Множественная миелома

Множественная миелома (ММ), обозначаемая также как миеломная болезнь или плазмоклеточная миелома, — опухоль, возникающая на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов, при этом моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа — плазматических клеток, секрети- рующих иммуноглобулины. Следовательно, субстратом опухоли являются плазматические клетки (отсюда происходит и более раннее ее обозначение — плазмоцитома). Так как опухоль продуцирует патологический имму­ноглобулин — парапротеин, то ее относят к группе парапротеинемических гемобластозов (иммуноглобулинсекретирующих В-клеточных лимфом). Однако учитывая то, что опухоль происходит из ранних предшественников В- лимфоцитов, ее относят к группе лимфопролиферативных заболеваний (зрелоклеточные В-лимфатические опухоли).

ММ наиболее часто встречается у лиц на пятом-шестом десятилетии (у детей ММ неизвестна); в молодом возрасте (до 40 лет) заболевание встречается крайне редко, ею одинаково часто болеют мужчины и женщины. ММ не считается редкой патологией, ее частота составляет около '/₆ всех лейкозов.

Этиология. Причины заболевания, как и этиология опухолей вообще, неизвестны.

Патогенез. В основе заболевания лежит пролиферация плазматических клеток организма. Плазмоцит (плазматическая клетка) происходит из ко- роткоживущих В-лимфоцитов и обладает способностью вырабатывать не­ограниченное количество антител, специфических для практически любого антигена. Однако при ММ все клетки, составляющие массу опухоли, про­исходят из одной клетки клона, потомки которой повторяют функцию клетки- родоначальницы и секретируют в большом количестве иммуноглобулин лишь одной структуры (моноклоновый иммуноглобулин). Количество нормальных плазматических клеток уменьшается, соответственно уменьшается и содержание нормальных иммуноглобулинов, выполняющих 450 функцию антител. В связи с этим возникает иммунодефицитное состояние, способствующее развитию инфекционных осложнений. Первоначально опухоль локализуется в костном мозге, в дальнейшем опухолевые клетки (плазмоциты) метастазируют в органы (селезенку, печень). Увеличенное количество плазматических клеток в костном мозге в дальнейшем вытесняет эритробластический и миелоцитарный ростки костного мозга.

Классификация. Современная классификация основана на двух положе­ниях: объем опухолевой ткани (стадия течения) и активность патологиче­ского процесса (степень «агрессивности» гемобластоза).

I стадия (малая масса опухоли) — НЬ более 100 г/л, нормальный уровень Са в сыворотке крови, нет остеолиза или очагового поражения костей, низкий уровень IgM; при IgG < 50 г/л, IgA < 30 г/л, выделение белка Бене-Джонса — менее 4 г/сут. Содержание креатинина в сыворотке крови не увеличено.

II стадия (средняя масса опухоли) — показатели средние между та­ковыми в I и III стадиях болезни.

III стадия (большая маса опухоли) — НЬ менее 85 г/л, Са сыворотки крови выше нормы, выраженный остеодеструктивный процесс, высокий уровень IgM при IgG > 70 г/л, IgA > 50 г/л. Белок Бенс-Джонса в моче 12 г/сут. Содержание креатинина в сыворотке крови повышено.

«Активность» патологического процесса определяется следующим об­разом:

• «тлеющая» ММ («малоагрессивная» — без признаков прогрессирова­ния в течение многих месяцев/лет);

• медленно прогрессирующая;

• быстро прогрессирующая — «агрессивная».

Все эти показатели не только помогают оценить особенности патологи­ческого процесса, но и позволяют назначать более адекватную терапию. Анатомически (на основании данных рентгенологического исследования скелета и цитологического и патоморфологического анализа пунктатов и трепанатов костей) выделяют следующие формы ММ: наиболее частую — диффузно-очаговую (около 60 % больных), диффузную (24 %), мно- жественно-очаговую (15 %), редкие формы (склерозирующая, преимущест­венно висцеральная — 1 %). Выделение анатомических форм оправдано с точки зрения возможностей при первой же стернальной пункции получить субстрат болезни (увеличенное количество плазматических клеток).

Клиническая картина. Проявления болезни определяются наличием не­скольких больших синдромов — костномозгового, белковой патологии, висцерального.

Костномозговой синдром обусловлен пролиферацией в костном мозге миеломных клеток, что приводит к разрушению костного вещества. В первую очередь деструктивные процессы (остеопороз, остеолиз) развиваются в плоских костях и позвоночнике; иногда первые очаги разрушения опреде­ляются в проксимальных отделах трубчатых костей. Гиперплазия костного мозга вследствие разрастания миеломноклеточных скоплений приводит также к вытеснению миелоидных элементов. В результате перечисленных процессов развиваются:

а) остеопороз, патологические переломы, гиперкальциемия;

б) анемия, лейкопения, тромбоцитопения (реже) в периферической крови;

в) в костном мозге выявляется миеломноклеточная метаплазия.

Синдром белковой патологии обусловлен гиперпродукцией моноклонового

парапротеина плазматическими клетками, уменьшением продукции нор­мальных иммуноглобулинов и чрезвычайно разнообразен в своих проявлени­ях. Синдром белковой патологии включает в себя следующие признаки:

а) миелоидная нефропатия;

б) параамилоидоз;

в) геморрагический диатез;

г) синдром повышенной вязкости;

д) периферическая нейропатия;

е) синдром недостаточности антител (с развитием инфекционных ос ложнений).

Миелоидная нефропатия — наиболее частое и серьезное проявление па- рапротеинемии. Она приводит к почечной недостаточности, которая занимает одно из первых мест среди причин смерти больных. В основе развивающейся почечной недостаточности лежит нефросклероз. Его причиной является реабсорбция в канальцах белка, который в большом количестве фильтруется в клубочках вследствие того, что в крови значительно увеличено количество белка (за счет парапротеина). Реабсорбируемый парапро-теин инфильтрирует ткань почки, способствуя развитию склероза. Доказано также раннее вовлечение в патологический процесс базальной мембраны и мезангиума, а также капилляров клубочков с их последующим склерозированием. Клинические проявления миелоидной нефропатии складываются из упорной (иногда многолетней) протеинурии и постепенно развивающейся хронической почечной недостаточности. Особенностью поражения почек является отсутствие отеков и симптомов сосудистых поражений (артериальной гипертонии, ретинопатии).

Амилоидоз LA-muna — тканевый парапротеиноз — встречается в 15 % случаев. В отличие от классического вторичного амилоидоза поражает ор­ганы, богатые коллагеном: сосуды (адвентицию), сердце, язык, суставы и сухожилия. Печень, селезенка и почки не страдают. Параамилоидоз не всегда имеет клинические проявления и часто является лишь патологоанато- мической находкой. Тем не менее в ряде случаев можно обнаружить мак- роглоссию, прогрессирующую сердечную недостаточность, упорные боли в суставах с их деформацией. Прижизненный диагноз труден, необходима биопсия кожи, слизистых оболочек (рта, прямой кишки), лимфатических узлов и мышц.

Геморрагический синдром — явление редкое; кровоточивость из сосудов слизистых оболочек и кожи обусловлена тем, что парапротеин как бы «окутывает» тромбоциты, затрудняя их адгезию и агрегацию.

Синдром повышенной вязкости — нарушение микроциркуляции вследст­вие высокой гиперпротеинемии — проявляется геморрагической ретинопа­тией, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока вплоть до акрогангрены. При охлаждении тела эти явления могут усиливаться (выпадение криоглобулинов).

Периферическая нейропатия встречается в 5 % случаев и выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, парестезиях. Гисто­логическое исследование выявляет дегенеративные изменения нервных во­локон.

Синдром недостаточности антител обусловлен резким снижением уровня нормальных иммуноглобулинов вплоть до полного их исчезновения. Вторичная гипогаммаглобулинемия приводит к выраженной склонности больных к инфекционным осложнениям, особенно со стороны моче- выводящих путей и бронхолегочного аппарата.

Висцеральный синдром заключается в лейкемической инфильтрации внутренних органов (главным образом печени и селезенки). В 5—12 % слу­чаев при жизни больных выявляют гепато-, спленомегалию. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться практически во всех внутренних органах, но они редко проявляют себя клинически и обычно являются патологоанатомическими находками.

Различная выраженность перечисленных синдромов и степени нарушений белкового обмена обусловливает чрезвычайную вариабельность течения болезни. Можно наблюдать больных с несомненной ММ, предъявляющих мало жалоб или вообще не отмечающих никаких болезненных расстройств, и больных, нуждающихся в проведении постоянной терапии и утративших трудоспособность (глубоких инвалидов из-за патологических переломов, прежде всего компрессионных переломов позвоночника).

Болезнь можно обнаружить на разных стадиях ее течения, однако у ряда больных, особенно среди рано выявленных, можно выделить две стадии болезни: 1) относительно доброкачественную, характеризующуюся соматической компенсацией, отсутствием или медленным прогрессированием остеодеструктивного процесса, нормальными показателями крови, стабильно невысокими показателями патологического иммуноглобулина (парапротеина), сохранностью нормальных иммуноглобулинов; 2) быстропрогрессируюгцую, когда нарастают разрушения костей, появляются метастазы во внутренние органы, уровень парапротеина резко повышается, а количество нормальных иммуноглобулинов резко снижается вплоть до выраженной гипогаммаглобулинемии; появляются анемия, лейкопения, высокий плазмобластоз. Все сказанное обусловливает получение самых различных данных на всех этапах диагностического поиска.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб, и болезнь диагностируется после соответ­ствующего обследования в связи со случайным обнаружением протеинурии или значительного увеличения СОЭ (диспансеризация, обращение к врачу по иным причинам), что обычно отмечается в 20 % случаев.

Больные могут отмечать, что у них в течение многих лет увеличена СОЭ (иногда довольно значительно — до 50—60 мм/ч). При этом тщательное обследование (как правило, направленное на выявление злокачественной опухоли самой различной локализации) не выявляло причины болезни, однако стернальную пункцию или трепанобиопсию не проводили. В половине случаев болезнь дебютирует слабостью, повышенной утомляемостью, снижением массы тела и болями в костях. Иногда болезнь сразу же проявляется сильными болями в костях или переломами (ребра, гребешок подвздошной кости, компрессионный перелом позвонков). Часто больные отмечают вялотекущие пневмонии, которые нередко рецидивируют и плохо поддаются лечению антибиотиками. Отмечаются также заболевания мочевыводящих путей (циститы, пиелиты), проявляющиеся дизури-ческими расстройствами, упорным субфебрилитетом.

В анамнезе больных могут быть указания на проводимую ранее терапию цитостатическими препаратами, а также сеансы плазмафереза, после чего состояние улучшалось.

На II этапе диагностического поиска в начальных стадиях болезни нередко не обнаруживаются никакие патологические изменения. В развернутой стадии болезни иногда выявляются нарушения, обусловленные указанными выше синдромами (костномозговым, висцеральным, белковой патологии), однако это не следует считать абсолютно обязательным. При вялотекущих пневмониях можно обнаружить участки пневмосклероза (укорочение перкуторного звука, стойкие влажные звонкие мелкопузырчатые

4<П

хрипы). Как правило, отмечается болезненность при поколачивании плоских костей; при их деструкции (патологические переломы) обнаруживаются участки резкой болезненности, сочетающиеся с нарушением функции пораженной кости. Снижение массы тела, субфебрилитет, повышенная потливость — это неспецифические симптомы.

Следует сказать, что необнаружение на II этапе диагностического поиска симптомов, обусловленных перечисленными синдромами, не отвергает предположения о ММ, но свидетельствует об отсутствии грубых изменений в пораженных органах и системах.

III этап диагностического поиска является решающим для постановки диагноза.

Исследование периферической крови при ММ не выявляет ничего специ­фического. У всех больных по мере прогрессирования болезни развивается анемия, патогенез которой, по-видимому, связан с вытеснением нормального кроветворения растущей опухолью. Однако прямой зависимости между степенью анемии и величиной костных поражений нет.

Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно нормальные, иногда имеется нейтропения с относительным лимфоцитозом, реже умеренный нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых форм гранулоцитарного ряда. При прогрессировании заболевания отмечаются выраженные лейко- и нейтропения, особенно в связи с лечением цитостатическими препаратами. Часто наблюдается абсолютный мо-ноцитоз.

Мегакариоцитарный росток и тромбоцитопоэз обычно долгое время не изменены. На ранних стадиях иногда бывают гипертромбоцитоз и увеличение числа мегакариоцитов в пунктате костного мозга. Отмечается значительное увеличение СОЭ (до 60—80 мм/ч).

Стернальная пункция и анализ миелограммы обнаруживают отчетливую миеломноклеточную пролиферацию (количество миеломных опухолевых клеток более 10 %).

Если диффузного поражения костного мозга нет (имеется лишь «гнезд- ное» поражение), миелограмма может оставаться нормальной. В этой си­туации при подозрении на плазмоцитому (остеолитические очаги, моно- клональная гаммапатия) необходимо проводить повторные проколы грудины в разных участках, мест остеолитическихх дефектов или костных опухолей, пунктировать или трепанировать гребешок подвздошной кости.

При биохимическом исследовании закономерно выявляется гиперпротеи- немия: содержание общего белка достигает 10—12 г/л. При электрофорети- ческом исследовании выявляется дополнительная фракция (М-градиент) в области гамма-глобулиновой фракции, при этом количество нормальных гамма-глобулинов резко снижено. Эта дополнительная фракция является отражением большого количества парапротеина в крови. При исследовании содержания иммуноглобулинов отмечается резкое увеличение какого-либо класса иммуноглобулинов (IgA, G, Е или D, но не IgM, что свойственно макроглобулинемии Вальденстрема, другому парапротеинемическо-му гемобластозу, обусловленному гиперплазией короткоживущих В-лим- фоцитов).

При иммуноэлектрофорезе удается провести более детальное типирова- ние парапротеина: определяют класс тяжелых цепей парапротеина — A, G, Е или D, а также тип легких цепей — к (каппа) или X (ламбда). Может быть также особый вариант ММ — так называемая миелома Бене-Джонса, парапротеин которой состоит лишь из легких цепей (микромолекулярный вариант болезни).

В моче достаточно часто может определяться протеинурия, выраженная в различной степени. При миеломе Бене-Джонса в моче определяется белок Бенс-Джонса, нагревание мочи приводит к выпадению белка в осадок, но дальнейшее нагревание вызывает его растворение.

При рентгенологическом исследовании можно обнаружить изменения в плоских костях (особенно в костях черепа) в виде круглых просветлений костной ткани, представляющих участки резорбции костной ткани. Можно выявить также переломы костей, в особенности компрессионные переломы тел позвонков.

Следует помнить, что не существует специфических изменений скелета, характерных для ММ. Отсутствие остеодеструкций не исключает ММ, а их наличие недостаточно для постановки диагноза (для этого нужны другие признаки, о чем будет сказано ниже).

Гиперкальциемия встречается в 20—40 % случаев, чаще в терминальных стадиях болезни, особенно при хронической почечной недостаточности, когда отмечаются все ее лабораторные признаки (снижение плотности мочи, клубочковой фильтрации, увеличение уровня креатинина крови).

Диагностика. Для постановки диагноза ММ используют две группы критериев.

Большие критерии:

1) плазмоклеточная инфильтрация костного мозга по данным трепано- биопсии;

2) увеличение количества плазматических клеток в миелограмме более 35

%;

3) моноклональный иммуноглобулин по данным электрофореза сыво­ротки крови — IgG > 35 г/л, IgA > 20 г/л, выявление легких цепей имму­ноглобулинов по данным электрофореза мочи (более 1 г в суточном объеме мочи при отсутствии признаков амилоидоза).

Малые критерии:

1) плазматические клетки в костном мозге составляют 10—30 %;

2) наличие моноклонального иммуноглобулина по данным электрофореза сыворотки крови, но в меньших количествах;

3) обнаружение очагов остеолиза;

4) уровень иммуноглобулинов, не превышающий для IgM — 0,5 г/л, IgA - 1 г/л, IgG - 6 г/л.

Диагноз ММ устанавливают при наличии одного большого и одного и двух малых критериев (1+1 или 1+2).

Трудности диагностики ММ возникают в ранних ее стадиях, когда от­сутствует костная деструкция, нет отчетливой миеломноклеточной мета­плазии костного мозга, М-градиент при электрофорезе белков сыворотки невелик и нет выраженного снижения содержания гамма-глобулинов. Эти стадии течения ММ неотличимы от так называемых эссенциальных (при беременности, у лиц пожилого возраста) и симптоматических (при циррозе печени, диффузных заболеваниях соединительной ткани, злокачественных опухолях, сепсисе) моноклональных гаммапа-тий. Тщательное исследование позволяет исключить реактивную гам-мапатию; этому способствует также динамическое наблюдение за больными. Следует помнить, что на ранних стадиях болезни, когда больной попадает в поле зрения врача, правильный диагноз может быть поставлен через несколько лет после обнаружения парапротеина в сыворотке крови.

Дифференциальная диагностика. ММ необходимо дифференцировать от макроглобулинемии Вальденстрема. Это заболевание представляет собой одну из опухолей лимфатической системы и рассматривается в рамках па­ль ч

рапротеинемических гемобластозов, так как речь идет о пролиферации в системе лимфоцитов — источника продукции одного из классов иммуно­глобулинов — IgM. Этим заболеванием страдают преимущественно мужчины (до 70 %) в возрасте около 60 лет. Клиническая картина чрезвычайно сходна с ММ и обусловливается лейкемической пролиферацией лимфоид-ных элементов в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах накоплением в сыворотке крови парапротеина, тяжелая цепь которого от­носится к классу «М». Костно-деструктивный процесс развивается редко обычно нет болевого синдрома, напротив, гепато-, спленомегалия характерны для этой болезни. Увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов связано с разрастанием лимфатических элементов. Картина костного мозга характеризуется увеличением числа лимфоцитов, однако увеличено и количество плазматических клеток. Все остальные синдромы при макро- глобулинемии Вальденстрема достаточно выражены, но в отличие от ММ поражение почек встречается редко, что, вероятно, связано с отсутствием гиперпротеинемии, протеинурии. Главным отличием является обнаружение парапротеина класса IgM.

Лечение. Современная терапия ММ включает цитостатические средства (химиопрепараты, лучевое лечение), кортикостероидные и анаболические гормональные препараты, восстановительные методы, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения и проявления вторичного иммунодефицита.

Если заболевание диагностируется рано (I, частично II стадия болезни), то при отсутствии клинической симптоматики, нормальных показателях крови (СОЭ не принимается в расчет) и функции почек противоопухолевую те­рапию начинать не следует; показана выжидательная тактика с ежемесячным контролем крови, мочи и уровней секреции моноклонального парапротеина. У части таких больных имеется «тлеющая» ММ, которая в течение несколь­ких лет не прогрессирует, и больные не нуждаются в терапии.

Однако при появлении симптомов нарастания опухолевой массы (сни­жение гемоглобина и эритроцитов, повышение уровня парапротеина в крови или моче, появление сильных болей в костях) следует начинать лечение.

При проведении цитостатической терапии следует придерживаться оп­ределенных принципов.

• Подбор цитостатического препарата осуществляется с учетом стадии болезни (величина опухолевой массы) и критериев риска.

• Оценка эффективности лечения должна проводиться по определенным признакам:

^ ^1) снижение концентрации парапротеина в сыворотке крови более чем на

2) снижение экскреции белка Бене-Джонса более чем на 50 %;

3) появление рентгенологических признаков заживления костных дест­рукции;

4) уменьшение площади пораженных опухолью костей.

• Непрерывное лечение с соблюдением доз и интервалов в течение 2 лет (не менее).

Используют комбинацию цитостатического препарата — мелфалана (ал- керана) с преднизолоном. Существуют различные подходы к назначению этих препаратов.

У больных с III стадией болезни при отсутствии явных признаков «аг­рессивности» (медленно прогрессирующая ММ) проводят пролонгированную терапию с поддерживающим лечением ударными прерывистыми кур­сами. Мелфалаи сочетается с преднизолоном, одновременно назначают анаболические стероиды (неробол, ретаболил). Через 4 нед назначают под­держивающую терапию меньшими дозами используемых препаратов.

Еще один вариант «пролонгированной терапии» — применение винкри- стина в сочетании с мелфаланом и преднизолоном; возможно также ис­пользование циклофосфана и преднизолона.

Другая методика — «ударная прерывистая терапия» — рекомендуется больным с медленно прогрессирующей MM I и II стадий. Применяют более короткие курсы лечения теми же препаратами — мелфаланом (или циклофосфаном) в сочетании с преднизолоном.

При быстропрогрессирующей ММ с симптомами, указывающими на плохой прогноз, и резистентностью к ранее проводимой терапии, проводят полихимиотерапию. В течение 3—4 нед назначают комбинацию винкри- стина, циклофосфана, мелфалана и преднизолона.

У молодых больных с резистентностью к терапии и соматической со­хранностью применяют так называемую интенсивную терапию.

Интенсивная терапия включает использование высоких доз мелфалана в сочетании с трансплантацией костного мозга и тотальным облучением тела.

В лечении ММ применяют также ос-интерферон (а-ИФН), который не имеет самостоятельного значения в терапии ММ, но его назначение ра­ционально вместе с химиотерапией, а также в перерывах между курсами; а- ИФН подавляет пролиферацию клона опухолевых клеток.

Лечение считается эффективным только у больных, имеющих стабильные или улучшающиеся показатели красной крови, сывороточного альбумина, у которых не нарастают размеры остеодеструктивных очагов. Эти критерии существенно важны, так как ориентация на уровень снижения парапротеина не всегда верна — прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции парапротеина может быть весьма различной. Эффект лечения оценивается через 3 мес от его начала. При отсутствии признаков улучшения больные относятся к прогностически весьма неблагоприятным — так называемым нереагирующим.

Локальная лучевая терапия показана во всех случаях угрозы патологи­ческих переломов (позвоночник, крестцово-подвздошная область, бедренные, берцовые кости), даже при отсутствии болевого синдрома. Локальное облучение используется при ограниченных опухолевых узлах в костях и мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдавлением корешков спинного мозга опухолью. Сочетать лучевое лечение и химиотерапию не рекомендуется.

При инфекционных осложнениях рекомендуется применять антибиотики, не обладающие нефротоксичностью. При выраженной протеинемии и парапротеинемии следует использовать плазмаферез. При поражении костной ткани (переломы и пр.) необходимо назначать комплекс средств, улуч­шающих костную репарацию (миокальцик внутримышечно, оксидевит и пероральные препараты кальция). При переломах костей проводят иммо­билизацию, вытяжение на щите (особенно при компрессионных переломах позвоночника).

Прогноз. Больные с I стадией ММ могут жить многие годы без какого- либо лечения. При развитии III стадии ММ средняя продолжительность жизни больного 2—3 года. Современная комбинированная терапия увели­чивает продолжительность жизни больных. Удается восстановить активность больных и поддерживать их удовлетворительное состояние. Гибель больных наступает вследствие хронической почечной недостаточности или инфекционных осложнений.

Анемии

АНЕМИЯ — состояние, характеризующееся уменьшением гемоглобина в единице объема крови за счет снижения его общего количества в организме. В большинстве случаев анемия сопровождается также снижением числа эритроцитов в единице объема крови. От истинной анемии следует отличать гидремию — разжижение крови за счет тканевой жидкости.

В основе развития анемии лежат различные патологические процессы в связи с чем выделяют по патогенезу следующие группы:

1) железодефицитные;

2) сидероахрестические (железонасыщенные);

3) В^-дефицитные и фолиеводефицитные;

4) гемолитические;

5) анемии, обусловленные нарушением пролиферации клеток костного мозга;

6) анемии со смешанным механизмом развития.

Каждый из указанных патогенетических вариантов анемических состоя­ний имеет различную этиологию (например, железодефицитная анемия может наблюдаться при мено-, метроррагиях, кровотечениях из пищеварительного тракта, при беременности, нарушении всасывания железа и др.). Однако в ряде случаев самый тщательный диагностический поиск не может выявить лежащее в основе анемии заболевание; тогда следует говорить об идиопатической форме анемии. Поэтому при обследовании больного с предполагаемой анемией необходимо: 1) определить патогенетический ва­риант анемии; 2) выявить заболевание, лежащее в основе имеющейся у больного анемии.

Проявления анемий чрезвычайно разнообразны и определяются: 1) па­тогенетическим вариантом анемии; 2) этиологией; 3) изменениями в орга­низме, обусловленными реакцией организма на гипоксию органов и тканей, вызванную нарушением дыхательной функции крови (доставка кислорода тканям) — циркуляторно-гипоксическим синдромом. Этот синдром проявляется слабостью, повышенной утомляемостью, одышкой при фи­зической нагрузке, сердцебиениями, «анемическим» шумом в крупных сосудах, увеличением объема циркулирующей крови, ускорением кровотока. Циркуляторно-гипоксический синдром наблюдается в большей или меньшей степени при всех видах анемических состояний; выраженность его зависит от степени гипоксии, что в свою очередь определяется кислородной емкостью крови (иначе говоря, выраженностью анемического состояния).

Железодефицитная анемия

Сущность железодефицитной анемии (ЖДА) состоит в нехватке железа в организме (истощение запасов железа в органах-депо), вследствие чего нарушается синтез гемоглобина; поэтому каждый эритроцит содержит меньше гемоглобина, чем в норме. ЖДА встречаются чаще всех остальных форм анемий, что объясняется множеством причин, ведущих к дефициту железа в организме.

Этиология. Выделяют основные причины дефицита железа.

• Кровотечения: а) маточные (дисфункция яичников, фибромиома матки, рак шейки матки, эндометриоз и др.); б) желудочно-кишечные (язвенная болезнь, геморрой, рак, диафрагмальная грыжа, неспецифиче- 458

ский язвенный колит, полипоз); в) легочные (рак, бронхоэктазы, изолиро­ванный легочный гемосидероз).

• Повышенный расход железа: а) беременность, лактация; б) период роста и полового созревания; в) хронические инфекции, опухоли.

• Нарушение всасывания железа: а) резекция желудка; б) энтерит, спру.

• Нарушение транспорта железа.

• Врожденный дефицит железа (этот механизм возможен при 5КДА у матери во время беременности).

Из перечисленных причин следует, что ЖДА чаще развивается у женщин в результате обильных маточных кровотечений, повторных беременностей, а также у подростков.

Патогенез. ЖДА возникает прежде всего в результате нарушения синтеза гемоглобина, так как железо входит в состав гема. Недостаточное обра­зование гемоглобина служит причиной гипоксии тканей и развития цирку- ляторно-гипоксического синдрома. Дефицит железа способствует также нарушению синтеза тканевых ферментов, что приводит к изменению тка­невого метаболизма. При этом прежде всего поражаются быстро обнов­ляющиеся эпителиальные ткани — слизистая оболочка пищеварительного тракта, кожа и ее дериваты. Патогенез ЖДА представлен на схеме 21.

Клиническая картина. Проявление болезни, как это вытекает из схемы патогенеза, складывается из следующих синдромов:

1) циркуляторно-гипоксического (при выраженной анемии и кислородном голодании тканей);

2) поражения эпителиальных тканей (гастроэнтерологические расстрой­ства, трофические нарушения кожи и ее дериватов);

3) гематологического (анемия гипохромного типа и признаки дефицита железа).

 

Кроме этих синдромов, клиническая картина определяется также забо­леванием, на основе которого развилась ЖДА (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки с повторными кровотечениями мено- и метроррагии, какая-либо хроническая инфекция и пр.). Имеет значение стадия течения анемии.

1. Скрытый дефицит железа, проявляющийся снижением уровня сыво­роточного железа при нормальном содержании гемоглобина в анализе пе­риферической крови.

2. Тканевый сидеропенический синдром (проявляется желудочно-ки- шечными расстройствами, трофическими изменениями кожи и ее дериватов).

3. Анемия (снижение уровня гемоглобина).

На I этапе диагностического поиска при достаточно выраженной анемии можно выявить жалобы на слабость, шум в ушах, сердцебиение, одышку при физической нагрузке, ноющие боли в области сердца (проявления циркуляторно-гипоксического синдрома), извращения вкуса, обоняния, снижение и извращение аппетита (желание есть мел, сухие макароны, зубной порошок), затруднение при глотании, неопределенные болевые ощущения в эпигастрии. Нередко больные отмечают субфебрильную температуру тела.

При умеренно выраженной анемии и дефиците железа все указанные жалобы могут быть выражены незначительно или отсутствовать. В анамнезе таких больных имеются сведения о случайном обнаружении низких по­казателей гемоглобина (например, во время профилактического осмотра). Больные могут предъявлять разнообразные жалобы, а также сообщать те или иные сведения о фоновом заболевании (или состоянии), обусловившем появление дефицита железа и последующей анемии.

На II этапе диагностического поиска следует активно искать симптомы поражения эпителиальной ткани и трофических расстройств кожи и ее де­риватов (волосы, ногти). Так, можно обнаружить сглаженность сосочков языка, сухость и шелушение кожных покровов, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос. Циркуляторно-гипоксический синдром проявляется та­хикардией, систолическим шумом над верхушкой сердца, на крупных сосудах (при этом тоны сердца не изменены); на яремных венах может прослу­шиваться шум «волчка». Кожные покровы и слизистые оболочки обычно бледные; размеры селезенки, как правило, нормальные. Умеренное ее уве­личение встречается обычно у тех больных, которым проводили многочис­ленные гемотрансфузии.

На III этапе диагностического поиска проводят исследования, результаты которых подтверждают не только наличие и выраженность анемии, но также ее патогенетический вариант (обусловленность дефицитом железа).

При исследовании периферической крови выявляют сниженный уровень ге­моглобина, микроцитоз (увеличение количества эритроцитов малого диамет­ра) и гипохромию эритроцитов, снижение цветового показателя, среднего содержания гемоглобина в эритроците (весовое и процентное). Содержание ретикулоцитов нормальное или повышенное. Изменяются показатели обмена железа: снижается содержание свободного железа в сыворотке крови и насыщение трансферрина железом; повышается ОЖСС (общая железосвя- зывающая способность сыворотки — общий трансферрин). Это связано с тем, что в организме снижено содержание железа. Для изучения резервов железа в организме применяется десфераловая проба. В норме взрослый человек теряет 0,6—1,3 мг железа с мочой после введения 500 мг десферала; при ЖДА содержание железа в моче после введения десферала значительно 460 ниже (0,2—0,4 мг), что указывает на снижение запасов железа в организме. Десферал — продукт метаболизма актиномицетов, способный связывать железо. Известное представление о снижении запасов железа в организме можно получить, изучая всасывание радиоактивного железа. При ЖДА всасывание радиоактивного железа повышается.

В костном мозге при ЖДА отмечается уменьшение количества сидеро- бластов — эритрокариоцитов, содержащих железо (как известно, в норме 20—40 % эритрокариоцитов костного мозга содержат единичные гранулы железа). В ряде случаев гранулы выявить не удается.

При исследовании пищеварительного тракта достаточно часто выявляют снижение желудочной секреции (базальной и стимулированной), а также атрофические изменения слизистой оболочки пищевода и желудка.

При выраженном гипоксически-циркуляторном синдроме могут наблю­даться признаки поражения миокарда (миокардиодистрофия вследствие ане­мии) в виде умеренного расширения сердца (определяется при рентгенологи­ческом исследовании) и изменений конечной части ЭКГ (снижение ампли­туды или негативизации зубцов Т, преимущественно в грудных отведениях).

Диагностика. При постановке диагноза ЖДА выделяют два этапа:

1) доказательство дефицита железа в организме (как причины анемии);

2) выявление причин железодефицитного состояния. Критериями

дефицита железа и анемии являются гемоглобин ниже

120 г/л у мужчин и ниже 116 г/л у женщин, снижение цветового показателя (ниже 0,86); среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (24 пг); средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (ниже 30 %); повышение количества микроцитов (эритроцитов диаметром менее 6 мкм) более 20 %; снижение содержания сывороточного железа (норма у мужчин 12—32 мкмоль/л, у женщин — 12—25 мкмоль/л); повышение содержания свободного трансферрина — более 35,8 мкмоль/л и общего трансферрина (ОЖСС) при норме 54—72 мкмоль/л; снижение насыщения трансферрина железом (менее 25 %); повышение всасывания радиоактивности железа; положительная десфераловая проба (уменьшение содержания железа в моче после введения десферала).

Для установления причины железодефицитного состояния прежде всего необходимо найти источник кровотечения. Для этого наряду с тщательным клиническим обследованием необходимо проведение эндоскопических (ЭГДС, ректоромано- и колоноскопия, бронхоскопия) и других методов исследования. Женщин обязательно должен осмотреть гинеколог.

Обнаружить скрытые (оккультные) кровотечения очень трудно. Если не удалось выявить источник кровотечения, то применяют пробу с введением больному его собственных эритроцитов, предварительно меченных ⁵¹Сг, а в последующем определяют радиоактивность кала. Высокая радиоактивность свидетельствует об источнике кровотечения в пищеварительном тракте.

При хронических инфекциях важное значение имеет определение уровня свободного трансферрина сыворотки (латентная железосвязывающая способность сыворотки), который в отличие от постгеморрагических анемий остается нормальным.

Дифференциальная диагностика. ЖДА следует отличать от сидероахре- стической анемии и талассемии (один из видов наследственной гемолити­ческой анемии). При сидероахрестической анемии вследствие генетического или приобретенного нарушения обмена порфиринов железо не поступает в эритроидные клетки. В результате этого развивается анемия с резким сни­жением цветового показателя при повышенном содержании железа сыво­ротки. В костном мозге — раздражение красного ростка, повышение содер­жания эритроидных клеток с включением гранул железа. Терапия препара­тами железа при сидероахрестической анемии безуспешна.

При талассемии (более подробно см. «Гемолитические анемии») отме­чается умеренное снижение гемоглобина при значительном снижении цве­тового показателя, уровень сывороточного железа повышен. Характерно наличие мишеневидных эритроцитов. Одновременно выявляются все при­знаки гемолитического синдрома.

Формулировка развернутого клинического диагноза ЖДА учитывает сле­дующие компоненты: 1) определение характера анемии (в данном случае железодефицитная); 2) указание этиологии заболевания; 3) определение стадии процесса (ремиссия — рецидив; рецидив может характеризоваться скрытым дефицитом железа).

Лечение. Воздействуют на этиологические факторы (удаление источника кровотечения, санация очагов инфекции, противоопухолевая терапия, профилактика врожденного дефицита железа) и проводят патогенетическую терапию (ликвидация дефицита железа, восстановление нарушений гемодинамики).

Диета больных ЖДА должна содержать продукты, богатые железом, од­нако следует учитывать не только содержание железа в том или ином про­дукте, но и степень всасывания из него железа. Наибольшее количество железа содержится в мясных продуктах (говядина, телятина). Содержащееся в них так называемое гемовое железо всасывается на 25—30 %. Всасывание железа из рыбы ниже (до 10 %), из растительных продуктов — всего 3—5 %. Таким образом, восстановление резерва железа осуществляется приемом лекарственных препаратов железа внутрь (или парентерально). Необходимо, чтобы суточная доза двухвалентного железа (всасывается только двухвалентное железо) составляла 100—300 мг. В связи с этим при выборе препарата железа и определении его суточной дозы необходимо ориентироваться не только на общее содержание в нем железа, но и на ко­личество двухвалентного железа. Естественно, что предпочтительнее назна­чать препараты с высоким содержанием двухвалентного железа в связи с удобством их приема (1—2 раза в сутки). Входящие в состав многих лекар­ственных форм аскорбиновая и янтарная кислоты, фруктоза, цистеин уси­ливают всасывание железа. Для лучшей всасываемости препараты железа следует принимать до еды.

Основное положение терапии железом — длительное лечение и в доста­точных дозах. Только при этом можно получить стойкий результат. Доста­точно давно применяется ферроплекс — драже, содержащее двухвалентное железо и аскорбиновую кислоту; его следует применять по 15—20 драже в сутки. В настоящее время появились препараты железа, содержащие двух­валентное железо в существенно большем количестве, что позволяет обой­тись одно-двукратным приемом препарата. Ферроградумет, сорбифор дуру- лес принимают по 1—2 таблетки в день, тардиферон — по 2 таблетки в день. Представляет интерес новый препарат ферро-фольгамма, содержащий в своем составе, кроме сульфата железа, 100 мг аскорбиновой кислоты, 10 мкг цианокобаламина, 5 мг фолиевой кислоты (препарат можно принимать по 1— 2 таблетки в сутки). Актиферрин — по 1 капсуле 2—3 раза в день или в виде сиропа (1 чайная ложка на 12 кг массы тела); сироп нельзя назначать больным сахарным диабетом, так как в сиропе содержится много сахара. Представляет интерес препарат, в котором железо находится в микродиализных капсулах — фенюльс, что обеспечивает постоянство скорости высвобождения железа в течение суток (обеспечивается постоянство плазменной концентрации препарата). Тотема в ампулах содер­жит 10 мл железа. Содержимое ампулы разводят в подслащенной воде. Для парентерального лечения используют феррум лек, фербитол, эктофер. Фер- рум лек для внутримышечного введения выпускается в ампулах по 2 мл, содержащих 100 мг железа (соединение окиси трехвалентного железа с по- лиизомальтозой), а для внутривенного введения — по 5 мл, в которых также содержится 100 мг железа (но это коллоидный раствор, в котором железо связано с натрий-сахаратным комплексом). В состав препаратов железа входят аскорбиновая и янтарная кислоты, фруктоза, цистин, которые уси­ливают всасывание железа. Молоко, фитин, танин, кальций, фосфорная кислота, соли, тетрациклины, антацидные препараты, напротив, нарушают всасывание железа. Их одновременный прием с ферропрепаратами не ре­комендуется. Новые препараты для внутримышечного введения — мальто- фер [железо (Ш)-гидроксид полимальтозный комплекс]; кроме того, маль- тофер можно принимать внутрь в виде жевательных таблеток, сиропа и ка­пель. Для внутривенного введения — венофер [железо (Ш)-гидроксисаха- розный комплекс].

При назначении препаратов железа в достаточной дозе на 7—10-й день после начала терапии наблюдается увеличение количества ретикулоцитов в периферической крови (ретикулоцитарный криз). Прирост уровня гемогло­бина начинается через 3—4 нед после начала лечения, однако в ряде случаев это может произойти на 6—8-й неделе. Лечение следует проводить не менее 3 мес. По достижении ремиссии у больных с продолжающимися кровотечениями (например, при меноррагиях) следует рекомендовать под­держивающую терапию тем же препаратом (ежемесячно по 7—10 дней).

У ряда больных приходится применять парентеральные препараты же­леза; показаниями являются:

• тошнота, рвота (непереносимость препаратов железа при приеме внутрь, что не позволяет продолжать дальнейшее лечение);

• нарушение всасывания при патологии кишечника (энтериты, резекция тонкого кишечника, синдром недостаточного всасывания);

• нежелательность назначения внутрь препаратов железа больным с патологией желудочно-кишечного тракта (обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит);

• необходимость более быстрого насыщения организма железом (осо­бенно в ситуациях, когда планируется хирургическое вмешательство по тому или иному поводу).

Противопоказано одновременное назначение препаратов железа и вита­мина В,₂.

При аллергических реакциях на парентеральное введение препаратов железа и непереносимости пероральной терапии проводят трансфузии эритроцитной массы по жизненным показаниям (опасность развития ане­мической комы, подготовка к операции). Кроме того, надо учитывать воз­можность заражения больных инфекционным мононуклеозом, сывороточным гепатитом и др.

Прогноз. Ликвидация причины потери крови, а также систематическая ферротерапия приводят к полному выздоровлению. У лиц с обильными маточными кровопотерями необходимо систематически контролировать Уровень гемоглобина (таких больных ставят на диспансерный учет и про­водят поддерживающую антианемическую терапию).

Профилактика. Лица, подверженные опасности дефицита железа (недо­ношенные дети, дети от многоплодной беременности, девушки в период Полового созревания при быстром росте, женщины с обильными менструа-

АЬ-

циями, беременные), должны употреблять пищу с достаточным содержанием железа (прежде всего говядину). У них следует периодически исследовать кровь для выявления скрытого дефицита железа и анемии. В случае необходимости беременным во II—III триместре назначают препараты же­леза, содержащие аскорбиновую кислоту. Прием препаратов железа, в состав которых входят витамин Bi₂, фолиевая кислота (ирровит, фефол, ир-радиан и др.), не рекомендуется, так как макроцитарные анемии (Bi₂- и фолиеводефицитные) у беременных возникают очень редко. Ферротерапию целесообразно продолжать и в первые 6 мес лактации для предупреждения железодефицитной анемии и скрытого дефицита железа у ребенка.

Сидероахрестическая анемия

Сидероахрестическая анемия (СА А) — железонасыщенная, или сидеро- бластная, анемия, при которой эритроциты содержат мало железа (гипо- хромны) вследствие неиспользования его костным мозгом для синтеза ге­моглобина.

Этиология и патогенез. В основе развития сидероахрестических анемий лежит нарушение синтеза гема. Железо, белок, необходимые для синтеза гемоглобина, имеются, однако отсутствует достаточное количество прото- порфирина. Вследствие этого не осуществляется синтез гема — основного компонента молекулы гемоглобина. Гем — соединение порфириновых колец (протопорфирина) с атомом железа. Гем, соединяясь с глобином, образует молекулу гемоглобина.

При САА уменьшается образование порфиринов и возникает избыток железа. Уменьшение образования порфиринов обусловлено врожденным или приобретенным дефицитом ряда ферментов. Накопление железа в организме приводит к отложению его во внутренних органах.

Выделяют две основные наследственные формы САА: пиридоксинзави- симую (дефицит пиридоксаль-фосфата, поэтому назначение пиридокси-на — витамина В₆ — эффективно) и пиридоксинрезистентную (эта форма встречается крайне редко). Имеется непосредственный ферментный дефект (дефицит гемсинтетазы, обеспечивающей включение железа в молекулу гема).

Приобретенные формы чаще наблюдаются в пожилом возрасте, заболе­вание не носит семейного характера. САА чаще возникает при лечении ту- беркулостатическими препаратами (тубазид) вследствие истощения запасов пиридоксаль-фосфата, при свинцовой интоксикации, алкоголизме, кожной порфирии, миелопролиферативных заболеваниях крови. Могут быть также идиопатические формы САА.

Клиническая картина. При наследственных формах заболевание начи­нается уже в раннем детстве. На I этапе диагностического поиска выявляются жалобы, обусловленные гипоксически-циркуляторным синдромом. В анамнезе — указания на бледность, слабость, увеличение печени и селезенки. Дети быстро устают, плохо учатся, у них плохая память; у взрослых — слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, возникающие после длительного лечения основного заболевания (туберкулеза), профессиональных вредностей (контакт со свинцом). Можно обнаружить сведения о выявлении низких показателей гемоглобина и неуспешном ле­чении препарагами железа.

На II этапе диагностического поиска в периоды обострения возможно выявление бледности кожных покровов и видимых слизистых оболочек, У части больных — увеличение печени и селезенки в умеренных пределах. 464

3 связи с этим у таких больных предполагают хроническое заболевание пе­чени (чаще всего хронический гепатит).

Отложение железа во внутренних органах может привести к ряду свое­образных симптомов. Так, отложение железа в поджелудочной железе ведет к сахарному диабету, в печени — к циррозу печени, в сердце — к сердечной недостаточности, в половых железах — к евнухоидизму.

Для постановки диагноза основным является III этап диагностического поиска. Лабораторные исследования выявляют снижение гемоглобина в сочетании с низким цветовым показателем, нормальное или повышенное количество ретикулоцитов. В сыворотке крови определяют высокое содер­жание железа, а в пунктате костного мозга — повышенное количество си- деробластов (клетки костного мозга с включениями железа в виде гранул). Дефицит ферментов, участвующих в обмене порфиринов, уточняют путем определения продуктов порфиринов в моче. Повышенное содержание железа в организме доказывается также с помощью десфераловой пробы (после введения десферала с мочой выделяется увеличенное количество железа). При биопсии печени, селезенки можно обнаружить признаки гемоси-дероза. ОЖСС у таких больных снижена.

Лечение. Назначение препаратов железа неэффективно, увеличивает содержание железа в крови и способствует гемосидерозу органов. Точно так же не показаны и гемотрансфузии. Применяется пиридоксин (витамин Вб) в дозах 50—200 мг/сут внутрь или по 100 мг внутримышечно 2 раза в неделю в течение 2 мес. Наиболее эффективен кофермент пиридоксаль-фосфат, так как иногда бывает блокирована возможность перехода пири-доксина в пиридоксаль-фосфат. При наследственных формах лечение витамином В₆ надо повторять периодически.

В тех случаях, когда причиной сидероахрестической анемии является свинцовая интоксикация, применяют натриевую соль ЭДТА — препарат, выводящий из организма свинец, диагноз подтверждают соответствующими лабораторными исследованиями (выявление в моче повышенного содержания дельта-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина, а в эритроцитах — протопорфирина).

Для уменьшения гемосидероза органов и снижения уровня сывороточного железа назначают десферал (внутривенно по 500—1000 мг) с перерывами, ориентируясь на уровень железа и присутствие сидеробластов в костном мозге.

В₁₂-дефицитная анемия

Сущность Brf-дефицшпной анемии (В₁₂ЦА) состоит в нарушении образо­вания дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в связи с нехваткой в ор­ганизме витамина Bi₂ (цианокобаламина), что приводит к нарушению кро­ветворения, появлению в костном мозге мегалобластов, внутрикостномоз- говому разрушению эритрокариоцитов, снижению количества эритроцитов и гемоглобина, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении, а также к изменению ряда органов и систем (пищеварительный тракт, ЦНС).

Этиология. В12ДА встречается значительно реже, чем ЖДА, и может быть вызвана следующими причинами:

1) нарушением секреции гастромукопротеина («внутренний фактор») при наследственно обусловленной атрофии желез желудка (пернициозная анемия, или болезнь Аддисона—Бирмера), при органических заболеваниях Желудка (полипоз, рак), после гастрэктомии;

2) повышением расхода витамина В₁₂ (инвазия широкого лентеца, акти вация кишечной микрофлоры при дивертикулезах тонкой кишки);

3) нарушением всасывания витамина Bi₂ (органические заболевания кишечника — спру, илеит, рак, состояние после резекции кишки, наслед­ственное нарушение всасывания — болезнь Имерслунд—Гресбека);

4) нарушением транспорта витамина В₁₂ (дефицит транскобаламина)-

5) образованием антител к «внутреннему фактору» или комплексу «внутренний фактор» + витамин В,₂.

Сходную с ВпДА гиперхромную анемию вызывает дефицит фолиевой кислоты, который возникает при: 1) повышенном расходе (беременность)-2) вскармливании детей козьим молоком; 3) нарушении всасывания (орга­нические заболевания кишечника, алкоголизм); 4) приеме некоторых ле­карственных препаратов (противосудорожные, противотуберкулезные пре­параты, фенобарбитал, контрацептивы и др.).

Патогенез. Витамин Bi₂ состоит из двух коферментов — метилкобала- мина и дезоксиаденозилкобаламина. Дефицит первого кофермента обу­словливает нарушение синтеза ДНК, вследствие чего деление и созревание клеток красного ряда нарушаются, они избыточно растут, не утрачивая ядра. Большие клетки, содержащие ядра, называются мегалобластами, они не созревают до мегалоцитов (гигантские эритроциты без ядер), легко ге- молизируются, еще находясь в костном мозге. Дефицит витамина В,₂ вы­зывает нарушение роста клеток лейкоцитарного и тромбоцитарного рядов, но это не так заметно сказывается на морфологии и количестве клеток, как нарушения эритропоэза.

При недостатке второго кофермента нарушается обмен жирных кислот, вследствие чего в организме происходит накопление токсичных продуктов пропионовой и метилмалоновой кислот: развивается поражение заднебоко- вых канатиков спинного мозга — фуникулярный миелоз (схема 22).

Клиническая картина. Проявления В1₂ДА, как это вытекает из схемы патогенеза, складываются из следующих синдромов: 1) циркуляторно-ги- поксического (при достаточной выраженности анемии и кислородного го­лодания тканей); 2) гастроэнтерологического; 3) неврологического; 4) ге­матологического (анемия гиперхромного типа).

Кроме этих синдромов, клиническая картина будет определяться также заболеванием, на основе которого развилась В₁₂ДА.

На I этапе диагностического поиска при достаточно выраженной анемии могут наблюдаться симптомы, обусловленные циркуляторно-гипокси-ческим синдромом (слабость, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке, болевые ощущения в области сердца, сердцебиения). В случае нерезкого кислородного голодания тканей эти жалобы могут отсутствовать. Снижение аппетита, отвращение к мясу, боли в кончике языка и жжение, чувство тяжести в эпигастрии после еды, чередование поносов и запоров обусловлены поражением пищеварительного тракта, в частности выраженной секреторной недостаточностью желудка. При поражении ЦНС больные жалуются на головную боль, неустойчивую походку, зябкость, чувство онемения в конечностях, ощущение «ползания мурашек». Выраженность этих жалоб не всегда соответствует степени анемии, в период ремиссии заболевания жалобы могут отсутствовать. В тех случаях, когда все перечисленные жалобы предъявляет немолодой человек, вероятность выявления В^ДА повышается.

В семейном анамнезе у больных с предполагаемой В_!2ДА могут быть больные с данным заболеванием. Злоупотребление алкоголем может быть одной из причин развития анемии.

Схема 22. ПАТОГЕНЕЗ В12-ДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ

 

Данные анамнеза помогают уточнить патогенетический вариант анемии. Развитие анемии после пребывания больного возле больших водоемов и употребления в пищу сырой или недостаточно обработанной рыбы позволяет предположить дифиллоботриоз как возможную причину анемии. Если заболевание возникло у пожилого человека, страдающего хроническим гастритом, и развивается медленно, то можно думать о В12ДА. В случае если симптомы со стороны пищеварительного тракта сочетаются со снижением массы тела и быстро прогрессируют, следует предположить в качестве причины заболевания злокачественное новообразование.

Наконец, сведения об успешном лечении больного витамином Bi₂ по­зволяют с большой уверенностью рассматривать имеющуюся симптоматику как проявление В^ДА.

На II этапе диагностического поиска симптомы могут быть обусловлены поражением пищеварительного тракта и ЦНС. Кроме того, ряд неспе­цифических признаков повышает вероятность обнаружения у больного В,₂ДА. Так, бледность кожных покровов в сочетании с небольшой исте­ричностью склер и одутловатостью лица наблюдается при В12ДА- Масса тела таких больных, как правило, нормальная или повышенная. Однако снижение массы тела может указывать на злокачественную опухоль как возможную причину В12ДА. Аналогичное значение имеет обнаружение увеличенного плотного лимфатического узла (метастаз опухоли?). Циркуля-торно- гипоксический синдром проявляется так же, как и при ЖДА (расширение границ сердца влево, тахикардия, систолический шум, шум «волчка» на яремных венах).

Несомненное диагностическое значение имеет обнаружение при иссле­довании пищеварительного тракта признаков глоссита: сглаженные сосоч­ки вплоть до полной их атрофии («полированный» язык). Печень несколько увеличена, может прощупываться селезенка. Однако все эти симптомы не являются обязательными для В, ДА. Отмечаются нарушения глубокой чувствительности, нижний спастический парапарез (картина псевдотабеса) Следует заметить, что изменения нервной системы наблюдаются далеко не во всех случаях, так что их отсутствие не исключает диагноза В12ДА.

Таким образом, данные II этапа в сочетании с анамнестическими данными и жалобами больного, хотя и выявляют ряд основных симптомов В₁₂Дд но дают основание лишь заподозрить эту форму болезни. Окончательный диагноз ставят после проведения серии лабораторных исследований.

На III этапе диагностического поиска при исследовании периферической крови выявляют следующие признаки: снижение количества эритроцитов (менее 3,0-10¹²/л), повышение цветового показателя (более 1,1), среднего содержания гемоглобина в эритроците (более 34 иг) и среднего объема эритроцита (более 120 мкм³). Эритроцитометрическая кривая сдвинута вправо — увеличено количество макроцитов, появляются мегалоци-ты — эритроциты диаметром более 12 мкм. Форма эритроцитов изменена — пойкилоцитоз. Встречаются единичные мегалобласты.

Дополнительный признак — появление нейтрофилов с гиперсегменти- рованными ядрами.

Если в картине периферической крови не обнаруживают характерных признаков, то производят стерналъную пункцию. Последняя позволяет вы­явить в костном мозге мегалобластический тип кроветворения.

Важно определять содержание сывороточного железа: при В12ДА оно мо­жет быть в норме или повышено в связи с усиленным гемолизом эритро­цитов. В этих случаях увеличено содержание непрямого билирубина. При исследовании желудочного сока часто выявляется гистаминоустойчивая ахи­лия (характерный признак анемии Аддисона—Бирмера), эндоскопически — атрофия слизистой оболочки желудка.

Другие инструментальные методы исследования помогают обнаружить признаки миокардиодистрофии (развивается на фоне выраженной анемии), а также уточнить этиологию заболевания.

Диагностика. В диагностике В12ДА выделяют два этапа: 1) доказательство дефицита витамина В,₂ как причины анемии; 2) выявление причин дефицита витамина В,₂.

Критериями диагноза В, ДА являются: 1) снижение содержания эрит­роцитов (менее 3,0-10¹²/л); 2) повышение цветового показателя (более 1,1); 3) повышение содержания гемоглобина в эритроцитах (более 34 иг); 4) уве­личение среднего объема эритроцита (более 120 мкм ); 5) сдвиг эритроци- тометрической кривой вправо (увеличение количества макроцитов, появление мегалоцитов — эритроцитов диаметром более 12 мкм); 6) появление в мазках пунктата костного мозга элементов мегалобластного кроветворения;

7) повышение содержания сывороточного железа (более 30,4 мкмоль/л);

8) снижение радиоактивности мочи после приема витамина В,₂, меченного радиоактивным кобальтом.

Для выявления причины анемии следует проводить рентгенологическое и эндоскопическое исследование пищеварительного тракта (опухоль желудка, дивертикулез тонкой кишки), гельминтологическое исследование (инвазия широким лентецом), функциональное исследование печени с биопсией (хронический гепатит, цирроз), исследование нейтрального жира в кишечнике (спру).

В^ДА следует дифференцировать от фолиеводефицитной анемии. При дефиците фолиевой кислоты наблюдается макроцитарная гиперхромная анемия, а в костном мозге могут обнаруживаться мегалобласты. Следует отметить, что дефицит фолиевой кислоты встречается значительно реже. В отличие от В12ДА при фолиеводефицитной анемии содержание фолиевой кислоты в сыворотке, а также в эритроцитах снижено. Кроме того, при ок­раске препарата костного мозга ализарином красным окрашиваются только мегалобласты, связанные с дефицитом Bi₂, и не окрашиваются мегалобласты, связанные с дефицитом фолиевой кислоты.

Течение. Заболевание может резко обостриться. В таких случаях разви­вается коматозное состояние: потеря сознания, снижение температуры тела и АД, одышка, рвота, арефлексия, непроизвольное мочеиспускание. Между развитием коматозного состояния и падением уровня гемоглобина нет четких коррелятивных отношений (у больных с резко сниженным содержанием гемоглобина не наблюдается комы). Главную роль в патогенезе комы играют быстрый темп и степень снижения гемоглобина, резкая ишемия и гипоксия ЦНС.

Формулировка развернутого клинического диагноза учитывает: 1) этио­логию В, ДА (отдельно следует выделять такую форму анемии, как болезнь Аддисона—Бирмера); 2) стадию процесса (рецидив — ремиссия); 3) выра­женность отдельных синдромов (обычно при наличии неврологических расстройств, обусловленных фуникулярным миелозом).

Лечение. Комплекс лечебных мероприятий при В12ДА следует проводить с учетом этиологии, выраженности анемии и неврологических нарушений. При лечении следует ориентироваться на следующие положения.

• Непременным условием лечения В,ДА при глистной инвазии является дегельминтизация (для изгнания широкого лентеца назначают фена-сал по определенной схеме или экстракт мужского папоротника).

• При органических заболеваниях кишечника и поносах следует при­менять ферментные препараты (панзинорм, фестал, панкреатин), а также закрепляющие средства (карбонат кальция в сочетании с дерматолом).

• Нормализация кишечной флоры достигается приемом ферментных препаратов (панзинорм, мезим-форте, креон, фестал, панкреатин), а также подбором диеты, способствующей ликвидации синдромов гнилостной или бродильной диспепсии.

• Сбалансированное питание с достаточным содержанием витаминов, белка, безусловным запрещением алкоголя — непременное условие лечения В]2^- и фолиеводефицитной анемии.

• Патогенетическая терапия осуществляется с помощью парентераль­ного введения витамина Bi₂ (ликвидация его дефицита), а также нормали­зации измененных показателей центральной гемодинамики и нейтрализации антител к гастромукопротеину («внутреннему фактору») или комплексу гастромукопротеин + витамин Bi₂ (кортикостероидная терапия). Циано- кобаламин (витамин Bi₂) вводят ежедневно внутримышечно в дозе 200—500 мкг 1 раз в день в течение 4—6 нед до наступления гематологической ремиссии. Критериями гематологической реакции являются резкое Увеличение количества ретикулоцитов в периферической крови — ретику- лоцитарный криз, трансформация мегалобластического кроветворения в Нормобластическое. Появление ретикулоцитарного криза на 5—6-й день лечения является ранним критерием его эффективности. В процессе лечения цианокобаламином количество эритроцитов нарастает быстрее, чем содержание гемоглобина, в связи с этим цветовой показатель обычно сни­жается. После нормализации костномозгового кроветворения и состава Крови (обычно через 1,5—2 мес) витамин В,₂ вводят 1 раз в неделю в течение 2—3 мес, затем в течение полугода 2 раза в месяц в тех же дозах, что и в начале курса). В дальнейшем больных ставят на диспансерный учет; про­филактически им вводят витамин В₁₂ 1—2 раза в год короткими курсами по 5—6 инъекций или ежемесячно по 200—500 мкг (пожизненно).

При симптомах фуникулярного миелоза витамин В,₂ вводят в больших дозах — 500—1000 мкг ежедневно в течение 10 дней, а затем 1—3 раза в не­делю до исчезновения неврологической симптоматики.

Гемотрансфузии проводят лишь при значительном снижении гемоглобина и проявлении симптомов коматозного состояния. Рекомендуется вводить эритроцитную массу по 250—300 мл (5—6 трансфузий).

Преднизолон (20—30 мг/сут) рекомендуется при аутоиммунной природе заболевания.

Прогноз. В настоящее время применение витамина Bi₂ сделало прогноз В|₂ДА благоприятным. При адекватной терапии больные живут длительное время.

Профилактика. Мер первичной профилактики не существует. У лиц, имеющих перечисленные ранее этиологические факторы, следует периоди­чески исследовать кровь для своевременного выявления анемии.

Гемолитические анемии

Гемолитические анемии (ГА) составляют обширную группу заболеваний, значительно различающихся по этиологии, патогенезу, клинической картине и лечению. Основным патологическим процессом, объединяющим эти забо­левания в одну группу, является повышенный гемолиз. Гемолиз может про­исходить внутриклеточно (в макрофагах селезенки, как обычный физиологи­ческий), так и непосредственно в сосудах (внутрисосудистый или внеклеточ­ный). В норме продолжительность жизни эритроцита составляет 100—120 дней, а при гемолитических анемиях она сокращается до 12—14 дней.

Повышенный гемолиз, происходящий в клетках мононуклеарно-фагоцитар- ной системы (главным образом в селезенке) проявляется следующими сим­птомами:

• в крови увеличивается содержание свободного (непрямого) билиру­бина, с чем связано желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек, выраженное в различной степени;

• избыточное количество непрямого билирубина перерабатывается ге- патоцитами в прямой билирубин, вследствие чего желчь интенсивно окра­шивается (плейохромия) и возникает склонность к образованию камней в желчном пузыре и протоках;

• в кишечнике, куда поступает желчь, образуются в увеличенном ко­личестве стеркобилиноген и уробилиноген, в связи с чем каловые массы интенсивно окрашены;

• в моче увеличивается содержание уробилина;

• общее количество эритроцитов уменьшается, увеличивается количе­ство ретикулоцитов в периферической крови, а также содержание эритро- бластов и нормоцитов в костном мозге.

Проявления повышенного гемолиза, происходящего в сосудах:

• в крови увеличивается количество свободного гемоглобина;

• свободный гемоглобин выделяется с мочой в неизмененном виде или в виде гемосидерина (моча при этом имеет красный, бурый или почти черный цвет);

• гемосидерин может откладываться во внутренних органах (гемоси- дероз).

Классификация. Все ГА делят на две большие группы — наследственные и приобретенные. Наследственные ГА обусловлены генетически