Новые подходы к лечению депрессий при аффективных расстройствах биполярного типа

Новые подходы к лечению депрессий при аффективных расстройствах биполярного типа Полярность аффективного состояния является одной из фундаментальных категорий, которая клинически отражает патогенетические особенности расстройства и как следствие определяет терапевтический выбор. Известно, что депрессивный синдром в рамках биполярного расстройства имеет ряд характерных признаков.Психопатологически для него типичны высокий уровень психомоторной заторможенности, специфическое ощущение свинцовой тяжести в теле, гиперфагия с увеличением массы тела и гиперсомния.

Иными словами, такие депрессии близки к атипичным по DSM-IV. При биполярном аффективном расстройстве чаще возникают психотические депрессии. Особую важность для определения сроков начала терапии имеет факт большей выраженности суицидальных тенденций. Такие больные более склонны к развитию комор-бидных расстройств в виде формирования зависимости от психоактивных веществ.Инверсия аффекта с переходом в манию, гипоманию или смешанное состояние, а также изменение типа течения с формированием континуальной смены коротких по длительности биполярных фаз течение по типу быстрый цикл являются характерным исходом депрессивной фазы. Психофармакологические исследования убедительно показали, что реакция на антидепрессанты при депрессии такого рода и других вариантах депрессий значительно различается. Трудности дифференциальной диагностики при инверсии аффекта из депрессии в смешанное состояние, когда последнее ошибочно расценивают как ажи-тированную депрессию, часто приводят к ошибкам в терапевтическом выборе G.Cassano и соавт, 1993. Все эти особенности предъявляют определенные требования к разработке тактики и стратегии терапии как клинически проявленной фазы, так и расстройств субклинического уровня и профилактики возникновения фаз в будущем.

Как правило, монотерапия депрессий при биполярных расстройствах оказывается невозможной, что еще более осложняет подбор лекарственных средств из-за необходимости учитывать проблемы интеракции препаратов.

Нормотимики Специфической группой препаратов для лечения биполярного расстройства являются нормотимики.

Именно нор-мотимики применяют в качестве препаратов первого выбора для монотерапии как маниакальной, так и депрессивной фаз. Из этой группы наиболее широко используются соли лития. Его противоманиакальная эффективность хорошо обоснована, подтверждается многочисленными испытаниями и признается подавляющим большинством исследователей.Современные рекомендации по терапии биполярной депрессии называют литий как основной препарат, с которого следует начинать лечение биполярной фазы любой полярности A.Frances и соавт 1998, хотя в отношении его антидепрессивной активности данные несколько менее доказательны. В ходе двойного слепого плацебо-контролируемо-го исследования обнаружено, что литий в условиях монотерапии оказывается эффективным у 79 биполярных и только у 36 монополярных пациентов F.Goodwin и KJamison, 1990. Косвенным доказательством не только противомани-акальной, но и антидепрессивной эффективности лития является тот факт, что при внезапной отмене препарата у 50 ранее стабильных больных в течение ближайших 3-4 мес развивается фаза не только маниакальная, но и депрессивная T.Suppes и соавт 1991. Результаты другого сравнительного исследования лития с имипрамином показали, что литий менее эффективен, чем имипрамин, у биполярных больных RFieve и соавт 1968, в то время как при исследовании смешанной группы моно- и биполярных пациентов эффективность лития и имипрамина оказалась равной Watanabe и соавт 1975. Недостаточно эффективным литий оказался при лечении смешанных состояний и расстройств, протекающих по типу быстрого цикла RPrien, 1988 W.Potter, 1998. Активность лития прямо зависит от его концентрации в крови. На сегодняшний день оптимальной для получения антидепрессивного эффекта считается доза лития, достаточная для поддержания концентрации его в крови в предела 0,6-0,8 ммольл HAkiskal, 1989 AGelenburg и соавт 1989, W.Potter, 1998. Однако в повседневной клинической практике такие дозы не всегда достижимы из-за побочных эффектов и токсических реакций.

Ограниченность активности лития обратила интерес исследователей на другую группу нормотимических препаратов - антиконвульсантов.

Так, одним из наиболее активных средств этой группы в отношении биполярной депрессии как в периоде терапии текущей фазы, так и в периоде поддерживающей терапии, считается карбамазепин Костюкова, 1988. Особенно убедительно это свойство препарл г л было доказано при изучении терапевтического ответа больных, резис-тентных к терапии солями лития, с тяжелыми депрессивными расстройствами на момент начала терапии RPost и соавт 1983, 1998. Сходные данные были получены для другого антиконвульсанта - вальпроата натрия. Результаты единичных исследований этого средства при биполярной депрессии также показали, что препарат обладает как актуальной антидепрессивной активностью, так и профилактическим действием в отношении депрессивных фаз E.McElroy и P.Keck, 1993 S.Montgomery, 1997. Однако сведения об активности вальпроата при биполярной депрессии все еще недостаточны для того, чтобы сформировать обоснованное суждение о его преимуществах перед другими антиконвульсан-тами при этих состояниях.

В последние годы на передний план вышел еще один препарат группы антиконвульсантов -ламотритжин, первые результаты исследований которого говорят об интересных перспективах его применения при биполярных расстройствах.

Ламотритжин показал значительную антидепрессивную активность при монотерапии биполярной депрессии J.Calabrese и соавт 1997 P.Calabrese и соавт 1999. Авторы, изучающие эффективность антиконвульсантов при биполярных расстройствах, обращают внимания на то, что препараты, составляющие эту группу, имеют различные механизмы действия, вследствие чего неэффективность в отдельном случае одного антиконвульсанта не говорит о том, что вся группа препаратов здесь не эффективна W.Potter, 1998 E.McElroy и соавт 1993. Так, те больные, которые не отвечали на терапию карбамазепином, дали хороший терапевтический ответ на вальпроат натрия RPost и соавт 1996. Усиление эффекта можно получить при использовании комбинации антиконвульсантов и солей лития.

При течении биполярного расстройства по типу быстрого цикла была показана существенно большая эффективность комбинации в частности, лития с карбамазепином, чем каждого из препаратов в отдельности KDenicoff и соавт 1997. Антидепрессанты Как уже было сказано, литий и другие нормотимики являются препаратами первого выбора при лечении биполярной депрессии легкой и средней тяжести.

Антидепрессанты добавляют к основной терапии в случае ее недостаточной эффективности или значительной тяжести депрессивного состояния, когда немедленное купирование суицидальных идей и тенденций становится жизненно важной задачей.

При выборе антидепрессантов для лечения депрессивной фазы биполярного аффективного расстройства необходимо решить несколько ключевых вопросов- Естъ ли преимущества у препаратов с разными механизмами действия в отношении их способности провоцировать инверсию аффекта- Меняется ли эффективность антидепрессантов и вероятность развития инверсии аффекта при их комбинации с нормотимиками- Каков оптимальный режим дозирования- Какова оптимальная длительность поддерживающей терапии антидепрессантом после депрессивной фазы, если больной находится на терапии нормотимиком Инверсия аффекта - специфический побочный эффект антидепрессантов при лечении биполярной депрессии.

Если при назначении антидепрессантов больным с монополярной депрессией это явление обнаруживается менее чем в 1 случаев, то при биполярном течении, по некоторым данным, достигает 79,5 R.Botlender и соавт 1998. F.Goodwin и KJamison 1990 в работе, обобщающей данные большого числа исследований по антидепрессивной терапии, отмечают, что показатели инверсии аффекта при отчетливом биполярном течении биполярное расстройство I no DSM-IV, попадают в рамки 24-70. При биполярном расстройстве с преобладанием депрессий биполярное расстройство II по DSM-IV частота инверсии аффекта на фоне терапии атиде-прессантами была незначительной и близкой к таковой у монополярных больных - не более 3. Терапевтическая инверсия аффекта имеет некоторое прогностическое значение как ранний признак формирования течения по типу быстрый цикл LAltshuler и соавт 1995. Существует широко распространенное мнение, что три-циклические антидепрессанты способны в большей степени вызывать инверсию аффекта и индуцировать быстрый цикл, чем антидепрессанты других групп T.Wehr и соавт 1979 B.Lerer и соавт, 1988 M.Peet, 1994 RBottlender и соавт, 1998. Сравнительный анализ случаев инверсии аффекта у моно- и биполярных пациентов, получающих трицикличес-кие антидепрессанты, серотонинергические ингибиторы обратного захвата флюоксетин, флювоксамин, сертралин, пароксетин или плацебо, показал, что у монополярных больных терапевтически спровоцированный переход в манию или гипоманию на терапии трициклическими антидепрессантами происходит в 0,5 случаев, ингибиторами обратного захвата серотонина в 0,7, плацебо в 0,2, в то время как у больных с биполярным течением эти показатели составляли 11,2 3,7 и 4,2 соответственно M.Peet, 1994. Ряд исследователей T.Wehr и F.Goodwin, 1979 B.Lerer, 1980 G.Oppenheim, 1982 A.Kukopoulos 1983, 1985 указывают на то, что у 10-20 больных биполярным расстройством при длительном применении высоких доз трициклических антидепрессантов происходит укорочение длительности депрессивной фазы и интервалов между фазами, утяжеляются последующие маниакальные фазы, повышается вероятность развития течения по типу быстрого цикла.

Однако все же вопрос о способности трициклических антидепрессантов увеличивать вероятность инверсии аффекта остается до конца неясным.

Существует ряд фактов, указывающих на то, что этот процесс не зависит от терапии, а отражает естественное развитие болезни.

Так, JAngst 1985, проанализировав показатель инверсии аффекта у госпитализированных больных с 1920 по 1982 г не обнаружил его роста после введения в широкую практику трициклических антидепрессантов с середины 60-х годов.

Сходные данные были получены J.Lewis и G.Winokur 1982. Тем не менее в настоящий момент подавляющее большинство психиатров считают, что трицикличес-кие антидепрессанты при биполярном аффективном расстройстве следует назначать только в случае значительной тяжести депрессивных расстройств коротким курсом и в комбинации с литием или другими нормотимиками.

Предпочтение отдается антидепрессантам, относящимся к группе ингибиторов обратного захвата серотонина, или бупропионуПрепарат в России не зарегистрирован новому антидепрессанту с неясным механизмом действия.

Результаты двойного слепого сравнительного исследования флюоксетина и имипрамина показали, что флюоксетин оказался эффективным у 86 больных, в то время как имипра-мин - лишь у 57 T.Cohn и соавт, 1989- Многие исследователи указывают на ингибиторы МАО с предпочтением обратимых избирательных ингибиторов МАО, таких как мокло-бемид как на адекватный выбор при лечении биполярной депрессии F.Quitkin и соавт, 1981 A.Stoll и соавт, 1994. Интересно отметить, что именно эта группа антидепрессантов признана наиболее эффективной также в отношении сходной по клиническим признакам атипичной депрессии.

Высокую эффективность с низким показателем индукции инверсии аффекта показал бупропион F.Goodwin и соавт, 1989 Ferris и соавт, 1993 A.Stoll и соавт, 1994. Этот препарат оказался эффективен не только в отношении депрессий у больных с биполярным расстройство первого типа, но и у больных с биполярным расстройство второго типа с течением по типу быстрого цикла R.Haykal и соавт, 1990, G.Sachs и соавт, 1994. По данным сравнительных исследований, бупропион обладает наименьшей из всех существующих антидепрессантов способностью провоцировать инверсию аффекта, а в случае, если развитие маниакального состояния все же произошло, фаза протекает значительно легче и короче A.Stoll и соавт, 1994. Накапливается все больше данных об особом месте в терапевтической схеме таких состояний препаратов, механизм действия которых включает в себя блокаду альфа-2-адренорецепторов W.Potter и соавт, 1998. В связи с этим изучение новых антидепрессантов с норадренерги-ческой активностью, таких как миртазапин, может открыть новые возможности для лечения этой группы больных G.Burrows и соавт, 1997. Специальных исследований, посвященных режиму дозирования и длительности поддерживающей терапии, не проводилось, в связи с этим существующие рекомендации основываются на обобщении сведений из исследований отдельных препаратов и анализа повседневной практики. Предполагается, что назначение субтерапевтических доз антидепрессантов не приводит к уменьшению вероятности инверсии аффекта или развития быстрого цикла, а лишь снижает эффективность терапии, что в случае биполярных расстройств особенно опасно при большой суицидальной опасности этих состояний.

Поэтому рекомендуется применять те же дозы, которые показаны для лечения монополярной депрессии.

В отношении титрования доз постепенного наращивания с целью усиления эффекта также нет особенностей. Значительное отличие от подходов к терапии монополярной депрессии обнаруживается при анализе поддерживающей и профилактической терапии антидепрессанты при лечении биполярной депрессии применяют только в период клинически выраженных депрессивных симптомов, для поддерживающей и профилактической курации используют только нормотимики A.Frances и соавт, 1998. Нейролептики Как указывалось, случаи психотических депрессий встречаются значительно чаще именно при биполярном течении аффективного расстройства.

На сегодняшний день оптимальной схемой для лечения психотической депрессии считается присоединение к нормотимику не только антидепрессанта, но и нейролептика J.Nelson и C.Mazure, 1979- В повседневной практике комбинацию нейролептиков с нормотимиками в качестве поддерживающей терапии получают от 20 до 30 пациентов, хотя для этого нет серьезных научных оснований F.Goodwin и K.Jamison, 1990. Более того, есть данные о том, что при биполярном течении аффективного психоза классические нейролептики могут спровоцировать развитие депрессивной фазы F.Goodwin и K.Jamison, 1990. Исследования атипичных нейролептиков клозапина и олан-запина показали их активность в отношении депрессивных симптомов, возникающих в рамках шизофрении и шизоаф-фективных расстройств Tollefson и соавт 1998. Эти результаты обратили на себя внимание исследователей, работающих в области терапии биполярного аффективного расстройства.

Уже появились первые публикации Puri и соавт 1995 R.Weisler и соавт 1997 W.Glazer, 1997 C.Zarate и соавт 1998, в которых представлены данные об активности клозапина и оланзапина в качестве средств для лечения психотической депрессии при биполярном аффективном расстройстве.

Число таких работ ограничено, но данных, представленных в них, достаточно, чтобы говорить о перспективности дальнейших сравнительных исследований.

Взаимодействие препаратов в терапевтической схеме Как следует из сказанного выше, для лечения биполярных депрессий наиболее часто используют не монотерапию, а терапевтическую схему, включающую в себя как минимум 2-3 лекарственных средства.

В связи с этим учет возможных благоприятных и неблагоприятных последствий взаимодействий препаратов приобретает большое значение.

Далее приводятся некоторые данные о результатах взаимодействия препаратов, которые наиболее часто используют совместно в схемах лечения биполярной депрессии. Хотя в подавляющем большинстве случаев больные хорошо переносят эти сочетания, описанные единичные случаи требуют внимания.

Сочетание антидепрессантов и солей лития.

Усиление антидепрессивного эффекта при сочетании лития и антидепрессантов возможно за счет влияния лития на систему вторичных мессенджеров фосфатидилинозитид, G-протеина и кальциевых каналов.

Кроме того, высказывалось предположение об усилении серотонинергической нейротрансмис-сии под влиянием лития, что также может способствовать повышению антидепрессивной эффективности терапии.

Комбинация лития с трициклическими антидепрессантами и селективными ингибиторами обратного захвата серотони-на обычно хорошо переносится больными.

Описаны лишь редкие случаи судорог при применении лития в дозе 900 мг в день и амитриптилина в дозе 300 мг в день, а также появления признаков кардиотоксического эффекта и гипотиреоидизма при применении сочетания лития и трициклических антидепрессантов более полугода D.Ciraulo и соавт 1995. Существуют данные о появлении признаков нейротоксического эффекта в виде тремора, мнестических нарушений, отвлекаемо-сти, дезорганизации мышления даже при нормальной концентрации лития в крови и средних дозах амитриптилина.

Серотониновый синдром миоклонус, дрожь, тремор, диско-ординация движений, субфебрильная лихорадка был диагностирован у ряда больных на фоне сочетания лития и кло-мипрамина. Нейротоксические признаки в виде атаксии, расстройства сознания и судорог в единичных случаях наблюдались при сочетании лития и ингибиторов обратного захвата серотонина D.Ciraulo и соавт 1995. Сочетание лития и карбамазепина.

В большинстве случаев эта комбинация хорошо переносится, однако у пациентов группы риска с признаками нейротоксического действия лития или неврологическими заболеваниями в анамнезе могут возникнуть симптомы нейротоксического эффекта даже на фоне средних концентраций препаратов в крови D.Ciraulo и соавт 1995. Сочетание лития и нейролептиков.

На фоне совместного применения лития и нейролептиков имеются случаи возникновения клинической картины, напоминающей злокачественный нейролептический синдром расстройство сознания, ригидность мышц, тремор, акатизия, дискинезии, дистонии, гипертермия.

Вероятность развития такого состояния была наибольшей при комбинации лития с галоперидолом. По данным RPrakash и соавт. 1982, при сочетании лития с не-ролептиками в 10 случаев неврологические нарушения бывают необратимы и после отмены психофармакотерапии.Однако все же эти случаи единичны и связь возникших тяжелых побочных эффектов именно с комбинацией препаратов, а не с отдельным препаратом, не может считаться полностью доказанной.

Сочетание нейролептиков с антидепрессантами. Синер-гическое действие обоих препаратов на холинергическую систему в некоторых случаях приводит к тяжелым побочным эффектам, таким как задержка мочи, судороги, делирий.В ряде исследований было показано, что нейролептики и антидепрессанты взаимно игибируют печеночный метаболизм, что, с одной стороны, может привести к усилению антидепрессивной активности антидепрессантов в присутствии нейролептиков, но с другой - к возникновению токсических реакций как вследствие опасного повышения концентрации антидепрессанта, так и нейролептиков в крови.

Могут усилиться симптомы вегетативного дисбаланса и экстрапирамидных расстройств, а в очень редких случаях может быть спровоцировано развитие злокачественного нейролептиче-ского синдрома D.Ciraulo и соавт 1995. Сочетание нейролептиков и карбамазепина. Карбамазе-пин способен индуцировать печеночные ферменты, в связи с чем возможно снижение эффективности нейролептика.Этот процесс может происходить в течение нескольких недель, поэтому при использовании такого сочетания, возможно, потребуется постепенное повышение дозы нейролептика на 30-50 для поддержания терапевтического эффекта D.Ciraulo и соавт 1995. В редких случаях такая комбинация может спровоцировать делирий.

Сочетание карбамазепина и антидепрессантов.Комбинация трициклических антидепрессантов и карбамазепина может привести к 50 снижению содержания антидепрессанта в крови и ускользанию антидепрессивного эффекта D.Ciraulo и соавт 1995. При сочетании карбамазепина с некоторыми ингибиторами обратного захвата серотонина флюоксетин в части случаев наблюдалось развитие состояния, сходного с серотониновым синдромом, у других же больных обнаруживались признаки карбамазепиновой токсичности смазанность речи, нечеткость зрения, диплопия, тремор, головокружение.

Все эти симптомы развивались при терапевтической концентрации того и другого препарата в крови RPearson, 1990. В целом нужно отметить, что новейшие препараты как в группе нейролептиков атипичные нейролептики, в частности оланзапин, так и в группе антидепрессантов например, миртазапин обладают значительно лучшими показателями интеракции, практически не влияя на активность сопутствующих лекарственных средств.

Заключение Таким образом, лечение депрессивной фазы биполярного аффективного расстройства является одной из сложных задач, требующих от врача не только знаний, тонкого понимания возможностей лекарственных средств и навыков в области психофармакологии, но и хорошей клинической интуиции.

Несмотря на большое количество данных, накопленных в результате разнообразных масштабных исследований, терапия такого больного требует от клинициста проведения своего рода мини-исследования, так как залог успеха здесь, как нигде, лежит в области индивидуализации методов кура-ции. Общие современные рекомендации по ведению больных с биполярной депрессией сводятся к следующему Терапия больных с биполярной депрессией должна начинаться при первых признаках развития депрессивной фазы, даже если это признаки депрессии средней тяжести опасность суицидальных поступков, опасность осложнений в виде злоупотребления психоактивными веществами.

Препаратом первого выбора при депрессии средней и легкой степени тяжести является литий, антидепрессанты присоединяют в случае неэффективности лития или при значительной тяжести депрессивных расстройств. Трициклические антидепрессанты применяют только в случаях особенно тяжелых депрессивных расстройств коротким курсом.

Предпочтение отдают антидепрессантам группы ингибиторов обратного захвата серотонина и моноаминоксидазы. Режим дозирования и титрования антидепрессантов не отличается от такового при лечении монополярной депрессии, низкие дозы не уменьшают вероятность развития инверсии аффекта, но уменьшают вероятность хорошего терапевтического ответа.Поддерживающая и профилактическая терапия осуществляется нормотимиками, а в случае недостаточного эффекта -сочетанием нормотимиков с антидепрессантами группы ингибиторов обратного захвата серотонина и моноаминоксидазы.

Для лечения психотической депрессии используют трех-компонентную схему нормотимик, антидепрессант и нейро-лептик.При ведении больных с биполярной депрессией необходимо иметь в виду возможность развития побочных эффектов или осложнений, связанных с интеракцией препаратов. Литература 1. Сравнительные особенности профилактического действия карбамазепина и карбоната лития при аффективных и шизоаффективных психозах.

Журн. Невропатол. и психиатр. 1988 12 64- 71.2. Аkiskal H.S. Bipolar disorders. In Karasu TB Treatment of psychiatric Disorders a task force report of the American psychiatric association. Vol 3, Washington, DC, 1989 1925- 40.3. Altshuler L.L Post R.M Leverich G.S. et al. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration a controversy resisted.Am J Psychiatry 1995 15331130-8.4. Angst J. Switch from depression to mania- a record study over decades between 1920-1982. Psychopharmacology 1985 182- 3 140- 54.5. Burrows G.D Kremer C.M.E. Mirtazapine clinical advantages in the treatment of depression. J Clin Psychopharmacol 1997 172,s uppl1 34S- 39S.6. Bottlender R Rudolf D Strauss A. et al. Antidepressant-associated maniform states in acute treatment of patients with bipolar depression.

Eur Arch Psychiatry Clin Neuroscience 1998 2486 296- 300.7. Calabrese J Bowden C.L Sachs G.S. et al. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression.

J Clin Psychiatry 1999 60 313- 22.8. Cassano G.B Musetti L Soriani A Savino M. The pharmacologic tretment of depression drug selection criteria. Pharmacopsychiat 1993 26suppl 17- 23.9. Ciraulo D.A Shader R Greenblatt D.J. Drug interaction in psychiatry. Williams Wilkins. 1995.10. Cohn J.B Collins, Ashbrook E. et al A comparison of fluoxetine, imipramine, and placebo in patients with bipolar disorders.Int Clin Psychopharmacol 1989 4 313- 22.11. Fieve R.R Platman S.R Plutchik R.R. The use of lithium in affective disorders I acute endogenous depression.

Am J Psychiatry 1968 125 487- 91. Watanabe S Ishino H Otsuki S. Double-blind comparison of lithium carbomate and imipramine in tretment of depression. Arch Gen Psychiatry 1975 32 659- 68.12. Denicoff K.D Smith-Jackson E.E Disney E.R. et al. Comparative profilactic efficacy of lithium, carbamazepine and the combination in bipolar disorder.J Clin Psychiatry 1997 5811 470- 8.13. Frances A.J Kahn D.A Carpenter D. et al. The expert consensus guidlines for tretment depression in bipolar disorder.

J Clin Psychiatry 1998 59suppl.4 73- 9.14. Goodwin P Extin I. Bupropion and fluoxetine in depressive subtypes Ann Clin Psychiatry 1989 1 119- 22.15. Gelenberg A.J. Hopkins H.S. Report of the efficacy of treatment for bipolar disorder.Psychopharmacol Bull 1994 29 447- 56.16. Glazer W.M. Olanzapine and new generation of antipsychotic agentspatterns of use. J Clin Psychiatry 1997 58suppl 10 18- 21.17. Goodwin F.K Jamison K.R. Manic-depressive Illness NY Oxford University Press 1990.18. Haykal R.F Akiskal H.S. Bupropion as a promissing approach to rapid cyclin bipolar II patients.

J Clin Psychiatry 1990 51 450- 5.19. Kukopoulos A Caliari B Tundo A. et al. Rapid cyclers, temperament and antidepressants. Comr Psychiatry 1983 24 249- 58.20. Kukopoulos A Minnai A Muller-Oelinghausen B. The influence of mania and depression on the pharmacokinetics of lithium a longitudinal single-case study.

J Affect Disord, 1985 8 159- 66.21. Lerer B Birmacher B Ebstein R.P. et al. 48-hour depressive cycling induced by antidepressant. Br J Psychiatry 1980 137 183- 5.22. Lewis J.K, Winokur G. The induction of mania a naturalistic history study with controls. Arch Gen Psychiatry 1982 393 303- 6.23. McElroy S.L Keck P.E. Treatment guidlines for valproate in bipolar and schizoaffective disorders. Can J Psychiatry 1993 38suppl 3 S62- S66.