Мутации структуры белковоподобного сополимера. Компьютерное моделирование

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Тверской государственный университет Химический факультет Кафедра неорганической и аналитической химии Направление 510500 Химия Новиков Виктор Викторович Мутации структуры белковоподобного сополимера. Компьютерное моделирование Магистерская диссертация Научный руководитель д.ф м.н. проф. Халатур П.Г. Работа допущена к защите 2003 г. Декан химического факультета д.х.н. профессор Лапина Г.П. Тверь 2003 План 1. Введение 2. Литературный обзор 1. Механическая модель молекулы 2. Методы компьютерного моделирования полимеров. Метод Монте Карло. Метод Молекулярной динамики 2.2.1 Основные подходы к математическому моделированию макромолекул 2. Методы молекулярной динамики МД 3. Метод Монте-Карло МК 4. Особенности компьютерного эксперимента 5. Решёточные и континуальные модели 6. Трудности машинного эксперимента Периодические граничные условия 7. Модернизированные методы компьютерного моделирования 2.3. Мотивы укладки цепи в белковых молекулах 4. Методы анализа белковых структур 1. Определение гомологии первичных структур 2. Нахождение вторичной структуры 3.Метод протягивания 4. Дизайн белковых молекул 5. Конформационно-зависимый дизайн последовательностей цепи 2.5.1. НР сополимеры, приспособленные к адсорбции 2. Молекулярные диспергаторы 3. Моделирование мембранных белков 7. Белковоподобные сополимеры. Дизайн, структура, свойства 8. Оптимизация последовательностей белковоподобных сополимеров глобулярных белков 9. Дальнодействующие корреляции в белковоподобных сополимерах 3. Экспериментальная часть 1. Модель и метод моделирования 2.Модель молекулярной эволюции 3. Методы анализа 4. Результаты и обсуждение 5. Заключение 6. Список литературы 1. Введение Концепция эволюции является одним из краеугольных камней в современных естественных науках в космологии обсуждается эволюция вселенной, в геологии эволюция Земли, в биологии эволюция живого мира. Эту идею можно использовать и в полимерной науке 1,2 . Соответствующие положения этой проблемы достаточно ясны. В настоящее время биополимеры белки, ДНК, РНК обладают сложной первичной структурой последовательность мономерных звеньев которая определяет их функции и структуру в том числе и третичную структуру глобулярных белков . Поэтому эти последовательности 20-ти буквенный алфавит в случае белков и 4-х буквенный в случае ДНК и РНК должны значительно отличаться от случайных и часто проявляют значительные корреляции на различных массштабах.

Другими словами, естественно ожидать, что количество информации в таких последовательностях относительно высоко сравнительно высоко по сравнению со случайными ДНК содержит всю генетическую информацию. С другой стороны, на начальном этапе до биологической эволюции могли образовываться только случайные последовательности или последовательности с короткодействующими корреляциями.

Можно добавить, что по ходу молекулярной эволюции первичные структуры сополимеров становились всё сложнее и сложнее, пока не достигли уровня сложности современных биополимеров.

Исследование различных возможностей эволюции последовательностей сополимеров является областью, где концепцию эволюции можно использовать в контексте науки оп полимерах. Стоит заметить, что, так как количество информации последовательности можно определить количественно, то весь процесс эволюции биополимерных последовательностей может быть точно определён в математических терминах, которые не всегда применимы для других случаях эволюции.

С другой стороны, сформулированные фундаментальные проблемы чрезвычайно сложны из-за отсутствия прямой информации о ранней добиологической эволюции.

Поэтому особый интерес представляют модельные системы эволюции последовательностей, которые показывают различные возможности появления сложной статистики и дальнодействующих корреляций в последовательностях.

Так как при помощи случайных мутаций невозможно увеличить количество информации последовательности, то такие модельные системы должны принимать во внимание связь между конформацией полимерной цепи и эволюцией последовательности.

Один из вариантов конформационно-зависимого дизайна сополимеров, который ведёт к статистически достаточно сложным последовательностям рассмотрен в статьях 3,4,5 . Подход заключается в модифицировании поверхности глобулы.

Звеньям, находящимся на поверхности присваивается индекс Р гидрофильные звенья, а находящимся в ядре глобулы Н гидрофобные. Конформация полученного сополимера зависит от Н-Н, Н-Р и Р-Р взаимодействий.

Такие сополимеры были названы в статье 3 белковоподобными сополимерами, так как они отражают одну из важных особенностей реальных глобулярных белков возможность образования плотного гидрофобного ядра, стабилизированным гидрофильными петлями, в глобулярной конформации.

Благодаря этой особенности эти белки в глобулярной конформации.не выпадают в осадок в растворе Следует отметить, что образование гидрофильных звеньев является только одним из свойств белков, поэтому белковоподобные сополимеры не имеют общего с реальными белками.

Можно говорить только о сходстве белковоподобных сополимеров и сополимеров, появляющиеся на ранних этапах эволюции. Были предложены простые различные компьютерные модели, описывающие эволюцию сополимерных последовательностей. Однако, цель большинства этих моделей решить различные модели физики белка, т.е. проблему конструирования специфической аминокислотной последовательности, которая будет термодинамически стабильна в третичной глобулярной структуре и будет способна быстро сворачиваться в эту конформацию при данной температуре. 6,7 Мы предлагаем другой подход.

Именно 1. Мы предлагаем модельную систему молекулярной эволюции последовательностей сополимеров, в которой возможны две основные возможности восходящая и нисходящая ветви эволюции в терминах количества информации последовательности, зависящей от параметров взаимодействий между звеньями. 2. Мы исследовали применимость теоретико-информационных характеристик для описания молекулярной эволюции. 2.

Литературный обзор

Поэтому даже после весьма большого числа шагов эволюции системы будет ... e0 b r 12 2 b r 6 1 при r b Uij r 2.5 e0 b12 2b6 1 при r b 2b-r 12 2b-... 4. Величина n лежит в интервале от 10 до 14 и чаще всего принимается равн... В качестве примера представлена подобная функция, первая и вторая част...

Основные подходы к математическому моделированию макромолекул

Вероятность или частота возникновения того или иного состояния пропорц... 2.2.2. Основная задача статистической теории - вычисление средних значений ра... . Основные подходы к математическому моделированию макромолекул.

Методы молекулярной динамики МД

. Методы молекулярной динамики МД. Очевидно, что скорости оцениваются как v r t Dt -r t Dt. Подобные схемы моделирования составляют группу методов неравновесной м... Метод математического моделирования, основанный на подходе усреднения ...

Метод Монте-Карло МК

. Метод Монте-Карло МК. В этом методе переходы между состояниями системы осуществляются следую... 2.2.4. Интересующие характеристики вычисляются на каждом шаге и усредняются п...

Особенности компьютерного эксперимента

12,13 N,V, U r1, r2, ,rn Монте-Карло Молекулярная динамика N, V, T N, ... 2.2. Особенности компьютерного эксперимента. . 2.2.5.

Решёточные и континуальные модели

Однако все решеточные модели объединяет то, что они являются дискретны... 8 Для ряда случаев используются континуальные обобщенные модели полиме... Основной вопрос при конструировании базовой ячейки связан с описанием ... Поясним суть этого приема на примере двумерной системы. Рассмотрим дву... Тем самым сохраняется постоянной плотность системы.

Модернизированные методы компьютерного моделирования

В таком комбинированном гибридном подходе представляющая главный интер... Модернизированные методы компьютерного моделирования. . 17 Поскольку плотная среда изменяет взаимодействие атомов по сравнению... 2.3.

Мотивы укладки цепи в белковых молекулах

В этом смысле белковая молекула очень похожа на кристалл. 2. Ядро белковой глобулы состоит из неполярных аминокислотных остатков. Это особенность связана с первичной структурой белковой цепи. Гидрофобные аминокислотные остатки расположены в середине белковой мол...

Методы анализа белковых структур

Методы анализа белковых структур. Поэтому возникает проблема предсказания пространственной структуры по ... Основной метод рентгенострруктурный анализ достаточно трудоёмок и поэт... Поэтому для определения третичной структуры используют другие эксперим... 2.4.1.

Определение гомологии первичных структур

Все эти оценки оптимизируются авторами так, чтобы удовлетворительно вы... 2.4.2. В основном это районы петель, нерегулярных конформаций белковой цепи. . Определение гомологии первичных структур.

Нахождение вторичной структуры

Точнее, мы не знаем ее детального строения, но знаем, что участки цепи... Айзенбергом и его группой в 1991 г. Далее, мы не знаем конформации всех выпетливаний. Оценка показывает, что при протягивании мы знаем примерно половину вза... Здесь приходит на помощь динамическое программирование и его вариант с...

Дизайн белковых молекул

. 2.5. Олигонуклеотидный синтез и техника рекомбинантных ДНК дали возможность... Можно сказать, что термин дизайн применим не только к белкам, но и к л... Задача дизайна обратная по отношению к задаче предсказания структуры. ...

Конформационно-зависимый дизайн последовательностей цепи

Конформационно-зависимый дизайн последовательностей цепи. В этой главе рассмотрим НР - сополимеры, то есть полимеры состоящие из... Таким образом, звенья Н считаются лиофобными, то есть избегают взаимод... 2.4. То есть такие последовательности сохраняют память о своей адсорбирован...

Молекулярные диспергаторы

Это препятствует слипанию коллоидных частиц. Подобную схему можно применить для получения другого класса сополимеро... . При адсорбции сополимера происходит стабилизирование частицы лиофильны... показана схема получения.

Моделирование мембранных белков

Введём различные энергетические параметры eРР, eНР, eРР . 2.6. Для получения гетерополимерной глобулы при данной температуре требуетс... 2. В приложении 4 представлены типичные мгновенные фотографии глобулярных...

Оптимизация последовательностей белковоподобных сополимеров глобулярных белков

Затем выьирается несколько мономерных звеньев, имеющих наибольшее числ... Такая процедура повторяется несколько раз. 2.8. Схематичное представление итеративной схемы дизайна. Рис.

Дальнодействующие корреляции в белковоподобных сополимерах

Число Н звеньев в этом окне hL i является случайной переменной, завися... 19 DL hL I - hl 2 1 2 2 .17 Для полностью случайной НР последовательно... Такое поведение DL может быть объяснено большей степенью блочности пос... Можно легко понять такие изменения первичной структуры на количественн... Это означает, что что следующие модификации будут более вероятно проис...

Экспериментальная часть

Экспериментальная часть 3.1.

Модель и метод моделирования

При eНН eРР 2 фактически мы имеем гомополимерную глобулу, при этом обр... Заметим, что если Г включить в уравнение без члена R, то система прост... 4. В проведённом компьютерном эксперименте было обнаружено, что в области... 3.3.

Результаты и обсуждение

Рассмотрим некоторые моменты методики эксперимента. 4.4. 4.5. рис. При eР 0.2 наблюдается вырождение глобулы и возникновение структуры ти...

Заключение

Заключение 1. В процессе эволюции белково-подобного сополимера происходит увеличение длин петель и хвостов . 2. Теоретико- информационные индекс Шеннона и размер сжатого файла. характеристики резко снижают своё значение в процессе эволюции. 3. Для исследованной модели энергия взаимодействия eР 0.2 разграничивает области устойчивого и неустойчивого состояний. 4. Изучена морфология структур, образующихся в результате эволюции.

Устойчивое состояние мицеллоподобная структура. Вырожденное состояние структура типа головастик, в котором Н- звенья образуют ядро, а Р- звенья хвост. 5. Существует 2 режима молекулярной эволюции.

Режим I при eр 0.2 происходит вырождение глобулы и образование структуры типа головастик. В связи с образованием длинного хвоста индекс Шеннона и размер сжатого файла сильно зависят от энергетического параметра eР. В режиме II образуется мицеллоподобная структура и в основном происходит увеличение петель. Поэтому зависимость теоретико-информационных характеристик от энергетического параметра менее выражена, чем в режиме I. 6.

Список литературы

Список литературы 1. Гросберг А.Ю Хохлов А.Р. Статистическая физика макромолекул.

М. Наука, 1989. 2. П. Де Жен Идеи скейлинга в физике полимеров. М. Мир, 1971. 3. Немухин А.В. Компьютерное моделирование в химии Соросовский образовательный журнал. 1998. 6. С.48. 4. В.В. Новиков, И.А. Фёдоров. Молекулярно-динамическая модель эволюции белково-подобного сополимера. Физико химия полимеров. Синтез, свойства и применение. Выпуск 8. 5. Ю.Г. Папулов, П.Г. Халатур.

Конформационные расчёты. Учебное пособие. Тверь. КГУ, 1980. 87 с. 6. Термодинамические расчёты. Р.А. Зимин, Ю.Г. Папулов, Э.А. Серёгин и др. Калинин КГУ, 1985. 87 с. 7. П.Г. Халатур, А.Р. Хохлов. Компьютерное моделирование полимеров Соросовский образовательный журнал, том 7, 8, 2001. с. 1-8. 8. А.Р. Хохлов, С.И. Кучанов. Лекции по физической химии полимеров. М. Мир, 2000. 189 с. 9. Д.Г. Ширванянц, П.Г. Халатур. Компьютерное моделирование полимеров Учеб. пособие.

Тверь Твер. гос. ун-т, 2000. 155 с. 10. Yu. Grosberg and A. R. Khokhlov, Giant Molecules Here and There and Everywhere. Academic Press, New York,1993. 11. A. Yu. Grosberg and A. R. Khokhlov, Statistical Physics of Macromolecules AIP, New York, 1994 . 12. Anders Irbacka, Erik Sandelinb. Monte Carlo study of the phase structure of compact polymer chains. Journal of chemical physics Vol. 110, Number 24, 1999. pp. 12256 12262. 13. P. G. Khalatur, Computer simulation of self-associating polymer systems.

Polymer Science, vol. 42, No. 2, 2000. pp. 229-260. 14. Pavel G. Khalatur , Viktor V. Novikov 2, Alexei R. Khokhlov Conformation dependent evolution of copolymer sequences. Physical review E 67, 0519XX. pp. 1-10. 15. P.G. Khalatur, A.R. Khohlov Molecular Phys. 1998.V. 93, ?4. p. 555. 16. P.G. Khalatur, L.V. Zherenkova, A.R. Khohlov. Europ. Phys. J. 1998. V. 5B, ?4. P. 881. 17. A.R.Khokhlov, P.G.Khalatur. Protein-like copolymers computer simulation. Physica A 249, 253 1998 . 18. A.R.Khokhlov, P.G.Khalatur, Phys. Rev. Lett. 82, 3456 1999 . 19. A.R.Khokhlov, P.G.Khalatur, V.A. Ivanov, A.V. Cherovich, A.A. Lazutin Conformation-dependent sequence design a review of the method and recent theoretical and computer results Challenges in molecular simulation 2002 . pp. 79-99 20. Yuri A. Kriksin, 1 Pavel G. Khalatur, Alexei R. Khokhlov. Reconstruction of Protein-Like Globular Structure for Random and Designed Copolymers Macromol.

Theory Simul. 2002, 11, 213-221 21. E. I. Shakhnovich and A. M. Gutin, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 7195 1993 . 22. E. I. Shakhnovich and A. M. Gutin, Protein Eng. 6, 793 1993 . 23. V. S. Pande, A. Yu. Grosberg, and T. Tanaka, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 12972 1994 . 24. E. I. Shakhnovich, Fold Des 3, R45 1998 . 25. E.A.Zheligovskaya, P.G.Khalatur, A.R.Khokhlov, Phys. Rev. E 59, 3071 1998 . Приложение 1 Типичное распределение Р и Н мономерных звеньев вдоль цепи белковоподобного сополимера с L 3.173, случайного сополимера с L 1.984 и случайно-блочного с L 3.173. Р - звенья обазначены как 1, Н звенья как 1. Длина цепи N 512. 3 Приложение 2 Зависимости U N и m от температуры для 512-звенной цепи белковоподобного сополимера L 3.173 , случайный сополимер L 1.084 , случайно-блочный сополимер L 3.173 . 3 Приложение 3 Температурные зависимости d U N dT и d m dT для 512-звенной гетерополимерной цепи. 3 Приложение 4 Типичные мгновенные фотографии Snapshots глобулярных структур а белковоподобных сополимеров L 3.173 , b случайных сополимеров L 1.984 , и c случайноблочных сополимеров L 3.173 при температуре Т 1.5 и N 512. Гидрофобные звенья Н серые блоки, гидрофильные звенья Р тёмные блоки. 3 Приложение 5 Зависимости DL от L для метода однократного модифицирования поверхности и для итеративного метода N 1024 . 19.