Дифференцированная терапия при депрессиях и комороидной патологии

Дифференцированная терапия при депрессиях и комороидной патологии Создание психотропных препаратов открьшо революционный этап в развитии психиатрии. В ходе фундаментальных исследований, посвященных всестороннему изучению психотропных средств, была основана психофармакология.Внедрение в клиническую практику принципиально новых медикаментов впервые обеспечило возможность эффективного лечения психических заболеваний. Прогресс в области терапии депрессий, которой посвящено это сообщение, наметился с открытием первых антидепрессантов тимоаналептиков.

В 1957 и 1958 гг. почти одновременно было обнаружено антидепрессивное действие двух препаратов производного гидразида изоникотиновой кислоты, ингибитора моноаминооксидазы - МАО фермента, обеспечивающего метаболизм серото-нина и норадреналина в синаптической щели -ипрониазида и соединения трициклической структуры - тофранила имипрамина. При этом антидепрессивная активность ни одного из этих препаратов не была предсказана заранее.Ипрониазид был синтезирован как аналог противотуберкулезного препарата изониазида и первоначально предназначался для применения во фтизиатрии.

Американским психиатрам Натан Кляйн и соавт 1958 удалось доказать, что эйфоризирующее действие этого препарата не является его побочным эффектом, а представляет собой одно из свойств эффективного антидепрессанта. Имипрамин синтезирован как соединение, имеющее структурное сходство с нейролептиками промазином и хлорпромази-ном, и швейцарский психиатр Роланд Кун 1957 впервые обнаружил, что новый препарат, не обладая нейролептическим эффектом, улучшает состояние больных депрессиями рис. 1. Следует подчеркнуть, что элементы случайности, сопровождавшие появление первых антидепрессантов, не противоречат представлению о закономерном развитии психофармакологии благодаря достижениям биологической, медицинской и химической наук, определивших к началу 50-х годов возможность появления этой новой отрасли научных знаний.

Одним из таких закономерных итогов в ее развитии является создание через 30 лет антидепрессантов современных генераций.

Заслуга экспериментального изучения фармакологических свойств первых зарубежных антидепрессантов и синтеза оригинальных отечественных средств этого класса в России принадлежит коллективу ВНИХФИ. Основоположником этого направления является проф. МДМашковский рис. 2. В том же научном центре при его непосредственном участии синтезирован первый обратимый ингибитор МАО типа А - пиразидол и ряд других оригинальных отечественных препаратов.

Большой вклад в исследование проблемы психо-фармакотерапии депрессивных расстройств внесли отечественные психиатры. Разработка теоретических подходов к анализу психопатологии и лечению депрессий, внедрение антидепрессантов в клиническую практику связаны с деятельностью такого выдающегося клинициста, как акад. АВ.Снежневский, а также с именами проф. Г.Я.Авруцкого и других исследователей.На рис. 3 представлена систематика антидепрессантов, используемых для лечения не только аффективных, но также тревожно-фобических и других психических расстройств.

Препараты этого класса расположены по генерациям I поколение -традиционные, классические антидепрессанты, до сих пор являющиеся эталоном при проведении сравнительных исследований второй ряд образуют современные антидепрессанты, относящиеся ко II и следующим поколениям.В отличие от антидепрессантов I поколения, ти-моаналептики второго и последующих поколений разрабатываются с учетом современных нейроби-ологических гипотез, согласно которым в основе депрессий лежат нарушения синаптической передачи.

Поскольку в свете этих гипотез ключевые патогенетические механизмы депрессий связывают с функциональным дефицитом серотонинергичес-кой и сложной дисрегуляцией норадренергичес-кой систем, синтезированы антидепрессанты, избирательно и эффективно воздействующие на эти системы.К ним соответственно принадлежат селективные ингибиторы и селективные стимуляторы обратного захвата серотонина СИОЗС и ССОЗС, селективные блокаторы обратного захвата норадреналина СБОЗН. К тимоаналептикам, оказывающим свое терапевтическое действие путем потенцирования синаптической передачи в обеих этих нейротрансмиттерных системах, к препаратам двойного действия, как их сейчас называют, относятся селективные ингибиторы МАО типа А - ОИМАО-А, а также СИОЗСиН и НаССА. Рис. 4 не нуждается в комментариях - на нем представлены средние суточные дозы антидепрессантов.

Переходя к обсуждению рис. 5, важно напомнить, что созданная еще в 1965 г. П.Кильхольцем клиническая классификация антидепрессантов, в которой средства этого класса ранжируются в зависимости от выраженности стимулирующих или се-дативных свойств в порядке их нарастания или убывания, не утратила своего значения и сегодня.

Если обратиться к более поздним систематизаци-ям антидепрессантов, в частности, к одной из них, представленной автором статьи в Руководстве по психиатрии под ред. АВ.Снежневского и воспроизведенной на рисунке с учетом клинического действия тимоаналептков современных генераций, то легко убедиться в следующем.

По сравнению с континуумом П.Кильхольца, предполагающим распределение клинических свойств антидепрессантов между двумя полюсами стимулирующий - седатив-ный эффект, в его центре выделяются препараты со сбалансированным действием.Легко убедиться, что в большинстве других руководств, выполненных за последние два десятилетия, сохранились сходные подходы к систематике антидепрессантов.

Тем не менее, как показывает клинический опыт, накопленный нами в последние годы и совпадающий с данными международных исследований, при выборе антидепрессантов необходимо учитывать не только свойства препарата спектр психотропной активности, но и особенности психопатологической структуры депрессий. С этой точки зрения традиционные систематизации антидепрессантов нуждаются в уточнении.Чтобы в этом убедиться, обратимся к рис. 6. На нем представлены данные метаанализа сравнительной эффективности антидепрессантов различных групп при типичных витальных депрессиях.

Можно видеть, что линия тренда, объединяющая доли респондеров в каждой из тестируемых групп антидепрессантов - как традиционных, ТТ ТА, так и современных - СИОЗН, СИОЗС, ССОЗС, находится примерно на одном уровне и не обнаруживает статистически достоверных различий в этих случаях. Это значит, что при типичных депрессиях эффективно большинство антидепрессантов.Выбор препаратов зависит в первую очередь от тяжести состояния.

Рис. 7 демонстрирует, что критерии выбора антидепрессантов при типичной депрессии во многом определяются ее тяжестью. При тяжелых, острых состояниях, когда необходимо мощное психо-тропное воздействие, показаны ТЦА амитрипти-лин, анафранил, мелипрамин.Такая предпочтительность определяется возможностью проведения уже на первых этапах лечения интенсивной терапии путем парентерального внутримышечного, внутривенного капельного введения психотроп-ных средств.

Иная стратегия используется при лечении депрессий средней тяжести и легких. Препаратами выбора в подобных случаях являются антидепрессанты II и следующих поколений, тогда как ТЦА назначаются только при появлении признаков резис-тентности.Итак, чем ближе структура депрессии к типичной, тем больше вероятность, что эффективным окажется любой антидепрессант при условии его применения в адекватных дозах и выбора пути введения с учетом степени тяжести, индивидуальной переносимости, побочных эффектов и др. Эти дополнительные критерии, которые при терапии умеренно выраженных и легких депрессий особенно важно учитывать, представлены на рис. 8. Эффективность терапии во многом зависит от того, насколько при назначении того или иного препарата врач осведомлен о таких его общих свойствах, как, например, влияние на массу тела. Если одному больному, который в депрессии резко похудел, показана терапия антидепрессантами, способствующими повышению массы тела например, ТЦА, то другому, у которого увеличение массы тела может поддерживать депрессивные опасения физической несостоятельности, следует назначить препараты, не влияющие на аппетит например, ССОЗС. Известно, что прием СИОЗС может сопровождаться сексуальными дисфункциями - они выявляются почти у 45 больных, в то время как СИОЗСиН или НаССА такими побочными эффектами не обладают.

Имеют значение и такие индивидуальные критерии, как возраст пациента, его толерантность к пси-хотропным средствам.

На рис. 9 изображена типологическая схема, на ней типичная витальная депрессия выглядит центром, вокруг которого располагаются остальные варианты, образующие множество атипичных депрессий. И это не случайно, потому что в картине типичной депрессии присутствуют признаки как позитивной тоска, тревога, психомоторное торможение, идеи малоценности, так и негативной ангедония, депрессивная девитализация аффек-тивности.

При этом собственно аффективное расстройство первично, а все остальные составляющие, например, навязчивые или бредовые идеи, являются производным депрессии, вытекают из нее и по мере ее редукции подвергаются обратному развитию.

Именно поэтому помогают все антидепрессанты. Иначе обстоит дело с атипичными депрессиями. На рис. 9 образующее их кольцо разделено пунктиром на две части. Сверху на светлом поле помещены те депрессии А, которые формируются путем видоизменения собственно депрессивных расстройств.В картине таких состояний преобладают явления негативной аффективности апатия, адинамия, психическая анестезия.

На темном поле Б выделяются Б1 - депрессии, формирующиеся путем акцентуации одной из об-лигатных составляющих аффективного синдрома тревожная, ипохондрическая, самоистязающая депрессия Б2 - депрессии, при которых наблюдается присоединение к гипотимии психопатологических проявлений неаффективных регистров депрессии с навязчивостями, с бредом, с истерическими расстройствами.Понятно, что при лечении атипичных депрессий ситуация с выбором применяемых препаратов существенно усложняется - именно в этих случаях необходимо использование антидепрессантов, обладающих селективной психотропной активностью.

Представленное на рис. 10 распределение антидепрессантов в соответствии с типологией депрессии отражает принципы выбора терапии при типичной депрессии показаны все антидепрессанты при атипичных необходим дифференцированный подход с учетом селективности используемых средств.При депрессиях с преобладанием негативной аф-фективности предпочтительны препараты, обладающие селективным активирующим действием из СИОЗС - флуоксетин и циталопрам ОИМАО-А -пиразидол, моклобемид СИОЗСиН - милнаципран.

При аффективных расстройствах, протекающих с тревогой, навязчивостями, истерическими, ипохондрическими и другими расстройствами показаны антидепрессанты с селективным седативным эффектом из СИОЗС - флувоксамин, пароксетин, сертралин ССОЗС - тианептин СБОЗН - миансе-рин НаССА - миртазапин.При выборе методики терапии важно учитывать и следующее обстоятельство.

Депрессивные состояния, особенно атипичные, стертые формы, могут образовывать коморбидные связи с другими психопатологическими расстройствами. Обсуждение этих связей предваряет рис. 11. Коморбидные соотношения в этих случаях подразделяются на три типа поглощающий, синергич-ный и автономный.При первом типе расстройства других психопатологических рядов тревога, навязчивости, бредовые идеи самоуничижения и самообвинения и др. являются составной частью гипотимии типичная депрессия.

Поскольку, как уже говорилось, такого рода коморбидные расстройства редуцируются -по мере обратного развития аффективных расстройств отпадает и необходимость в применении психотропных средств, действие которых выходит за пределы возможностей тимоаналептиков.Лечение проводится в режиме монотерапии антидепрессантами. Синергичный тип коморбидности отражает присоединение к депрессии относительно независимых, но обнаруживающих аффинитет к аффективным расстройствам психопатологических образований ипохондрические фобии, бредовые идеи виновности и др Лечение проводится либо антидепрессантами с элективным противотревожным действием, либо антидепрессантами в сочетании с транквилизаторами или атипичными нейролепти-ками сульпирид, рисперидон, оланзапин и др При коморбидности автономного типа реализуется взаимодействие депрессивных и полностью независимых от них расстройств аффективных регистров мизофобия, фобия экстракорпоральной угрозы, бредовые идеи, неконтруэнтные аффекту.

В картине таких депрессий коморбидные расстройства так же самостоятельны, как и аффективная составляющая синдрома.

В этих случаях показана стратегия комбинированной терапии, предусматривающая сочетание антидепрессантов с транквилизаторами и антипсихотическими средствами. Однако каждому врачу, имеющему минимальный опыт работы в клинике депрессий, очевидно, что даже при правильном выборе схемы лечения мы далеко не всегда получаем положительный эффект.Представленные на рис. 12 данные основаны на оценке эффективности терапии различными антидепрессантами по результатам плацебо-контроли-руемых исследований.

Лечение проводилось в условиях общемедицинской сети, где, естественно, чаще наблюдаются наиболее легкие формы депрессий. Тем не менее, только 50-63 больных можно отнести к респондерам, а у остальных достичь положительного эффекта не удается. Причем применение современных антидепрессантов не очень существенно оптимизирует результаты лечения.В этой связи возникают два взаимосвязанных вопроса с какими факторами связана резистентность к терапии антидепрессантами и каким образом ее преодолеть В заключение обратимся к ответам на эти вопросы 13. Два наиболее существенных фактора терапевтической резистентности связаны с неблагоприятными тенденциями, заложенными в течении самой депрессии, точнее депрессивной болезни, как ее обозначают некоторые современные исследователи.

Речь идет, во-первых, о тенденции к хронифи-кации - чем длительнее депрессия, тем меньше шансов добиться положительного ответа на терапию.

Вторая тенденция связана с рекуррентностью течения аффективного расстройства - чем больше депрессивных эпизодов переносит больной, тем выше для него риск оказаться нон-респондером к проводимой терапии. Следующий фактор терапевтической резистентности - клиническая атипия депрессии. В том случае, если расстройство протекает с преобладанием негативной аффективности, можно предсказать ее резистентность к психотропным средствам.И, наконец, терапевтический прогноз ухудшается при сочетании депрессии с соматическим или другим неаффективным психическим заболеванием.

Преодоление резистентности проводится шаг за шагом и предполагает целый ряд последовательных мероприятий, имеющих свою систему, алгоритм рис. 14. На первом этапе ремиссии возможно добиться путем использования различий в механизме действия антидепрессантов.На втором этапе предполагается комбинированное использование совместимых между собой антидепрессантов современных генераций на третьем этапе к одному из них присоединяются ТЦА или СБОЗН на четвертом - психотропные средства других классов анксиолитики, антипсихотики.

Если ни на одном из этих этапов ремиссия все же не наступает, то необходимо усилить эффект комбинированной терапии с помощью внутривенного капельного введения психотропных средств пятый этап. В том случае, если перечисленные терапевтические стратегии не привели к успеху, есть шанс его добиться, используя наиболее мощное из всех применяемых сегодня биологических воздействий -электросудорожную терапию.

Статья А.Б.Смулевича.