Обмен нукллеотидов

2О Б М Е Н Н У К Л Л Е О Т И Д О В Е.И.Кононов Лекция Нуклеотидами называются соединения, состоящие из азотистого основания, углевода-пентозы и фосфорной кислоты.Примером может служить уридиловая кислота 9CO 9N CH 9 0 9 9ОС СН Н 42 0РО 43 0- О - СН 42 0 N О С 4Н 0 4Н 0 С 4Н 0 С 4 0 С 4 Н ОН ОН В типичном нуклеотиде связь между атомом N цикла и первым ато- мом углерода пентоза - 9 7b 0-N-гликозидная, а связь между остатков фосфорной кислоты и пятым атомом углерода пентозы - сложноэфирная. 1. Классификация нуклеотидов 9Нуклеотиды могут быть разделены на классы по нескольким 9признакам 9а. По характеру входящего в них азотистого основания нуклео- 9тиды могут быть пуринового, пиримидинового, изоаллоксазинового и 9т.д. рядов 2 - 9б. По характеру углевода-пентозы они могут быть рибонуклео- 9тидами содержат рибозу или же дезоксирибонуклеотидами со- 9держат дезоксирибозу . В некоторых синтетических нуклеотидах или 9нуклеозидах встречается также арабиноза, например, в арабинозил- 9цитозине, используемом в качестве противоопухолевого или противо- 9вирусного препарата. 9в. По частоте встречаемости в составе нуклеиновых кислот 9нуклеотиды делятся на главные и минорные.

К минорным нуклеотидам 9относятся те нуклеотиды, количество которых в составе ДНК не пре- 9вышает 2-3 процентов от их общего числа на долю минорных нуклео- 9тидов в РНК может приходится до 15-17 от их общего количества. 9Минорные нуклеотиды образуются в клетках в результате химической 9модификации главных нуклеотидов они отличаются от главных нук- 9леотидов 9- или особенностями структуры азотистых оснований мети- 9лированные, гидроксиметилированные, ацетилированные и т.д. произ- 9водные 9- или особенностями структуры углеводного компонента как 9правило 0, 9 это метилированные производные пентоз 9- или аномальной структурой связи между азотистым основа- 9нием и пентозой так в псевдоуридиловой кислоты присутствует 9связь, которую можно назвать как 7 b 9-С 55 0-гликозидную связь.

К настоящему времени идентифицировано до пяти десятков различных минорных нуклеотидов 3 - 2.Биологическая роль нуклеотидов Нуклеотиды выполняют в клетках несколько функций во-первых, рибонуклеотиды пуринового или пиримидинового ря- дов АМФ, ГМФ,УМФ и ЦМФ и их минорные производные также как и их дезоксибонуклеотидные аналоги дАМФ, дГМФ, дТМФ и дЦМФ и их ми- норные производные выполняют структурную функцию, являясь моно- мерными единицами нуклеиновых кислот во-вторых, дифосфатные производные мононуклеотидов участвуют во многих метаболических процессах в клетке в качестве активато- ров переносчиков различных группировок Примерами могут служить УДФ-глюкоза, ГДФ-манноза, ЦДФ-холин и др. в тертьих, АТФ и ГТФ выступают в клетке как акумуляторы и переносчики энергии, высвобождающейся при биологическом окислении в четвертых, НАД 5 0 , НАДФ 5 0 , ФАД, ФМН являются переносчиками восстановительных эквивалентов в клетках промежуточными пере- носчиками протонов и электронов в пятых, мононуклеотиды выступают в клетках в качестве био- регуляторов.

Достаточно вспомнить роль АТФ как аллостерического ингибитора ключевых ферментов ряда метаболических путей фос- фофруктокиназы гликолитического метаболона или цитрансинтазы цик- ла Кребса в шестых, такие соединения как цАМФ или цГМФ выполняют роль мессенджеров или вторых вестников в реализации клеткой внеклеточ- ного регуляторного сигнала при действии глюкагона на гепатоциты в ускорении мобилизации гликогена играет существенную роль повы- шение концентрации цАМФ в этих клетках 4 - 3.Усвоение экзогенных нуклеиновых кислот и нуклеотидов Человек практически не нуждается во внешних источниках нук- леотидов, полностью покрывая свои потребности в этих соединениях за счет эндогенного синтеза при условии, что в клетках имеется необходимое количество исходных соединений для синтеза.

Естест- венно, что проблемы с синтезом таких нуклеотидов как НАД 5 0 или ФАД могут возникнуть при недостаточности в организме витаминов В 45 0 или В 0. В дальнейшем мы остановимся лишь на обмене пуриновых и пири- мидиновых нуклеотидов. Нуклеиновые кислоты поступают с пищей в виде нуклеопротеи- дов, расщепление белковой части которых начинается уже в желудке и завершается в тонком кишечнике.

Высвобождающиеся нуклеиновые кислоты расщепляются в тонком кишечнике до мононуклеотидов под действием рибонуклеаз и дезоксирибонуклеаз панкреатического сока. Кроме того, стенкой кишечника выделяются ферменты полинуклеотида- зы и фосфодиэстеразы, которые также участвуют в расщеплении нук- леиновых кислот до мононуклеотидов.

Мононуклеотиды в стенку кишечника не всасываются, а подвер- гаются дальнейшему расщеплению до нуклеоэидов и далее до свобод- ных азотистых оснований , пентоз и фосфорной кислоты под действи- ем нуклеотидаз и фосфатаз кишечной стенки.

В стенку кишечника всасываются нуклеозиды, а также перечисленные продукты полного ра- сщепления нуклеотидов далее они поступают в кровяное русло.

В организме человека большая часть поступивших в кровь пури- нов и пиримидинов не используется, а деградирует до конечных про- дуктов их обмена и выводится из организма.

Таким образом, экзо 5 - генные нуклеиновые кислоты практически не выступают в качестве поставщиков непосредственных предшественников нуклеотидов в орга- низме человека.

В просвете кишечника, вероятно, под действием его микрофлоры, часть пуриновых нуклеотидов превращается в гипоксантин, ксантин и мочевую кислоту и в таком виде поступают во внутреннюю среду ор- ганизма. 4. Метаболизм нуклеотидов пиримидинового ряда Бисинтез нуклеотидов пиримидинового ряда начинается в цито- золе, где при участии цитозольной 1 карбамоилфосфатсинтетазы 0 обра- зуется карбамоилфосфат 1, 0 причем источником азота для его синтеза является глутамин СО 42 0 Глн 2АТФ NH 42 0- CO - O - PO 43 0H 42 0 2АДФ Ф Глу Далее карбамоилфосфат взаимодействуя с аспартатом в реакции, ката- лизируемой 1 аспартаттранскарбамоилозай 0, превращается в карбамои- ласпартат, а затем при участии 1 дигигидрооротазы 0 - в дигидроорото- вую кислоту 6 - COOH NH 42 0 COOH СО CH 42 0 CO CH 42 0 HN CH 42 NH 42 0-CO-Ф T T NH 42 0-CH NH CH OC CH Ф H 42 0O COOH COOH COOH NH 4Аспартат 0 4Карбамоил- Дигидрооротовая 4аспартат кислота Дигидрооротовая кислота при участии митохондриального ферме- нта 1дигидрооротатдегидрогеназы 0 переходит в оротовую кислоту СО СО HN CH 42 0 HN CH OC CH НАД 5 0 OC C COOH COOH NH НАДНН 5 0 NH 4Оротовая кислота В следующей реакции принимает участие фосфорибозилпирофос- фат. Он образуется из рибозо-5-фосфата с участием АТФ в ходе реа- кции, катализируемой ферментом фосфорибозилпирофосфатсинтетазой 7 - РО 43 0Н 42 0-О-СН 42 0 ОН ОН Рибозо-5-фосфат АТФ T О С С -О-Р-О-РО АМФ нн нн О С С ОН ОН ОН 4Фосфорибозилпирофосфат Реакция синтеза фосфорибозилпирофосфата ФРПФ не является спе- цифичной для синтеза пиримидиновых нуклеотидов, в ходе этой реак- ции синтезируется ФРПФ, необходимый для синтеза различных моно- нуклеотидов.

Оротовая кислота при участии фермента 1 оротат-фосфорибозил- 1трансферазы 0 переносится на остаток рибозо-5-фосфата с образованием оротидиловой кислоты, которая подвергается декарбоксилированию, в ходе которого образуется первый настоящий нуклеотид пиримидино- вого ряда - уридин-5-монофорная кислота уридиловая кислота или УМФ . Последняя реакция катализируется оротидилатдекарбоксилазой.

СО Ф-Ф СО СО СО ФРПФ CO 42 0 HN CH L HN CH HN CH OC CH OC CH OC CH COOH COOH NH N N L- Рибозо- L- Рибозо- -5-фосфат -5-фосфат 4Оротидиловая Уридиловая 4кислота кислота 8 - Все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда синтезируются из уридиловой кислоты в соответствии с нижеследующей схемой 1Киназа 0 1 Киназа УМФ УДФ УТФ АТФ АТФ АДФ АДФ 1Рибонуклеотид- ЦТФ-синтетаза 1редуктаза 0 9 0 АТФ Глн 9дУДФ 0 9 0 АДФФ L Глу Ф дУМФ Цитидинтрифосфат ЦТФ 1Тимидилатсинтетаза N 55 0,N 510 0-Метилен-ТГФ - Дигидрофолат Дезокситимидиловая кислота дТМФ В ходе синтеза пиримидиновых нуклеотидов используются глута- мин, СО 42 0, АТФ, аспартат и ФРПФ. Все эти соединения синтезируются 9 - в клетках.

Лишь при образовании из дУМФ дезокситимидиловой кисло- ты используется N 55 0,N 510 0-тетрагидрофолат это значит, что при недос- татке фолиевой кислоты В 49 0 в организме будет нарушен синтез де- зокситимидиловой кислоты, необходимой для последующего синтеза ДНК в клетках.

При образовании дТМФ из дУМФ происходит превращение ТГФ в ди- гидрофолат.

Обратный переход ДГФ в тетрагидрофолат катализируется ферментом дигидрофолатредуктазой.

Лекарственный препарат метот- рексат аметоптерин , широко применяемый при противоопухолевой терапии, является мощным ингибитором дигидрофолатредуктазы.

Пиримидиновые нуклеозиды, образующиеся в клетках при дегра- дации соответствующих нуклеотидов, могут с помощью специальных ферментов киназ вновь превращаться в мононуклеотиды по схеме 1Цитидинкиназа Цитидин ЦМФ АТФ АДФ В то же время образующиеся в ходе внутриклеточного распада сво- бодные азотистые основания пиримидинового ряда повторно не ис- пользуются и подвергаются расщеплению до конечных продуктов.

Расщепление пиримидиновых нуклеотидов начинается с отщепле- ния рибозофосфатного остатка, а образовавшееся свободное азотис 10 - тое основание расщепляется без образования специфических конечных продуктов.На схеме представлен путь распада уридиловой кислоты НАДФНН 5 0 СООН СО НАДФ 5 0 СО 5 0 5 0 СН 42 HN CH L HN CH 42 0 H 42 0O УМФ T - СН 42 0 NH 42 0 OC CH OC CH 42 0 Рибозо- NH - CO 5-фосфат NН NH 4Урацил Дигидро- 7b 4-Уреидопро- 4урацил пионат CO 42 0 H 42 0O H 42 0N-CH 42 0-CH 42 0-COOH 7b 0-аланин Конечными продуктами распада урацила, как это следует из схемы, являются углекислый газ, вода и 7 b 0-аланин.

При расщеплении тимина в клетках в качестве одного из промежуточных продуктов образуется 7b 0-аминоизобутират, который после дезаминирования в конечном итоге преобразуется через пропионат в сукцинил-КоА. 5.Метаболизм нуклеотидов пуринового ряда При синтезе нуклеотидов пуринового ряда, в отличие от синте- за пиримидиновых нуклеотидов, формирование гетероциклического яд- ра идет непосредственно на рибозо-5-фосфата. Вначале синтезирует 11 - ся ФРПФ, который при взаимодействии с глутамином превращается в 5-фосфорибозиламин АМФ Глу АТФ Глн PO 43 0H 42 0-O-CH 42 0 NH 42 L L O Рибозо-5-Ф ФРПФ C C 4 0 3ФРПФ-син- 1 ФРПФ-амидо- 0 нн нн 3тетаза 1 трансфераза 0 C C ОН ОН 45-фосфорибозиламин Затем следует большая последовательность реакций, в ходе которых формируется пуриновое ядро. Первым нуклеотидом, образующимся в ходе синтеза является инозиновая кислота ИМФ CO HN C - N CH HC C - N СН 42 0-О-РО 43 0Н 42 O N C C нн нн C C ОН ОН В процессе синтеза 1 молекулы инозиновой кислоты клеткой расходу- ется 6 молекул АТФ 12 - Источниками атомов углерода и азота при синтезе пуринового ядра являются указанные на нижеследующей схеме соедиения CO 42 0 2С 0 T Глицин 2 0 2 0 Аспартат 2N 0 2С 0 2N 2 0 2 0 2CH 0 N 55 0,N 510 0-метенил-ТГФ N 510 0-формил-ТГФ 2С 0 2С 0 2N 2 0 2 0 2N 0 Глутамин Глутамин, аспартат, глицин, углекислый газ образуются в ор- ганизме, однако в условиях недостатка фолиевой кислоты могут воз- никнуть проблемы с обеспеченностью синтеза пуриновых нуклеотидов одноуглеродными группировками, переносчиками которых служит в клетках ТГФ. Из ИМФ синтезируются другие нуклеотиды пуринового ряда. При синтезе АМФ см. далее следующую схему идет аминирование ИМФ, источником аминогруппы служит аспартат.

Реакция идет в два этапа, а затраты энергии покрываются за счет гидролиза ГТФ. При синтезе гуаниловой кислоты вначале остаток гипоксантина в ИМФ окисляется до ксантина с образованием КМФ,а затем идет ами- нирование и превращение КМФ в ГМФ. Донором аминогруппы выступает глутамин, энергетика реакции обеспечивается расщеплением АТФ. Образовавшиеся АМФ и ГМФ в ходе реакций трансфосфорилирова- ния с АТФ преобразуются в АДФ и ГДФ, а затем последние подверга- ются фосфорилированию за счет энергии, выделяющейся при биологи- ческом окислении, превращаясь в АТФ и ГТФ 13 - Схема синтеза АТФ и ГТФ из инозиновой кислоты Фумарат АДФ Асп АТФ ФЕ 4биол.Окисл. L L АМФ АДФ АТФ ГТФ ГДФФ ИМФ АДФ АДФ Н 42 0О АТФ АТФ ФЕ 4биол.Окисл. L L L КМФ ГМФ ГДФ ГТФ НАД 5 0 Глн НАДНН 5 0 Глу Описанный синтез пуриновых нуклеотидов с использованием в качестве пластического материала атомных группировок из молекул других соединений получил название синтеза de novo. В клетках млекопитающих работают также механизмы реутилизации образовавших- ся в ходе внутриклеточного расщепления пуриновых нуклеотидов азо- тистых оснований.

Этот механизм синтеза пуриновых нуклеотидов по- лучил название синтез сбережения. Наиболее важным путем реутилизации является фосфорибозили- рование свободных азотистых оснований.

Известны два варианта это 14 - го процесса а. При участии фермента 1 гипоксантин-гуанин - фосфорибозилт- 1рансферазы 0 свободные гипоксантин или гуанин превращаются в ИМФ и ГМФ соотвественно Гипоксантин ФРПФ ИМФ пирофосфат гуанин ГМФ б. При участии фермента 1 аденин-фосфорибозилтрансферазы 0 в ана- логичной реакции свободный аденин превращается в АМФ. Кстати говоря,такого механизма для реутилизации пиримидиновых азотистых оснований не существует.

Имеющаяся в клетках оро- тат-фосфорибозилтрансфераза не может катализировать фосфорибози- лирование тимина, цитозина или урацила.

Превращение пуриновых нуклеозидов в нуклеотиды катализирует фермент 1 аденозинкиназа 0 Аденозин АТФ АМФ АДФ. Этот фермент катализирует также фосфорилирование гуанозина, ино- зина и их дезоксипроизводных.

Расщепление пуриновых нуклеотидов идет во всех клетках. Ко- нечным продуктом катаболизма образующихся при расщеплении нуклео- тидов пуриновых азотистых оснований является мочевая кислота.

С наибольшей интенсивностью образование мочевой кислоты идет в пе- чени, тонком кишечнике и почках.

Установлено, что до 20 мочевой кислоты у человека может расщепляется до СО 42 0 и NH 43 0 и выделяться через кишечник, причем это расщепление мочевой кислоты не связано с действием кишечной микрофлоры 15 - Схема катаболизма пуриновых нуклеотидов CO АМФ Аденозин Инозин HN C - N CH Н 42 0О H 42 0O Ф HC C - N Ф NH 43 0 Рибозо- Н -фосфат N Гипоксантин 1Ксантиноксидаза 1 CO ГМФ Гуанозин Гуанин HN C - N CH Н 42 0О Ф H 42 0O О 1 0C C - N Ф Рибозо- NH 43 0 Н -фосфат N Ксантин CO 1Ксантиноксидаза 1 HN C - N CО О 1 0C C - N Н N Мочевая кислота 16 - Нуклеотиды в клетках подвергаются дефосфорилирования с обра- зованием аденозина или гуанозина.

Аденозин при участии фермента 1аденозиндезаминазы 0 превращается в инозин и далее путем фосфоро- лиза в гипоксантин.

Гипоксантин при участии 3 ксантиноксидазы 0 вна- чале окисляется в ксантин, а затем при участии того же фермента ксантин переходит в мочевую кислоту.При расщеплении ГМФ вначале в несколько этапов происходит образование свободного гуанина, ко- торый при участии фермента 1 гуаназы 0 переходит непосредственно в ксантин, а затем окисляется в мочевую кислоту.

Образовавшаяся мочевая кислота поступает в кровь и выводится через почки с мочей.Нормальное содержание мочевой кислоты в кро- ви составляет 0,12 - 0,46 мМл. Общее количество растворенной мо- чевой кислоты в жидкой фазе организма уратный пул составляет для мужчин величину порядка 1,2 г. Ежесуточно с мочой выводится от О,5 до 0,7 г мочевой кислоты. 6.Синтез дезоксирибонуклеотидов Специального пути синтеза дезоксирибонуклеотидов в клетках не существует.Дезоксирибонуклеотиды образуются из рибонуклеотидов путем восстановления последних.

Источником восстановительных эк- вивалентов для образования дезокрибонуклеотидов служит специаль- ный белок тиоредоксин, который может существовать в форме дитиола или же после отдачи атомов водорода в форме дисульфида.Дисуль- фидная форма тиоредоксина может превращаться в клетке в дитиоль- ную форму донором восстановительных эквивалентов в последнем слу 17 - чае является НАДФНН 5 0. Эти превращения представлены на схеме Рибонуклеозид- 1Рибонуклеотидредуктаза 0 Дезоксирибонуклео- дифосфат 1 0 1 0 1 0зиддифосфат Н 42 0О SH S Тиоредоксин Тиоредоксин SH S L НАДФ 5 0 НАДФНН 5 1Тиоредоксинредуктаза 7.Регуляция синтеза нуклеотидов Скорость синтеза нуклеотидов должна соответствовать потреб- ностям клетки, в связи с чем она должна эффективным образом регу- лироваться.

В работе механизмом регуляции синтеза пуриновых и пи- римидиновых нуклеотидов много общего решающую роль в регуляции играет ретроингибирование - снижение скорости синтеза нуклеотидов при достижении их достаточной концентрации в клетках за счет ал- лостерического ингибирования ключевых ферментов соответствующих метаболических путей 18 - Основные регуляторные механизмы в системе синтеза пиримиди- новых нуклеотидов представлены на нижеследующей схеме Е 41 0 Е 42 АТФСО 42 0 Карбамоил- Карбамоил УМФ Глн фосфат аспартат 4 0 ФРПФ ГТФ УТФ УДФ Е 43 0 L Рибозо- L дТДФ дТМФ дУМФ дУДФ 5-фосфат АТФ Основными регуляторными ферментами метаболического пути синте- за пиримидиновых нуклеотидов являются карбамоилфосфатсинтетаза Е 41 0 и аспартаттранскарбамоилаза Е 42 0 . Активность первого фер- мента Е 41 0 ингибируется по аллостерическому механизму высокими концентрациями УТФ в клетке, а активность второго фермента Е 42 0 - высокими концентрациями ГТФ. Активность карбамоифосфатсин- тетазы, кроме того, активируется высокими концентрациями ФРПФ. С другой стороны, синтез ФРПФ тормозится высокими концентрациями дТДФ за счет аллостерического ингибирования ФРПФ-синтетазы Е 43 0 19 - Накопление избыточных количеств пуриновых нуклеотидов в клет- ке также приводит к торможению их синтеза см. схему T АМФ АДФ Рибозо- Е 41 0 Е 42 0 5-фосфо- L - 5-фосфат ФРПФ рибозил- ИМФ АТФ амин ГМФ ГДФ L L L Прежде всего следует отметить, что накопление в клетке как адениловых , так и гуаниловых нуклеотидов по аллостерическому ме- ханизму тормозит активность ФРПФ-синтетазы Е . Одновременно накопление АМФ и ГМФ также по аллостерическому механизму снижает активность ФРПФ-амидотрансферазы Е , причем ингибирующий эф- фект высоких концентраций ГМФ более выражен, нежели у АМФ. Тормо- жение пуриновыми нуклеотидами активности ФРПФ-синтетазы имеет для регуляции их синтеза большее значение, чем ингибирование ФРПФ-амидотрансферазы, так как в первом случае выключается и син- тез пуриновых нуклеотидов de novo и синтез сбережения, тогда как во втором случае прекращается лишь синтез de novo. Далее, избыточные концентрации АМФ ингибируют синтез АМФ из ИМФ, а высокие концентрации ГМФ тормозят образование этого нукле 20 - отида из ИМФ. В обоих случаях работают механизмы аллостерического ингибирования ферментов, участвующих в этих превращениях.

Наконец, синтез АМФ из ИМФ стимулируется ГТФ, поскольку ГТФ является источником энергии для синтеза.

В свою очередь, АТФ сти- мулирует синтез ГМФ из ИМФ по той же самой причиной.

Наличие это- го регуляторного механизма позволяет сбалансировать объемы синте- за адениловых и гуаниловых нуклеотидов в клетке.

Регуляция синтеза дезоксирибонуклеотидов обеспечивает скоор- динированный в количественном отношении синтез различных дезокси- нуклеотидов, необходимых для последующей сборки дезоксиполинукле- отидных цепей ДНК. Важнейшую роль в этой регуляции играет фермент рибонуклеозиддифосфатредуктаза.

Этот фермент имеет два типа аллостерических участков один из них регулирует общую ак- тивность фермента, а другой - субстратную специфичность.

Общая каталитическая активность снижается при связывании в первом цент- ре дАТФ, последний служит сигналом об избытке дезоксинуклеотидов в клетке. Связывание различных дНуДФ ил дНуТФ в аллостерических участках второго типа позволяет ферменту более или менее избира- тельно нарабатывать недостающие в данный момент в клетке те или иные дезоксирибонуклеозиддифосфаты 8. Нарушения обмена нуклеотидов при патологии Пиримидиновые нуклеотиды не имеют специфических конечных продуктов обмена, видимо, поэтому при состояниях, характеризую- щихся избыточным синтезом пиримидинов, как правило, нет выражен- ных клинических признаков. При торможении синтеза дезокситимиди 21 - ловой кислоты, обусловленном недостатком в организме фолиевой кислоты или кобаламина, идет одновременно и нарушение синтеза пу- риновых нуклеотидов, что проявляется в виде нарущения синтеза нуклеиновых кислот с развитием той или иной формы анемии.

Наиболее известным вариантом нарушения синтеза пиримидинов является оротатацидурурия - повышенное выделение с мочой продукта неполного синтеза пиримидинов - оротовой кислоты. Оротатацидурия чаще всего является следствием генетически обусловленного наруше- ния синтеза двух ферментов оротат-фосфорибозилтрансферазы и оро- тидилатдекарбоксилазы.

Синтезируемая оротовая кислота не исполь- зуется в клетках и накапливается в органах и тканях, она в повы- шенных количествах выделяется с мочей.

Для детей с этой патологи- ей характерны отставание в развитии, мегалобластическая анемия и оранжевая кристаллоурия, последняя обусловлена образованием в моче кристаллов оротовой кислоты, имеющих оранжевый цвет. Для ле- чения таких детей используется уридин, который достаточно хорошо усваиваивается организмом, однако уридин становится еще одним не- заменимым компонентом пищи. Наиболее известным заболеванием, тесно связанным с нарушени- ем обмена пуриновых нуклеотидов, является подагра.

У больных с этой патологией наблюдается повышенное содержание мочевой кислоты в крови и тканях, а также избыточное количество уратов в моче. В норме концентрация мочевой кислоты в крови и других биологичес- ких жидкостях достаточно близка к насыщающей.

Поэтому повышение ее содержания в биологических жидкостях приводит к появлению в них кристаллов мочевой кислоты. Если кристаллы появляются в сус- тавной жидкости, развивается подагрические артриты.Выпадение 22 - кристаллов мочевой кислоты непосредственно в ткани вызывает асеп- тическое воспаление с последующим инкапсулированием образовавших- ся кристаллов и формированием подагрических узелков.

Наиболее тя- желым проявлением этого заболевания является подагрическая нефро- патия с нарушением функции почек. От подагры страдает от 0,3 до 1,7 населения, причем у муж- чин подагра встречается в 20 раз чаще, чем у женщин. Развитие за- болевания тесно связано с гиперурекемией - повышеннным содержани- ем мочевой кислоты в крови.В норме содержание мочевой кислоты составляет 3 - 7 мгдл 0,12 - 0,46 мМл . Среди лиц с содержа- нием мочевой кислоты в пределах 7 - 8 мгдл 20 больных подагрой если же содержание мочевой кислоты в крови превышает 9 мгдл - число больных подагрой возрастает до 90 и более процентов.

Причинами подагры в ряде случаев является нарушение функцио- нирования таких ферментов как ФРПФ-синтетаза или гипоксантин-гуа- нин-фосфорибозилтрансфераза.У ряда больных было обнарушено повы- шение активности фермента ФРПФ-синтетазы или снижение чувстви- тельности фермента к ингибирующему действию пуриновых нуклеоти- дов. В обоих вариантов объем синтеза пуриновых нуклеотидов воз- растает, что приводит к гиперпродукции мочевой кислоты.

При снижении активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилт- рансферазы в клетках снижается уровень повторного использования образующихся в них гипоксантина и гуанина за счет торможения синтеза сбережения.Возникает нехватка пуриновых нуклеотидов, которая компенсируется активацией синтеза пуринов de novo, что в конечном итоге ведет к повышенному образованию пуринов в организ- ме и, соответственно, к повышения содержания мочевой кислоты в организме 23 - При лечении подагры стремятся уменьшить в рационе количество продуктов, содержащих нуклеиновые кислоты или соединения группы пурина.

Хороший эффект дает использование лекарственного препара- та - аллопуринола.Аллопуринол в клетках под действием фермента ксантиноксидазы окисляется до аллоксантина, а аллоксантин являет- CO CO H H HN C - C HN C - С NH NH HC C - N О 1 0C C - N Н Н N N Аллопуринол Аллоксантин ся мощным конкурентным ингибитором ксантиноксидазы.

Образование ксантина и мочевой кислоты в клетках резко снижается, а из орга- низма в качестве конечного продукта обмена пуринов начинает выде- ляться гипоксантин, растворимость которого в биологических жид- костях в несколько раз выше, чем растворимость мочевой кислоты. При полном отсутствии в клетках гипоксантин-гуанин-фосфорибо- зилтрансферазы развивается болезнь Леш-Нихана, для которой харак- терны высокий уровень гиперурикемии, камни в мочевыводящих путях 24 - корковый паралич, судороги и крайне агрессивное поведение. в том числе и стремление к членовредительству Ребенок, например. может обкусать собственные пальцы или губы. Гиперурикемия может также встречаться при воздействии на че- ловека ионизирующей радиации. В этом случае гиперурикемия являет- ся отражением интенсификации распада нуклеиновых кислот в облу- ченных органах и тканях.