Гепатодистрофия. Патогенез гепатодистрофии

Обзор литературы 1.1 Этиология и патогенез очаговой алопеции Проблема очаговой алопеции ОА остается одной из актуальных проблем дерматологии.В развитии заболевания показана роль нервной системы, нейроэндокринных факторов, роль локальных и системных иммунных нарушений, аутоиммунного компонента, фагоцитоза, сосудистых изменений, а также наследственная и инфекционная теории и др. В соответствии с клинической вариабельностью и гетерогенностью заболевания нельзя дать однозначный ответ на вопрос об этиологии.

Генетические факторы, микроорганизмы, эмоциональные стрессы, аутоиммунитет обсуждаются как возможные этиологические причины.Mitchell A J 1984 Perini G et al 1981 Simpson N B et al 1991 Hordinsku M K 94. Нередко ОА гнездная алопеция связана с очагами хронической инфекции корпозные зубы, синусит, гайморит, тонзиллит и др. Ведрова ИН 1979, Томкин М и соавт. 1981, Метакса ГЮ и соавт 1982. Выдвинута гипотеза о возможном возникновении очаговой алопеции в результате вирусной инфекции A Tosti et al 1997 Обсуждается возможная взаимосвязь между ОА и психиатрическими расстройствами 15 - 25 Наблюдения семейных случаев ОА и конкордантность у близнецов дали основания многим авторам считать что это заболевание связано с наследственными факторами В России отмечали гнездную алопецию в семьях у 8.13 наблюдавшихся больных 4. Типы некоторых родословных создавали впечатление о доминантном наследовании с вариабельной экспрессивностью 5. В ряде справочников и руководств указывался предположительно аутосомно-доминантный тип наследования. А Стивенсон, Б. Девидсон 197 6 рекомендовали при определении генетического прогноза для консультирующихся по поводу гнездной алопеции ОА исходить из предположения об аутосомно-доминантной передаче с неполной пенетрантностью варьирующей в разных семьях.

С конца 70-х годов начинаются поиски генетических детерминант ОА на основе изучения ассоциаций этой болезни с генами главного комплекса гистосовместимости HLA, легких цепей иммуноглобулинов и полиморфизма генов антагонистов-рецепторов интерлейкина 1. Более доказательным считают ассоциацию с генами HLA II класса, связанными с иммунным ответом и подразделяющимися на субрегионы DP - DO -DP. Рядом авторов в обследованных ими группах была отмечена ассоциация ОА с DR и DP независимо друг от друга.

Лица с DP W4 и DR4 имеют повышенный риск развития ОА, что свидетельствует о наличии синергизма между генными продуктами DP и DR 26 - 30. Позже в исследовании проведенном M Duvic et al в 1995 году на 77 больных ОА и их родственниках из 29 семей была статистически доказана связь с генами локуса DQ или близлежащего района хромосом.

Ассоциация с локусами DQBI 03, DQBI 0301, DQBI 0401, DQBI 0502 была отмечена и другими авторами. 19 4-15, отметившие в подгруппе больных из 58 человек с длительно-текущими тотальными и универсальными проявлениями ОА наиболее статистически значимые превышения над контролем антигенов DQBI 0301, подчеркивали найденную ассоциацию именно с тяжелыми формами.

В то же время у больных были обнаружены аллели HLA II класса, игравшие как бы протективную роль , то есть встречавшиеся при тяжелых формах реже чем в контроле DRB3 и DRW52a и DQB6. Авербах ЕВ 1985, проводя иммуногенетические исследования у 72 больных различными формами ОА выявила ассоциацию с антигенами HLA B13, Bc7, CW1, CW3, DR7.При этом ассоциация с антигенами HLA - B27 и HLA DR7 наблюдалась при тяжелых формах алопеции.

Носители антигенов HLA - B13, B27, CW, CW3, DR7 составили группу риска.

В работе 8-25 исследовали увеличение популяций T-лимфоцитов в периферической крови ОА с помощью двойного прямого иммунофлуоресцентного окрашивания подвида Т-лимфоцитов ИЛ-2R-Leu4 в периферической крови больных ОА. 58 больных ОА были разделены на 3 категории неактивный единичный очаг, множественные активные очаги, хроническая генерализованная алопеция.

По сравнению со здоровым контролем были отмечены активация Т-клеток в периферической крови всех 3-х групп.Salazar М. 1995 с соавторами удалось изолировать некоторые HL DP, DR и DQ сегменты ДНК и с помощью полимеразной цепной реакции PCR установить носительство генов у больных ОА. Авторы выявили, что ОА сочетается с генотипичными проявлениями HLA -DR4 и DR5 и отчетливым снижением DRW52, HLA - DR4 и DRW11 с их ассоциациями с DQW7 W3 и DQW8 W3. Дальнейшие исследования в этом направлении также показали генетическую основу ОА 4-15 Colombe DW et al 1995 выявили HLA - DR11 DRBI1104 и HLA - DQ7 DQBI0301 встречались гораздо чаще в группах с тотальной и универсальной алопецией, в то время как HLA - DQ3 DQBI 03 были обнаружены как у больных с тотальной и универсальной, так и очаговой формами.

Эти данные подтверждают наличие ассоциации длительно протекающих форм универсальногототального или очагового сближения с локусами HLA. Также определенные локусы HLA - DQ3, HLA - BI03 отвечают за предрасположенность к возникновению алопеции.

В статье 5-25 исследовалась рестрикция ДНК-полиморфизма MHC2 класса Hla - DqA, DQB, DPA, DPB у пациентов с ОА и у здоровых.Частота DQBI 0301 и DQW7 ассоциированных с DQP BgI II 4.2 kb фрагмента была увеличена до 65 при ОА по сравнению с 20 в контроле, что говорит о том, что ранее описанная ассоциация между ОА и DR4, DR5 является вторичной по сравнению с ассоциацией ОА и DQBI0301, который кодирует b-цепь молекулы HLA - DQ. Анализ современного наличия DQBI 0301 и DPAI 0103 при ОА предполагают наличие добавочного риска синергизм или взаимодействие между DQBI0301 и DPAI0301 между двумя аллелями расположенными в различных локусах HLA класса.

Сложилось впечатление о генетическом полиморфизме ОА, соответствующем разной частоте этиологических и протективных превентивных аллелей генов тканевой совместимости при различных клинических формах этого заболевания.

Таким образом генетические детерминанты могут определять развитие легких и тяжелых форм, гены которых ассоциированы с различными аллелями HLA. Большое разнообразие клинических форм ОА а также этнические различия по подтипам HLA объясняют найденные разными авторами различие по HLA в различных группах больных.В последнее десятилетие стало известно значительное число фактов, свидетельствующих о важности иммунных нарушений в патогенезе очаговой алопеции.

При изучении циркулирующих лимфоцитов в крови у больных обнаруживали снижение реактивности лимфоцитов, уменьшение числа Т-лимфоцитов, в том числе интерактивных Т-клеток, способных формировать розетки с лимфобластными В-клетками. Friedmann P.S. et al 1981, BBJ Majewski et al 1984. В работе 8-15 ОА ассоциируется с перифолликулярной инфильтрацией Т-клетками.Аутореактивные Т-клетки приобретают нормальную реактивность, взаимодействуя с DR-положительными клетками фолликулярного эпителия.

Для определения количества аутореактивных лимфоцитов проводилась биопсия участков поражения ОА и оценка их количества в крови. Было показано, что аутореактивные Т-клетки пролиферируют в ответ на аутологичные мононуклеарные Т-клетки, циркулирующие в крови.Увеличение аутореактивных клеток в очагах поражения ОА предполагает их патогенетическую роль. Таким образом, аутореактивные лимфоциты играют важную роль в развитии воспалительной реакции.

Уменьшение Т- и В-лимфоцитов в периферической крови отметил также в своей работе Кулагин В.И. 1992 г. В то же время Авербах Е.В. 1985, D Sauder 1980 и др. Указывали на нормальное количество В-лимфоцитов в периферической крови больных. В подтверждение того, что ОА имеет иммунологическую основу, было обнаружение иммунных комплексов, чаще всего состоящих из IgM, C3, IgA и Ig6. Они локализовались в нижней, а иногда и передней части фолликула.Дефицит клеточного компонента иммунитета, дисиммуноглобулинемия в периферической крови, иммунокомплексная патология позволяют включить ОА в число аутоиммунных заболеваний. 10-15 Bystryn IC et al 1979, Safai B et al 1979 DJ Tobin et al 1997. Почти у всех обследованных двух групп больных ОА обнаружены антитела к волосяным фолликулам.

Было обнаружено несколько различных ауто-антител к нескольким антигенам волосяных фолликулов.Эти антитела относились к классам IgM и IgG. В статье 7-15 A P Bertolino и соавт. 1993 была изучена роль рецепторов UN-Z. Рецепторы UN-Z UN-Zp экспрессируются Т-клетками.

Одним из способов измерения концентрации Т-клеточных рецепторов - измерение растворимого сывороточного белка s-UN-Zp. Измерение уровня UN-Zp отражало активность Т-клеток в сыворотке пациентов с ОА. Использовался белок-связывающий иммуносорбент в фазе обострения и ремиссии заболевания. В острой фазе концентрация s- UN-Zp была значительно выше, чем при ремиссии и в контроле.Биологическая роль s-UN-Zp остается не до конца ясной, но можно предположить, что активация Т-лимфоцитов, приводящая к секреции UN-Z и экспрессии UN-Zp может быть родним из механизмов ОА. Tarlow JK et al 1994 нашли достоверные ассоциации между аллелью Z антагонистов рецепторов Ib-s и тяжестью заболевания. Возможности современной иммунологии позволяют более эффективно использовать различные методики для получения полной информации об иммунологических изменениях при ОА. В связи с этим определенный интерес представляют иммуногистохимические и иммуноморфологические исследования. 1-29 изучали экспрессию CD44 в участках, пораженных ОА. CD44 - поверхностный клеточный маркер, вовлеченный во множество этапов нормального иммунного ответа, включающего активацию Т-клеток, клеточную адгезию.

В нормальной коже CD44 обнаруживается гистохимически, преимущественно в экзокринных спиральных клетках.

Исследование показало отсутствие экспрессии CD44 в участках, пораженных ОА, что может дать дополнительную информацию в отношении патогенеза этого заболевания.

Иммунопатологические механизмы при ОА изучали также A.K. Gupta et al 1990 J Shapiro et al 1993. Авторам удалось показать что при ОА фолликулярный эпителий дает резко положительную реакцию на ICAM-1 интрацеллюлярные адгезивные молекулы. Эта аберрантная экспрессия в нормальной коже не наблюдается. H.L. Rilo et al 1994 иммуногистохимически была показана экспрессия ICAM-1 и ELAM эндотелиально-лейкоцитарные адгезивные молекулы-1 в коже одного больного универсальной алопецией.Экспрессия ELAM-1 была обнаружена в дермальных клетках эндотелия, в то время как экспрессию ICAM-1 могли наблюдать в фолликулярном эпителии и в клетках эндотелия.

В работе 2-29 сравнивали экспрессию цитокератинов в нормальных волосяных фолликулах и пораженных ОА с помощью гистохимического метода с использованием моноклональных антител.Представляется интересным, что экспрессия цитокератина IG, которая модулируется скоростью пролиферации кератиноцитов, не изменялась в наружной оболочке фолликулов при ОА. Это не противоречит предыдущим наблюдениям, в которых выявлено уменьшение экспрессии ассоциированного с пролиферацией, ядерного антигена Ki-67. Расширяет наше представление о патогенетических механизмах в развитии иммунологических реакций при данной патологии одна из последних работ P Teofoli 1992 et al, в которой авторы показали, что в активной фазе ОА в периваскулярном и перибульбарном инфильтрате обнаруживаются CD3, CD44и CD1-положительные клетки.

В большинстве клеток инфильтрата и в бульбарных кератиноцитах обнаруживаются HLA-DR. Окрашивание для определения ICAM-1 и ELAM-1 давало положительную реакцию.

Массивный инфильтрат определялся при ОА в пораженной коже в прогрессирующей и стационарной стадии, а также в периваскулярных областях непораженных участков. Там не определялись ICAM-1, однако имелось окрашивание на наличие ELAM-1 в перибульбарных сосудах дермы и кератиноцитах непораженных областей.В стационарной стадии ОА перибульбарный инфильтрат уменьшался, количество CD3, CD4, CD1a и HLA-DR было уменьшено.

Окраска для определения ELAM-1 в клетках эндотелия не выявилась. Клетки CD8 и CDG были очень редкими или вообще отсутствовали. В статье 19-25 изучалась экспрессия тенацина Т в перифолликулярной соединительной ткани. Т- недавно открытый экстрацеллюлярный белок матрикса был обнаружен в перифолликулярной соединительной ткани иммуногистохимическим методом.Его локализация отличалась от других известных компонентов экстрацеллюлярного матрикса фибриннектин, ламинин, протеогликан-сульфат-гепарин.

Сравнение группы здоровых людей с группой больных ОА выявило повышенную экспрессию Т около сильно инфильтрированных фолликулов. Tobin D.S. c соавт. 1994 обнаружили атипичные аутоантитела против волосяных фолликулов. A. Tosti 1997 в своем докладе на 2-м Европейском трихологическом конгрессе подчеркнула, что более чем у 90 больных ОА обнаруживаются антитела к различным элементам волосяного фолликула.Однако, пока непонятно, являются ли эти антитела причиной или следствием очаговой алопеции. Мезенхима волосяного фолликула человека содержит экстрацеллюлярный матрикс, варьирующий по своему объму и составу в зависимости от цикла роста волоса.

С целью изучения повреждений мезенхимальной функции при ОА, исследовалась экспрессия экстрацеллюлярного матрикса в биоптатах 14 больных с помощью иммуногистохимической обработки белков, протеогликанов и интерстициальных коллагенов, входящих в состав базальной мембраны.Фолликулы из очагов с неярко выраженными поражениями демонстрировали относительно нормальную экспрессию мембранных протеинов и протеогликанов.

Однако, в некоторых больших анагенных фолликулах из очагов поражения степень окрашивания хондроитин-сульфатом была сниженная в дермальном сосочке. В поврежденных катагенных фолликулах их базальная мембрана была значительно утолщена. В этих структурах выраженно окрашивался коллаген 4-го типа, а интерстициальные коллагены окрашивались слабо.В работе 2-7, используя крысиную модель ОА, разработали технологию непрямой иммунофлюоресценции для выявления антител к волосяным фолликулам.

Исследовались замороженные срезы. Обнаружены антитела класса IgG, специфичные для эпидермальных волосяных фолликулов. Патологические изменения в корне волоса и нарушение конверсии в волосяных фолликулах, вероятно, можно связать с повышением апоптоза в недифференцированных плюрипотентных клетках матрикса нижней части волосяной луковицы.В патологических условиях он может быть повышен или понижен. Y. Narisawa et al 1997. Повышение апоптоза в корне волоса у больных ОА, вероятно, связано с аутоиммунным процессом.

Еще более значимым доказательством иммунного механизма ОА является повышенная экспрессия тканевых антигенов HLA I и HLA II классов DR и DQ в клетках матрикса волосяных фолликулов.Wollina et al 1996, изучая трансформирующий фактор роста- ТФР- и рецепторы к нему в клетках волосяных фолликулов у мышей, обнаружили явления, на основе которых выдвинули гипотезу о регулирующей роли ТФР-1 в росте наружного волосяного влагалища и действие его как ингибитора в анаген-катагеновой фазе нормально развивающегося волоса.

Особенный интерес представляют дермальные сосочки.Предполагается, что они играют важную регуляторную роль в волосяном фолликуле. Дегенерация дермальных клеток сосочка потеря дермальных фибробластов, измененное ядро и увеличивающееся содержание волокон экстрацеллюлярного матрикса отчетливо обнаруживается в очагах отсутствия волос, однако эти изменения слабо выражены в непораженных участках больных ОА. Nu Brown MS 1993. В работе 2-25 было проведено иммуногистологическое ультраструктурное сравнение кожных сосочков, взятых из участков кожи здоровых и больных ОА. Участки кожи, взятые у одних и тех же больных, были исследованы с помощью электронной и световой микроскопии.

Самым значительным различием была полиморфная природа клеток кожного сосочка и потеря клеточной организации в кожном сосочке при ОА. Кроме того, дерматоэпителиальное соединение между кожным сосочком и волосяным фолликулом отличалось между активными и нормальными участками кожи, взятых у больных ОА. Также представляет интерес ультраструктурное исследование стержня волоса при ОА 14-30. Световая и сканирующая электронная микроскопия выявила различия в структуре дистальной части волос, по сравнению с остальной частью волоса, и со здоровыми волосами.

Изучение поперечного среза волоса продемонстрировало асимметричную дезинтеграцию коры. Одна сторона была компактной и гомогенной, а другая имела глубокие структурные нарушения - расщелины, частично дегенерировавшую кору волоса, слоистый стрежневой и кутикулярный компонент. Меланин обнаруживался в кортикальном и мозговом веществе концов волос.

Определенная роль в патогенезе ОА отводится эндокринным нарушениям Скрипкин Ю.К. и соавт. 1973, Ундрицов В М 1987, Кулагин В Н, 1992 и др. У больных ОА отмечали изменения лабораторных показателей функции коры надпочечников, щитовидной железы, гипоталамо-гипофизарной системы. Ю К Скрипкин, И.Н. Винокуров указывали на тенденцию к снижению глюкокортикоидной и андрогенной функции коры надпочечников.

В М Ундрицов 1987 отмечал нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе, проявлявшиеся снижением уровня тропных гормонов гипофиза лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и пролактина.В И Кулагин 1992 находил функциональные изменения в системе гипофиз-щитовидная железа, характеризовавшиеся снижением уровня соматотропного гормона в плазме крови и метаболизма трийодтиронина и тироксина в тканях при неизмененной выработке гипофизом тиреотропного гормона.

Следует особо отметить роль эмоционального стресса нервной системы в генезе очаговой алопеции.Исследования нервно-психического состояния больных с помощью теста СМИЛ выявил у 64.5 больных состояние депрессии различного характера, которое выражалось снижением настроения, интеллектуальной и моторной заторможенностью, астеническими реакциями. Кулагин В И 1992. Другие авторы особое внимание обращали на неврологические и вегетативные расстройства.

На основании результатов клинико-инструментального обследования выявилась прямая зависимость между тяжестью ОА и выраженностью вегетативно-трофических и вегетативно-сосудистых нарушений, а кроме того, находилась зависимость тяжести ОА от выявлявшихся церебральных или цереброспинальных органических расстройств Мазитова П П 1991. Исследования функционального состояния сосудов головного мозга с помощью РЭГ у большинства больных ОА выявили существенное снижение эластичности сосудистой стенки церебральных сосудов, дистонию с преобладанием гипотонуса, расширение желудочков мозга, нарушение венозного оттока с последующей внутричерепной гипертензией, изменение уровня артериального кровенаполнения, повышение периферического сопротивления.

Дандашли А 1993, Глазырина Э В 1995. Н. В. Минасян 1989 на возможную роль недостаточности опиатной системы мозга в патогенезе ОА, которая является составляющей пептидергической сигнальной системы, осуществляющей гормональную, медиаторную и модуляторную функции организма.

В ряде исследований придавали большое значение обнаруженным нарушениям микроциркуляции в патологии ОА. Глазырина ЭВ 1995, Фомкина ИГ 1997, Кулагин ВИ 1992. Отмечавшиеся функциональные микроциркуляторные изменения сосудистого русла проявлялись в виде замедления кровотока, резкого спазма артериол, прекапилляров, извилистости посткапиллярного звена, снижения количества функционирующих капилляров.

У больных ОА обнаруживалось усиление агрегационных свойств крови и сыворотки, уменьшение деформируемости эритроцитов, признаки синдрома повышенной вязкости крови.Фомкина ИГ 1997. Исследования, посвященные роли сосудистых нарушений в патогенезе ОА, касаются тонуса магистральных сосудов головного мозга Нарзеева ГИ 1965, Мазитова ЛП 1991, Дандашли А 1993, Глазырина ЭВ 1995 и др. а также нарушений процессов микроциркуляции Абрамов СМ 1984, Кулагин ВИ 1992, Глазырина ЭВ 1995. У больных ОА в очагах поражения значительно уменьшается количество мелких артерий, венул и прекапилляров, располагающихся рядом с волосяными фолликулами, дистрофический процесс охватывает все структуры фолликула и перифолликулярную сосудистую сеть. В зависимости от площади вовлечения, различают следующие клинические формы гнздной алопеции локальную, лентовидную офиазис, субтотальную, тотальную и универсальную.

Некоторые авторы 1 выделяют еще две формы гнздной алопеции точечную описывают в виде мелких, диаметром в несколько миллиметров овальных или округлых очагов облысения, разбросанных по различным участкам волосистой части головы и стригущую форму Никольского при этой форме обнаруживают патологию со стороны нервной системы в виде эпилепсии, шизофрении, ипохондрических состояний, истероидных реакций по нашему мнению, эту форму трудно дифференцировать с трихотилломанией.