Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз QCJIJI) — опухолевое лимфопролиферативное заболевание, первично поражающее костный мозг, при котором наблюдается повышенное образование морфологических зрелых лимфоцитов, являющихся субстратом опухоли.

Однако эти лимфоциты функционально неполноценны, что проявляется в нарушении иммунной системы, повышенной склонности к аутоиммунным реакциям и инфекционно-септическим заболеваниям.

ХЛЛ — наиболее часто встречающийся в практике врача лейкоз; он со­ставляет 30 % от числа всех лейкозов человека. В 95 % случаев ХЛЛ имеет В- клеточное происхождение и только в 5 % случаев Т-клеточное. ХЛЛ никогда не встречается у детей, большинство больных — пожилые люди (около 70 % заболевают в возрасте между 50 и 70 годами, средний возраст к началу болезни составляет 55 лет), менее 10 % заболевают в возрасте до 40 лет. Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Имеется наследственно- конституциональная предрасположенность к заболеванию.

Этиология. В происхождении ХЛЛ большое значение имеют наследст­венная предрасположенность и нарушения иммунологической реактивно­сти. Источник опухоли — клетка-предшественница лимфопоэза. В боль­шинстве случаев субстратом опухоли являются В-лимфоциты, однако _в ряде случаев — Т-лимфоциты и О-лимфоциты.

Патогенез. Выделяют следующие патогенетические особенности ХЛЛ:

1) отсутствуют признаки опухолевой прогрессии (большая редкость властного криза в терминальной фазе);

2) нет выраженного морфологического атипизма опухолевых клеток или он встречается крайне редко при так называемом волосатоклеточном лимфолейкозе, протекающем злокачественно;

3) нет хромосомных аномалий — цитогенетического критерия злокаче­ственности;

4) отсутствует связь с мутагенными факторами (в частности, с ионизи­рующей радиацией);

5) болезнь развивается в определенных этнических группах, имеется наследственно-конституциональная предрасположенность;

6) выявляются нарушения иммунитета (гуморального и клеточного).

Классификация. В основу классификации положен принцип: учет массы

опухоли и наличие или отсутствие угнетения здоровых ростков крове­творения. В соответствии с этим выделяют следующие стадии (с учетом ка­тегории риска):

О — только лимфоцитоз (лимфоцитов более 15-10⁹/л в крови и более 40 % в костном мозге) без видимого увеличения лимфатических узлов (низкий риск);

I — лимфоцитоз и увеличение лимфатических узлов (промежуточная категория риска);

II — лимфоцитоз и увеличение печени и/или селезенки с наличием лимфаденопатии или без нее (промежуточная степень риска);

III— лимфоцитоз и анемия (НЬ < ПО г/л) с увеличением или без увеличения лимфатических узлов, печени и/или селезенки (высокий риск);

IV— лимфоцитоз и тромбоцитопения (тромбоцитов менее 100 10 /л) с увеличением или без увеличения лимфатических узлов, печени и/или се­лезенки (высокий риск).

Кроме указанной стадийности заболевания, выделяют следующие кли­нические формы ХЛЛ: доброкачественную и прогрессирующую. При доб­рокачественной форме отмечают незначительное увеличение числа лимфо­цитов в крови, очаговую пролиферацию лимфоидной ткани в костном мозге, невысокое содержание пролимфоцитов. При прогрессирующей форме количество лимфоцитов в крови резко увеличено, в костном мозге имеется диффузная лимфоидная пролиферация.

В зависимости от особенностей клинической картины болезни выделяют следующие варианты ХЛЛ:

• опухолевый (периферические лимфатические узлы увеличены, плот­ные, малоподвижные, резко выступают над поверхностью кожных покровов);

• селезеночный — в клинической картине доминирует значительное увеличение селезенки, не свойственное ХЛЛ;

• костномозговой — все изменения (лимфоидная гиперплазия) лока­лизованы в костном мозге, лимфаденопатия и спленомегалия практически не выражены;

• пролимфоцитарный (в мазке крови преобладают пролимфоциты);

• «волосатоклеточный» ХЛЛ — при микроскопическом исследовании определяются лимфоциты с отростками протоплазмы в виде нитей («волос»).

Подобное классифицирование позволяет более четко индивидуализиро­вать больных, а также определять рациональную тактику лечения.

Клиническая картина. В клинической картине выделяют два больших синдрома.

Лимфопролиферативный, обусловленный лимфаденопатией, спленомега- лией и лимфоидной пролиферацией костного мозга:

а) общие симптомы, обусловленные интоксикацией, разрастаниями дейкозных клеток в костном мозге, селезенке (кожный зуд, лихорадка, потливость, боли в костях, селезенке и печени);

б) увеличение селезенки и печени;

в) лейкемические инфильтраты в коже (лейкемиды);

г) симптомы, связанные с увеличением регионарных лимфатических узлов (медиастинальных, мезентериальных);

д) характерные изменения в костном мозге и периферической крови.

Синдром осложнений:

а) гнойно-воспалительных;

б) аутоиммунных (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммун ная тромбоцитопения).

Различная выраженность синдромов на тех или иных стадиях болезни, вариант течения ХЛЛ определяют разнообразную клиническую картину. Все это приводит к тому, что на одних и тех же этапах диагностического поиска у больных ХЛЛ можно получить самую разнообразную информацию.

На I этапе диагностического поиска можно не получить никакой ин­формации в начальной стадии развития болезни.

Однако больные обычно достаточно рано сообщают об увеличении подчелюстных и шейных лимфатических узлов, затем подмышечных и па­ховых. Прогрессирование болезни приводит к их дальнейшему увеличению, что доставляет известные неудобства больному, точно так же, как и тяжесть в левом подреберье, обусловленная увеличением селезенки. Повышение температуры тела, потливость, снижение массы тела, носовые кровотечения, подкожные геморрагии — все эти симптомы появляются в развернутой клинико-гематологической стадии болезни. Повышение температуры тела с преходящей желтухой обычно свидетельствует о развитии аутоиммунного гемолитического криза.

Ухудшение общего состояния (повышение температуры тела, появление кашля с выделением мокроты, болей в боку) возможно и при развитии легочных осложнений (бронхиты, пневмонии, плевриты, нередко ту­беркулезной этиологии). Часто возникает несколько инфекционных очагов — пневмонии, бактериальные, грибковые и вирусные поражения кожи, мягких тканей с развитием флегмон и абсцессов, мочевыводящих путей. Очень часто появляется Herpes zoster (порой генерализованные формы с поражением внутренних органов). Наконец, сведения, сообщаемые больным о ранее проводившемся лечении (прием хлорбутина в различных дозах), указывают не только на существо заболевания, но и косвенно на его стадию.

На II этапе диагностического поиска можно получить информацию, во Многом проясняющую диагностику. Прежде всего обнаруживают увеличение лимфатических узлов и селезенки (реже — печени). Такие симптомы, Как бледность с легким желтушным оттенком кожи, подкожные геморрагии, похудение, прямого диагностического значения не имеют, но свиде­тельствуют либо об обострении ХЛЛ, либо о переходе болезни в терми­нальную стадию.

Распространенная лимфаденопатия в сочетании со спленомегалией (часто и с другими симптомами) позволяет предположить ХЛЛ.

Окончательный диагноз можно поставить только на III этапе диагно­стического поиска. При исследовании периферической крови обнаруживают лейкоцитоз со значительным увеличением содержания лимфоцитов (до 80— 90 %); лимфоциты малого размера с узкой полоской цитоплазмы. Характерно появление в мазке крови телец (теней) Боткина—Гумпрехта (раздавленные при приготовлении мазка неполноценные лимфоциты). При высоком лимфоцитозе можно отметить появление единичных пролимфо-цитов, реже — единичных лимфобластов. Гиперплазия лимфоидного ростка в костном мозге длительно не угнетает продукцию эритроцитов и тромбоцитов. Даже при лейкоцитозе 100 10⁹/л анемия и тромбоцитопения могут отсутствовать. Они появляются лишь в терминальной стадии. Если эти симптомы преходящие, то следует думать об обострении лейкемического процесса в рамках развернутой стадии болезни.

В пунктате костного мозга выявляется увеличенное содержание лимфо­цитов (более 30 %). Этот признак является патогномоничным для ХЛЛ. В пунктате селезенки и лимфатического узла 95—100 % клеток составляют лимфоциты, имеются единичные пролимфоциты и лимфобласты.

Особенности течения ХЛЛ.

• Склонность к аутоиммунным конфликтам, вызванным появлением антител к собственным нормальным клеткам — эритроцитам; тромбоцитам (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения). Подобные ситуации не связаны с тяжестью течения лейкемического про цесса и могут наблюдаться вне периодов обострения лейкоза. Аутоиммун ная гемолитическая анемия — частое осложнение, встречается в 15—30 % случаев.

Переход ХЛЛ в терминальную стадию чаще характеризуется развитием лимфосаркомы; бластный криз встречается очень редко (3—4 %). Сарком- ный рост лимфатических узлов распознают по интенсивному их увеличению: они приобретают «каменистую» плотность, инфильтрируют и сдавливают ок­ружающие ткани (ХЛЛ это несвойственно), что сопровождается повышением температуры тела и характерной гистологической картиной.

• Доброкачественная форма ХЛЛ протекает без симптомов интокси кации, с нормальными размерами периферических лимфатических узлов или их незначительным увеличением, небольшим увеличением селезенки, при этом количество лейкоцитов в периферической крови не более 30 10⁹/л. Если количество лейкоцитов и увеличивается, то это связано с развитием какой-либо неспецифической инфекции. В костном мозге выяв ляется лишь очаговая лимфоидная метаплазия. Все эти признаки противо положны тому, что имеется при прогрессирующей форме ХЛЛ. Следова тельно, врач должен четко дифференцировать две формы течения болезни, что (как уже упоминалось) находит свое отражение в подходах к терапии.

Диагностика. Распознаванию заболевания помогают приводимые ниже диагностические критерии.

1. Абсолютный лимфоцитоз в периферической крови больше 10-10⁹/л (лимфоциты, зрелые).

2. Иммунофенотип лимфоцитов крови, отличающийся следующими ха­рактеристиками :

• преобладание В-клеток. На поверхностной мембране лимфоцитов выявляют дифференцировочные В-клеточные антигены: CD19⁺, CD20⁺, CD23⁺ при наличии CD5⁺ (Т-клеточный антиген) и отсутствии других пан- Т-клеточных маркеров;

• моноклональность по отношению к экспрессии к- или ^A.v.«, пей иммуноглобулинов;

• низкая плотность экспрессии поверхностных иммуноглобулинов (slg).

3. Если два критерия имеются, то исследование костного мозга можно

не проводить. Оно необходимо, когда абсолютный лимфоцитоз относительно низок, меньше 5-10⁹/л. В пунктате костного мозга должно быть не менее 30 % лимфоцитов при его нормальной или повышенной клеточно-сти. Гистологическое исследование костного мозга при трепанобиопсии обеспечивает прогностически полезной информацией. Так, диффузный тип инфильтрации коррелирует с быстро прогрессирующим течением болезни, а узловой или интерстициальный (не диффузный) тип сочетается с лучшим прогнозом.

Лечение. Комплекс лечебных мероприятий складывается из ряда ком­понентов.

I. При отсутствии клинических симптомов, общем хорошем самочувствии (несмотря на клинически ясный диагноз) следует придерживаться вы­жидательной тактики и ограничиться мероприятиями общего характера: режим труда и быта, достаточное содержание витаминов в пище, запрещение инсоляции и перегревания, избегание контакта с гриппозными больными и пр.

И. Показания к проведению цитостатической терапии:

• повышение числа лейкоцитов в крови более 30 ООО 10⁹/л в сочета нии с нарушениями микроциркуляции;

или

• анемия (величина НЬ менее 90 г/л);

или

• тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 30 10⁹/л) в сочетании с признаками геморрагического диатеза;

или

• аутоиммунный гемолиз и повышение температуры тела;

или

• значительное увеличение лимфатических узлов, сдавливающих со седние органы.

На первом месте стоит хлорбутин (лейкеран, хлорамбутил), который назначают из расчета 0,2 мг/кг, в среднем 12—16 мг лейкерана дают внутрь до уменьшения числа лейкоцитов на 50 %, после этого дозу препарата уменьшают вдвое и переходят на поддерживающую терапию, назначая пре­парат по 4—6 мг 1 раз в 7—10 дней. Иногда добавление к лейкерану не­больших доз преднизолона (10—15 мг) оказывается эффективным. Лечение проводят до тех пор, пока пациент отвечает на терапию (но не менее 8—12 мес). Ответ на терапию бывает в 40—70 % случаев, но полные ремиссии редки. При появлении признаков прогрессирования болезни вновь переходят на полные дозы препарата.

Реже используют циклофосфамид в дозе 200—400 мг парентерально (ежедневно или через день), до получения суммарной дозы 8—12 г. При необходимости проводят повторные курсы (не ранее чем через 2—4 нед после окончания предыдущего). В настоящее время внедрены в повседневную практику высокоэффективные препараты пуриновых нуклеози-дов — флюдаробин и пентостатин.

III. При устойчивости к лейкерану или циклофосфамиду проводят по­лихимиотерапию, включающую винкристин (или винбластин), цитозин- арабинозид, кармустин, мелфалан и др. (схемы СОР, CHOP, CAP, POACH и др.), циклофосфамид в сочетании с преднизолоном. При озлокачествле- нии опухоли к комплексной химиотерапии добавляют доксорубицина гид­рохлорид (адриабластин, адриамицин).

IV. При аутоиммунном конфликте (гемолитическая анемия, тром­боцитопения) необходимо применять преднизолон (60—80 мг/сут) в соче­тании с высокими дозами цитостатических препаратов.

V. В случае развития инфекционных осложнений назначают анти­биотики.

При ХЛЛ антибиотики следует сочетать со средствами, повышающими защитные силы организма (у-глобулин, а-интерферон). Гемотрансфузии проводят при выраженных анемических состояниях, не купирующихся приемом препаратов железа, а также в терминальной стадии или при тор- пидно текущих инфекционных процессах.

Прогноз. Длительность жизни в отдельных случаях достигает 15—20 лет, после начала химиотерапии (при прогрессировании болезни) обычно не превышает 4—6 лет.

Профилактика. Методов предупреждения развития ХЛЛ не существует. Однако родственникам больных следует избегать контактов с химическими веществами, инсоляции. Больным ХЛЛ проводится вторичная профилактика, заключающаяся в предупреждении обострений болезни.