функционально неактивные клетки, в том чи... Хотя специфичные к ним антитела вырабатываются организмом человека или... И тогда в ход вступают цитотоксические T-лимфоциты. Они убивают клетки... Натуральные киллеры через механизм апоптоза способны обезвредить опухо...

Апоптоз и патологии

Апоптоз и патологии. Отклонения ПКС от нормы – в сторону усиления или подавления – приводят... Некоторые вирусы содержат гены ингибиторов каспаз или гомологов апопто... Подавлением апоптоза инфицированной клетки объясняется появление лекар... Рис.4 Заболевания, вызванные нарушениями в регуляции апоптоза [5] Прог...

Список литературы

Список литературы 1. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis // Biochem J 1997 № 326 р.1–16 2. Elmore S. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death // Toxicol Pathol 2007 - №35(4) р.495–516. 3. Haupt Susan, Berger Michael, Zehavit Goldberg and Ygal Haupt. Apoptosis – the p53 network // Journal of Cell Science. - 2003 №116 р.4077-4085 4. Kerr J.F Wyllie A.H Curie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer 1972 V. 26 p. 239-257 5. Rajesh P. Rastogi, Richa and Rajeshwar P. Sinha. Apoptosis: molecular mechanisms and pathogenicity //EXCLI Journal 2009 №8 р.155-181 6. Robert A. Schwartzman and John A. Cidlowski.

Apoptosis: The Biochem istry and Molecular Biology of Programmed Cell Death // Endocrine Reviews 1993 V. 14, No.2 p.133-151 7. Santella L and Carafoli E. Calcium signaling in the cell nucleus // FASEB J 1997 №11 р.1091-1109 8. Wolf B.B Green D.R. Suicidal tendencies: apoptotic cell death by caspase family proteinases // J. Biol. Chem 1999 V. 274, № 29 р. 20049-20052. 9. Варга О. Ю Рябков В. А. Апоптоз: понятие, механизмы реализации, значение// Экология че ловека 2006 №7 c.28-32 10. Матвеева Н.Ю. Апоптоз: морфологические особенности и молекулярные механизмы // Pacific Medical Journal 2003 № 4 p. 12-16 11. Рыжов С. В Новиков В. В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов // Российский биотерапевтический журнал 2006 T.1, №3 с. 27-33 12. Самуилов В. Д. Биохимия программируемой клеточной смерти (апоптоза) у животных // Соросовский образовательный журнал 2001 T. 7, №10 с.18-25 13. Самуилов В.Д Олескин А.В Лагунова Е.М. Программируемая клеточная смерть // Биохимия 2000 Т. 65, № 8 c. 1029–1046 14. Ярилин А.А Никонова М.Ф Ярилина А.А Варфоломеева М.И Григорьева Т.Ю. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных // Медицинская иммунология 2000 Т.2, № 1 с 7-16.