Современные представления о патогенезе аутоиммунных увеитов

Современные представления о патогенезе аутоиммунных увеитов Е.Б. Третьяк, О.Н. Сыроедова, А.А. Рябцева, С.В. Сучков ММА имени И.М. Сеченова Московский городской эндокринологический диспансер МОНИКИ, Москва При увеитах, имеющих аутоиммунную природу, глаз вовлечен в хронический воспалительный процесс, этиология которого зачастую остается неизвестной. Причинами интраокулярного воспаления, приводящего к развитию аутоиммунного увеита, могут быть любые классы микроорганизмов, включая Toxoplasma gondii, цитомегаловирус, вирус простого герпеса (Кацнельсон и Танковский, 1998; Streilein, 2001). Не исключено, что с момента инфицирования патогенным микроорганизмом и до появления первых симптомов увеита проходит определенное время и далее, уже на иной стадии заболевания наблюдается спонтанная или иммуноопосредованная элиминация индуцирующих (первичных) микробных антигенов, а течение увеита приобретает аутоиммунный характер.

В патогенезе аутоиммунных увеитов, относящихся к органоспецифическим (или локальным) формам аутоиммунной патологии (Ройт и др 2000), основное значение придается аутоантителам против специфических маркеров ткани–мишени (при увеитах – увеаретинальных антигенов) и клонам аутореактивных Т–клеток, атакующим ткань сетчатки и увеа и определяющим формирование клинико–иммунологической картины заболевания.

Развитие аутоиммунного увеита ограничено конкретным органом–мишенью, и патологический процесс носит сугубо локальный характер, что имеет большое практическое значение для выбора адекватной терапии в зависимости от стадии заболевания – в начальной стадии, когда требуется мощная противоинфекционная иммунотерапия, и в более поздних стадиях, когда возникает необходимость в лечении аутоиммунного синдрома.

Первичными антигенами, способными запускать процессы аутоиммунного воспаления при увеитах, могут являться как собственно аутоантигены тканей глаза (S–антиген, IRBP, родопсин, фосдуцин и семейство рековеринов), так и белки микробного происхождения (т.н. мимикрирующие эпитопы), обладающие перекрестной реактивностью с увеаретинальными антигенами (Caspi, 1999; Forrester, 1999; Forrester and McMenamin, 1999; Magone and Whitcup, 1999; Zierhut et al 2000). Клоны аутореактивных к тканям глаза клеток представлены лимфоцитами двух типов, составляющих основу клеточного и гуморального звеньев иммунологической реактивности – аутореактивными Т– и В–клетками, избежавшими делеции в дородовом периоде.

Эти популяции лимфоцитов представляют собой зрелые клетки, способные к осуществлению как регуляторных, так и эффекторных функций [Magone and Whitcup, 1999; Dick, 2000]. Доказательством важной роли увеаретинальных антигенов (или мимикрирующих эпитопов) в индукции аутоиммунного конфликта является появление в сыворотке крови больных высокоаффинных антител классов IgG и IgE, направленных против увеаретинальной ткани и/или определенных микробных антигенов, что, кстати, говорит в пользу тесной взаимосвязи аутоиммунного увеита с первичной инфекций глаза [Deeg et al 2001]. При этом первоначально вырабатываются природные аутоантитела IgM–класса, обладающие низкой авидностью и аффинитетом и обнаруживаемые, как правило, на доклинических стадиях заболевания, а значительно позже переходит переключение на синтез аутоантител класса IgG–изотипа, обладающих высокой аффинностью, причем их появление, как правило, ассоциируется с развернутой клинической картиной заболевания.

Таким образом, обнаружение в сыворотке антиувеальных аутоантител IgM–класса является для офтальмолога важным информативным признаком, дающим основание переводить обследуемого в группу риска, ибо момент трансформации скрытой формы увеита в развернутую клиническую картину заболевания весьма труден для идентификации.

В индукции самых начальных стадий аутоиммунного увеита важнейшая роль принадлежит особой популяции Т–лимфоцитов – CD4+ Т–клеткам или Т–хелперам, взаимодействие которых с В–лимфоцитами обеспечивает в конечном итоге инициацию синтеза высокоаффинных антиувеальных аутоантител, относящихся к клинически значимым серологическим маркерам аутоиммунного увеита [Avichezer et al 2000; de Smet et al 2001; Hankey et al 2001; Zhang et al 2002]. В период активного увеита концентрация CD4+ Т–лимфоцитов в периферической крови увеличивается, а соотношение Т–хелперов и Т–супрессоров (СD4+/CD8+), или иммунорегуляторный индекс, оказывается выше нормы, что также следует учитывать офтальмологу при выборе или смене программы лечебных мероприятий.

По мере снижения клинической активности увеита процентное содержание Т–хелперов уменьшается, а величина иммунорегуляторного индекса приближается к норме, что может служить основанием для сокращения дозовой нагрузки стероидов и/или перехода на иные схемы патогенетически обоснованной терапии [Becker et al 2000; Zagorski et al 2001; Zhang et al 2002]. При аутоиммунных увеитах «мишенями» для Т–клеток являются два основных типа антигенных детерминант – собственные аутоантигены тканей глаза (или же мимикрирующие эпитопы микробной природы) и идиотипические детерминанты V–области молекулы аутоантител [Ройт, 2000]. У пациентов, серопозитивных по антиувеальным аутоантителам IgM–изотипа и входящих, соответственно, в группы риска (см. выше), продукция аутоантител этого класса индуцируется под действием поликлональной активации В–клеток мимикрирующими эпитопами микробной природы [Forrester and McMenamin, 1999; Sherer and Shoenfeld, 2000]. При случайном образовании иммунных комплексов, в состав которых входят и аутоантитела, и первичный аутоантиген, эти комплексы, содержащие, в числе прочего, идиотипические детерминанты (идиотопы), начинают поглощаться высокоспециализированными антиген–презентирующими клетками (АПК) с последующей презентацией аутореактивным Т–лимфоцитам.

Такие Т–лимфоциты, приобретая специфичность в отношении соответствующих идиотипов, оказывают «помощь» В–клеткам, продуцирующим антиувеальные аутоантитела.

А последние, как уже известно, имеют огромное клиническое значение для оценки степени выраженности аутоиммунного синдрома и выбора адекватной схемы терапии увеита [Munthe et al 1999]. У лиц, находящихся в доклинической фазе увеита, непримированные аутореактивные Т–клетки (т.е. до момента контакта с первичной антигенной детерминантой или патогенным идиотипом) не активны по целому ряду причин, обусловленных особенностями взаимодействия самых разнообразных антигенных или идиотипических детерминант с АПК, имеющих различную тканевую природу [Sun and Van Houten, 2002]. При развитии же клинической картины аутоиммунного увеита складывается иная ситуация, когда на поверхности профессиональных АПК концентрируется основная масса индуцирующего увеит аутоантигена – масса, достаточная для активации покоящихся (непримированных) аутореактивных Т–лимфоцитов, специфичных в отношении индуцирующих детерминант [Friedl and Gunzer, 2001; Lunde et al 2002]. В результате стимуляции со стороны индуцирующих эпитопов самой различной природы аутореактивные Т–лимфоциты приобретают к «ткани–мишени» (в данном случае – к тканям глаза) высокую авидность, формированию которой способствует все возрастающая экспрессия т.н. ко–стимуляторных молекул [Zhang et al 2002]. Не исключено, что мониторинг в крови одновременно концентраций ко–стимуляторных молекул, индуцирующих аутоантитела, и цитотоксических аутореактивных Т–лимфоцитов может стать в перспективе важнейшим критериальным инструментом в диагностике и лечении больных с увеитами, определяя завершение инфекционной стадии заболевания и развитие предранних стадий развернутой клинической картины.

Значимость такой модели в стратегии и тактике офтальмолога при мониторинге больных с аутоиммунными увеитами наиболее ярко продемонстрирована при инфекции, вызванной Toxoplasma gondii.

Уже на самых ранних стадиях увеита в крови таких больных обнаруживаются высокие титры аутоантител не только к собственным увеаретинальным антигенам, но и к токсоплазмозным детерминантам, тогда как концентрация в крови основной массы ко–стимуляторных молекул в пределах нормы, а специфическая цитотоксичность аутореактивных Т–лимфоцитов близка к нулю. По мере снижения уровня бактеремии и завершения фазы инфекции титр антиинфекционных аутоантител значительно уменьшался, а концентрация увеаретинальных аутоантител, напротив, заметно возрастала, что сопровождалось ростом сывороточной концентрации вспомогательных молекул адгезии, с одной стороны, и появлением активных Т–клеток с цитотоксическими в отношении увеаретинальной ткани свойствами, с другой.

Это позволяет говорить о развитии развернутой картины аутоиммунного увеита, характеризующегося определенным набором клинических, серологических и иммунологических признаков. Одной из причин активации «спящих», но потенциально аутореактивных клонов Т–лимфоцитов может стать дисбаланс или дефекты в цитокиновой сети, ибо известно, что воспалительная реакция (в том числе, аутоиммунный ответ) в значительной степени детерминируется соотношением a–интерферона, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [Forrester and McMenamin, 1999; Das et al 2001; Trinchieri, 2001]. Так, в частности, повышение в тканях концентрации a–интерферона приводит к дополнительной экспрессии на поверхности клеток увеаретинального тракта компонентов HLA II [Farrokh–Siar et al 2001; Tennakoon et al 2001; Ragazzo et al 2001; Krasteva et al 2002], что активно стимулирует процессы Т–зависимого аутоиммунного лизиса клеток–мишеней, входящих в состав увеа. Система молекул HLA вообще осуществляет жесткий контроль предрасположенности к индукции и развитию аутоиммунных увеитов, причем осуществляется это через аутореактивные Т–лимфоциты, что следует учитывать офтальмологу и клиницистам при диспансерных обследованиях [Yin and Craft, 2000; Carding and Egan,2002]. Таким образом, в индукции и развитии цитотоксического эффекта в отношении тканей сетчатки и увеа значительную роль играют также неспецифические иммунорегуляторные факторы и система HLA, дисбаланс в которых является одной из причин развития аутоиммунных поражений тканей глаза.

Резюмируя вышеизложенное, следует подчеркнуть, что в ближайшие 5–6 лет завершится формулирование первой части концепции патогенеза аутоиммунного увеита, в основу которой лягут представления о заболевании как модели, индуцируемой первичными антигенными детерминантами различной природы, в том числе мимикрирующими эпитопами, генерируемыми в результате вирусных инфекций, и идиотопами V–областей аутоантител.

Важнейшим итогом для офтальмолога в этом плане станет разработка системы клинико–иммунологических критериев, позволяющих осуществлять корректную постановку конкретной версии диагноза аутоиммунного увеита, делать адекватный выбор или смену проводимой терапии и вести соответствующий мониторинг за пациентом на всех этапах прогрессирования заболевания.

Список литературы 1. Кацнельсон Л.А Танковский В.Э. Увеиты (М.: 4–й филиал Воениздата) 208 с 1998. 2. Ройт А Бростофф Дж Мейл Д. Иммунология.

Пер. с англ. (М.: Мир) 208 с 2000. 3. Avichezer D Chan C.C Silver P.B Wiggert B Caspi R.R. « Residues 1–20 of IRBP and whole IRBP elicit different uveitogenic and immunological responses in interferon gamma deficient mice.» Exp. Eye Res. Vol. 71 (No. 2): 111–118, 2000. 4. Becker M.D Adamus G Davey M.D Rosenbaum J.T. «The role of T–cells in autoimmune uveitis.» Ocul. Immunol. and Inflam.

Vol. 8 (No 2): 93–100, 2000. 5. Carding S.R Egan P.J. « T cells: functional plasticity and heterogeneity.» Nat. Rev. Immunol.

Vol. 2 (No. 5): 336–345, 2002. 6. Caspi R.R. «Immune mechanisms in uveitis.» Springer Semin. Immunopathol.

Vol. 21: 113–124, 1999. 7. Das G Sheridan S Janeway C.A. Jr. «The source of early IFN–gamma that plays a role in Th1 priming.» J. Immunol.

Vol. 167 (No. 4): 2004–2010, 2001. 8. De Smet M.D Chan C.C. «Regulation of ocular inflammation – what experimental and human studies have taught us.» Prog. Retin. Eye Res. Vol. 20 (No. 6): 761–797, 2001. 9. Deeg C.A Kaspers B Gerhards H Thurau S.R Wollanke B Wildner G. «Immune responses to retinal autoantigens and peptides in equine recurrent uveitis.» Invest.

Ophthalmol.

Vis. Sci. Vol. 42 (No. 2): 393–398, 2001. 10. Dick A.D. «Immune mechanisms of uveitis: insights into disease pathogenesis and treatment.» Int. Ophthalmol.

Clin. Vol. 40: 1–18, 2000. 11. Farrokh–Siar L Rezai K.A Palmer E.M Patel S.C Ernest T.J van Seventer G.A. «Cytokine modulation of costimulatory molecules on human fetal retinal pigment epithelial cells.» Curr. Eye Res. Vol. 23 (No. 4): 285–290, 2001. 12. Forrester J.V. «Autoimmunity and autoimmune disease of the eye.» Dev. Ophthalmol.

Vol. 30: 167–186, 1999. 13. Forrester J.V McMenamin P.G. «Immunopathogenic mechanisms in intraocular inflammation.» Chem. Immunol.

Vol. 73: 159–185, 1999. 14. Friedl P Gunzer M. «Interaction of T cells with APCs: the serial encounter model.» Trends Immunol.Vol. 22 (No. 4): 187–191, 2001. 15. Hankey D.J Lightman S.L Baker D. «Interphotoreceptor retinoid binding protein peptide–induced uveitis in B10.RIII mice: characterization of disease parameters and immunomodulation.» Exp. Eye Res. Vol. 72 (No. 3): 341–350, 2001. 16. Krasteva M Aubin F Laventurier S Kehren J Assossou O Kanitakis J Kaiserlian D Nicolas J.F. «MHC class II–KO mice are resistant to the immunosuppressive effects of UV light.» Eur. J. Dermatol.

Vol. 12 (No. 1): 10–19, 2002. 17. Lunde E Western K.H Rasmussen I.B Sandlie I Bogen B. «Efficient delivery of T cell epitopes to APC by use of MHC class II–specific Troybodies.» J. Immunol.

Vol. 168 (No. 5): 2154–2162, 2002. 18. Magone M.T Whitcup S.M. «Mechanisms of intraocular inflammation.» Chem. Immunol. Vol. 73: 90–119, 1999. 19. Munthe LA, Kyte JA, Bogen B. «Resting small B cells present endogenous immunoglobulin variable–region determinants to idiotope–specific CD4(+) T cells in vivo.» Eur. J. Immunol.Vol. 29 (No. 12): 4043–4052, 1999. 20. Ragazzo J.L Ozaki M.E Karlsson L Peterson P.A Webb S.R. «Costimulation via lymphocyte function–associated antigen 1 in the absence of CD28 ligation promotes anergy of naive CD4+ T cells.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 98 (No. 1): 241–246, 2001. 21. Sherer Y Shoenfeld Y. «Idiotypic network dysregulation: a common etiopathogenesis of diverse autoimmune diseases.» Appl. Biochem.

Biotechnol.Vol. 83 (No. 1–3): 155–162, 2000. 22. Streilein J.W. «Ocular immune privilege – protection that preserves sight!» Karger Gazette «The Eye in Focus» No 64: 5–8, 2001. 23. Sun J Van Houten N. «CD40 stimulation in vivo does not inhibit CD4+ T cell tolerance to soluble antigens.» Immunol. Lett. Vol. 84 (No. 2): 125, 2002. 24. Tennakoon D.K Smith R Stewart M.D Spencer T.E Nayak M Welsh C.J. «Ovine IFN–tau modulates the expression of MHC antigens on murine cerebrovascular endothelial cells and inhibits replication of Theiler’s virus.» J. Interferon Cytokine Res. Vol. 21 (No. 10): 785–792, 2001. 25. Trinchieri G. «Regulatory role of T cells producing both interferon gamma and interleukin 10 in persistent infection.» J. Exp. Med. Vol. 194 (No. 10): 53–57, 2001. 26. Yin Z Craft J. «Gamma delta T cells in autoimmunity.» Springer Semin. Immunopathol.

Vol. 22 (No. 3): 311–320, 2000. 27. Zagorski Z Biziorek B Rakowska E Jedrzejewski D. «Zinsser–Engman–Cole syndrome (dyskeratosis congenita) with severe sicca syndrome, panuveitis and corneal perforation – a case report.» Klin. Monatsbl.

Augenheilkd.

Vol. 218 (No. 6): 455–458, 2001. 28. Zhang X Jiang S Manczak M Sugden B Adamus G. «Phenotypes of T cells infiltrating the eyes in autoimmune anterior uveitis associated with EAE.» Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. Vol. 43 (No. 5): 1499–1508, 2002. 29. Zierhut M Schlote T Tomida J Stiemer R. «Immunology of uveitis and ocular allergy.» Acta Ophthalmol. Scand. Vol. 78: 22–25, 2000.