Генетические нарушения и их проявление у лиц с особенностями психофизического развития

Министерство образования Республики Беларусь

Белорусский государственный педагогический университет

имени Максима Танка

 

 

О.В. Даливеля, Л.М. Кукушкина

Генетические нарушения и их проявление у лиц с особенностями психофизического развития

    Минск 2008

Основные функции и структура белков

Белки играют важнейшую роль в жизнедеятельности любых организмов. Многообразие и сложность живой материи, по сути дела, отражают многообразие и… Белки – это большие полимерные молекулы, построенные из мономерных…   Рис. 1 Структурная формула аминокислот. NH2 – аминогруппа; COOH – карбоксильная…

Строение и функции ДНК

Нуклеотид состоит из: азотистого основания: пуринового – аденин (А) или гуанин (Г) или пиримидинового – цитозин (Ц) или тимин (Т); углевода…   Аденин Тимин …  

Строение и функции РНК

РНК – рибонуклеиновая кислота, имеет много общего со структурой ДНК, но отличается рядом признаков: углеводом РНК, к которому присоединяются…       Рибоза …  

Генетический код

Генетический код – единая система записи наследственной информации в молекулах нуклеиновых кислот в виде последовательности нуклеотидов.… Таблица 2. Таблица генетического кода

Матричные процессы в клетке

 

Репликация ДНК

Такой тип репликации называется полуконсервативным. При этом две нити ДНК расплетаются (как застежка-молния) и каждая цепь служит матрицей для…  

Биосинтез белка. Транскрипция

Матричная РНК (мРНК) содержит генетическую инструкцию по синтезу определенного полипептида и переносит ее к белоксинтезирующим органеллам клетки –… Для инициациитранскрипции необходимо наличие специального участка в ДНК,… Элонгация (удлинение) цепи РНК – это стадия транскрипции, которая наступает после присоединения первых 8…

Биосинтез белка. Трансляция

Зрелая матричная РНК выходит в цитоплазму, где осуществляется процесс трансляции – декодирование мРНК в аминокислотную последовательность белка.…  

Организация генов

Так что же такое ген? Ген – это участок молекулы ДНК, детерминирующий синтез определенного полипептида (белка) или нуклеиновой кислоты, или другими… Молекула ДНК содержит множество генов. Гаплоидный набор хромосом человека… В зависимости от выполняемых функций гены подразделяют на различные группы. Основные из них:

Упаковка генетического материала

Если бы всю ДНК одной клетки в форме простой двойной спирали вытянуть в одну линию, то ее длина была бы 1,74 м. Представленной в виде линии… У эукариотических организмов значительная часть ДНК окружена множеством… В хромосоме ДНК с помощью гистонов упакована в специальные регулярно повторяющиеся структуры – нуклеосомы. Так,…

Кариотип человека

Кариотип – совокупность хромосом клетки, характеризующаяся их числом, размером и формой (рис.14). Препараты хромосом человека можно приготовить из всех тканей и клеточных… Классификация и номенклатура равномерно окрашенных хромосом человека была выработана на международных совещаниях в…

Понятие о мутагенах и мутациях

Мутация – в широком смысле слова внезапно возникающее наследуемое изменение. Другими словами мутация – любое структурное или композиционное… По происхождению мутагены можно разделить на экзогенные (многие факторы… По природе возникновения различают: физические, химические и биологические мутагены.

Некоторые принципы классификации мутаций

 

Ген может быть охарактеризован по его структуре и действию. Соответственно этому мутации можно классифицировать по тем признакам и свойствам, на которые действует ген, т.е. по фенотипу и по характеру изменений в хромосомах.

Классификация мутаций по локализации в клетке: Следует различать цитоплазматические и ядерные мутации. Ядерные мутации в отличие от цитоплазматических сегрегируют и рекомбинируют согласно законам Менделя. Цитоплазматические возникают в органеллах цитоплазмы и передаются более сложными механизмами.

Различают генеративные и соматические мутации. Первые возникают в клетках полового зачатка и в половых клетках. Соматические – в клетках других тканей тела. Если генеративная мутация возникает в одной клетке на ранней стадии зачаткового пути или деления сперматогониев или оогониев, то она размножиться пропорционально количеству делений – т.е. половина половых клеток будет нести мутантную аллель, а половина – нормальную. Особь с такими половыми клетками будет нести «пучек» мутаций – по сути одна и та же, но размноженная. Соматические мутации проявляются мозаично. Особи, несущие участки мутантной ткани, называют мозаиками, или химерами. Необходимо отметить, что поскольку клетки соматических тканей диплоидны, такие мутации могут проявиться только в случае их доминантности, или гомозиготной рецессивы.

Мутаций можно классифицировать по фенотипу:Поскольку гены определяют последовательную цепь процессов при развитии организма, т.е. морфологическую, физиологическую и биохимическую дифференциацию тканей и составляющих их клеток, то классификация мутаций по их действию полезна при изучении закономерностей осуществления наследственности в ходе индивидуального развития организма. По действию мутантного гена, т.е. по его проявлению, чисто условно мутации разделяют на

• Морфологические (изменяют характер роста и формирования органов у животных или растений. Например, коротконогость у с/х животных, бескрылость у насекомых)
• Физиологоческие (повышают или понижают жизнеспособность организмов)
• Биохимические (собственно мутации, тормозящие или изменяющие синтез определенных химических веществ в организме (следует отметить, что в основе всякого действия генов и всех мутаций лежат биохимические процессы)

Классификация мутаций по действию: Данная классификация впервые была предложена Мёллером в 1932г. В ее основу положены направление и сила действия мутантной аллели в сравнении с действием нормальной аллели (дикого типа). Согласно этой классификации мутации подразделяют на:

• Гипоморфные (мутации, действующие в том же направлении, что и ген дикого типа, но дающие несколько ослабленный эффект)
• Аморфные (мутации, неактивные в отношении типичного эффекта нормального аллеля, например альбинизм – пигмент не синтезируется)
• Антиморфные (мутации, действие которых является противоположным дикому типу)
• Неоморфные (такие мутации, действие которых совершенно отлично от действия генов дикого типа);
• Гиперморфные (мутация, в результате которой ген становится более активным).

 

События, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом (мутагенезом). Различают спонтанный и индуцированный мутагенез. Разделение мутационного процесса на спонтанный и индуцированный в определенной степени условно.

Спонтанные мутациивозникают самопроизвольно, в ходе естественного метаболизма клеток и организма без видимого дополнительного воздействия на организм внешних факторов. Спонтанные мутации могут возникать, например, в результате действия химических соединений, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучения; ошибок репликации и т.д.

Индуцированные мутации— это мутации, вызванные направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды Индуцированный мутационный процесс может быть контролируемым (например, в эксперименте с целью изучения механизмов действия и/или их последствий) и неконтролируемым (например, в результате облучения при выбросе радиоактивных элементов в среду обитания).

Классификация мутаций на хромосомном уровне

Ядерные изменения, как правило, делят на 3 основных типа (таблица 3)

1. Изменения числа хромосом. В результате образуются организмы с отличным от нормального типа количеством хромосом. Эти явления играют большую роль в эволюции растений и широко используются селекционерами для выведения новых сортов и видов растений.

Анеуплоидия.В нормальном хромосомном наборе либо отсутствует одна или более хромосом, либо присутствует одна или более добавочных хромосом.

• Нуллисомик – организм, содержащий на одну пару хромосом меньше нормы, общее число хромосом 2n–2;
• Моносомик – организм, содержащий на одну хромосому меньше нормы, общее число хромосом 2n–1;
• Трисомик – в хромосомном наборе присутствует одна лишняя хромосома, общее число хромосом 2n+1;
• Тэтрасомик – в хромосомном наборе присутствует две лишние хромосомы, общее число хромосом 2n+2;

Моноплоидия.Число наборов негомологичных хромосом отличается от двух. Большинство эукариотических организмов диплоидны (2n), т.е. несут по два набора негомологичных хромосом в соматической клетке и одному (n) – в гаметах. Моноплоидные организмы содержат по одному набору хромосом (n). Заметим, что для некоторых организмов такое положение является нормой (например, самцы пчел);

Полиплоидия.Полиплоидные организмы имеют более двух наборов негомологичных хромосом (триплоиды – организм имеет три набора хромосом (3n), тетраплоид – четыре (4n) и т.д.). Наиболее распространены полиплоидные организмы, у которых число хромосомных наборов в клетке кратно двум: (4 – тетраплоиды, 6 – гексаплоиды, 8 – октоплоиды).

2. Изменение числа и порядка расположения генов (межгенные, или структурные изменения). В основе межгенных изменений лежит разрыв хромосомы. В большинстве случаев фрагменты снова воссоединяются по месту разрыва и он остается незамеченным. Если же этого не происходит, то либо фрагменты остаются открытыми, либо могут воссоединиться неправильно, что приводит к хромосомной перестройке. Рассмотрим этот процесс подробнее:

Открытые разрывы.При разрыве хромосомы образуется два фрагмента – ацентрический (без центромеры) и центрический. Ацентрический фрагмент при митозе утрачивается. Судьба центрического фрагмента может быть двоякой: (1)если клетка диплоидна и утерян незначительный фрагмент (например, концевая нехватка или другими словами терминальная делеция) она может выжить и дефицит генов компенсируется целой гомологичной хромосомой. Если такой процесс невозможен, то (2) «липкий» конец поврежденной хромосомы стремится воссоединиться с хроматидой, имеющей аналогичное повреждение.

 

Таблица 3

Классификация мутаций на хромосомном уровне

 

Изменения числа хромосом (геномные мутации)	Изменения числа и порядка расположения генов (структурные мутации, аберрации)	Изменения индивидуальных генов (генные, собственно мутации)
Моноплоидия	Моноплоид (1n)	Делеция	Терминальная (концевая)	Замена оснований	Транзиции пурин–пурин; пиримидин-пиримидин ( А « Г; Т « Ц )
Полиплоидия	Триплоид (3n);	Интеркалярная (интерстициальная)	Трансверсии Пурин – пиримидин (А«Т; А«Ц; Г«Ц; Г«Т)
Тетраплоид (4n);	Дупликация	–	Вставка (удаление) одного или нескольких оснований (мутация со сдвигом рамки считывания)	Миссенс-мутации (изменение смысла)
Гексаплоид (6n).	Инверсия	Перицентрическая (охватывающая центромеру)
Анеуплоидия	Нуллисомик (2n-2);	Парацентрическая (околоцентромерная)
Моносомик (2n-1);	Транс-локация	Реципрокная (реципрокный обмен участками негомологичных хромосом)
Трисомик (2n+1);	Транспозиция (нереципрокная, в пределах одной хромосомы)	Нонсенс-мутации (терминация по сигналу ТК)
Тэтрасомик (2n+2)	Робертсоновская (центрическое слияние акроцентриков с потерей коротких плеч)

 

Хромосомные перестройки.Хромосомные перестройки (их также называют аберрациями) возникают в случае двух или более хромосомных разрывов (рис. 15). Они могут затрагивать число генов в хромосомах (делеции и дупликации) и локализацию генов в хромосомах (инверсии и транслокации).

• Делеция, или нехватка. Утрачен участок хромосомы. Случай концевой (терминальной) делеции был подробно рассмотрен выше. Интеркалярные (интерстициальные) делеции возникают в случае двух разрывов хромосом с образованием трех фрагментов.
• Дупликация, или удвоение. Один из участков хромосомы представлен в хромосомном наборе более одного раза.
• Инверсия возникает в результате двух разрывов в одной хромосоме, но при условии, что внутренний фрагмент хромосомы совершит поворот на 180 градусов, т.е. его полярность измениться на обратную. Инверсии не влияют на жизнеспособность клетки и не вызывают фенотипических изменений, за исключением случаев, где важен эффект положения генов.Инвертированный участок хромосомы может включать или не включать центромеру. В первом случае инверсия называется перицентрической (т.е. охватывающей центромеру), а во втором – парацентрической (околоцентромерной).

 

Рис. 15. Схематическое изображение перестроек разного типа

 

Транслокации. Если разрывы оказываются в двух хромосомах, то при воссоединении возможен обмен фрагментами (рис.16). При симметричном воссоединении образуются новые хромосомы, в которых произошел обмен дистальными участками негомологичных хромосом. Такие транслокации называются реципрокными.

Участок хромосомы может также изменять свое положение и без реципрокного обмена, оставаясь в той же хромосоме, или включаясь в какую-нибудь другую. Такие нереципрокные транслокации иногда называют транспозициями.

В случае соединения двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч наблюдается центрическое слияние – робертсоновская транслокация.

В отличие от инверсий, транслокации препятствуют нормальному мейозу. У гетерозигот по транслокации две транслоцированные хромосомы и их нормальные гомологи при коньюгации образуют квадривалент, который называется транслокационным крестом.

 

Б А Транслокация 7/14 Транслокация 14/14
Транслокация 14/21 B	Г Транслокация 21/22
Рис. 16. Типы транслокаций

 

3. Изменения индивидуальных генов (внутригенные изменения, или мутации в наиболее узком смысле этого слова). Более точное название внутригенных мутаций – точковые мутации, так как очень сложно отличить истинные внутригенные мутации от малых структурных изменений (таблица 3).

Замена оснований. Замены могут быть двух существенно различных типов:

• Транзиции – замена одного пурина на другой или одного пиримидина на другой. Возможны 4 типа транзиций: А↔Г; Т↔Ц;
• Трансверсии – замена пурина на пиримидин и наоборот. Возможны 8 типов трансверсий: А↔Т; А↔Ц; Г↔ Ц; Г↔ Т.

В зависимости от того, в каком гене, на каком этапе развития организма произошла замена основания, ее проявление и последствия могут быть различными.

Миссенс-мутации. В структурных генах большинство замен оснований приводит к возникновению мутаций с изменением смысла (mis-sens), при которых одна аминокислота заменяется другой. Будет ли эта замена иметь фенотипическое проявление зависит от ее характера и положения. Поскольку код вырожден, мутация в кодоне не всегда приводит к замене одной аминокислоты на другую. Последствия замены варьируют в зависимости от ее положения в цистроне.

Нонсенс-мутации. Замена основания может превратить кодон в какой-либо из трех нонсенс-триплетов, которые не кодируют никаких аминокислот (ТК – терминирующий кодон). Такие триплеты не транслируются, приводя к преждевременной терминации растущей полипептидной цепи.

Мутации со сдвигом рамки считывания.Делеция одного или нескольких триплетов влечет за собой утрату одной или нескольких аминокислот из соответствующего полипептида. Фенотипическое проявление зависит от значения утраченных аминокислот для функционирования данного белка. Например, известна делеция, затрагивающая начало цистрона В и конец цистрона А. Мутант, обладающий этой делецией, утрачивает функцию А, однако сохраняет функцию В. То есть, оставшаяся часть цистрона В транслируется в нормальную аминокислотную последовательность. Но, если бы было пропущено одно или два основания в триплете, тогда при трансляции, начиная с «усеченного» триплета, все аминокислоты в цепи оказались бы «ошибочными».

Такой «сдвиг рамки» получается при любой делеции или вставке оснований, за исключением тех случаев, когда их число кратно трем. Многие такие мутации являются нонсенс-мутациями, поскольку рано или поздно дают нонсенс-кодон вдоль цепи ДНК.

 

ВОПРОСЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ ЗАДАНИЯ

 

1. Как изменится структура белка, если из кодирующего его участка ДНК – ААТАЦАТТТАААГТЦ удалить 5-й и 13-й слева нуклеотиды?

2. Какие изменения произойдут в строении белка, если в кодирующем его участке ДНК – ТААЦАААГААЦАААА между 10-м и 11-м нуклеотидами включить цитозин?

3. Четвертый полипептид в нормальном гемоглобине человека состоит из 146 аминокислот. Первые семь аминокислот: валин – гистидин – лейцин – треонин – пролин – глутаминовая кислоты – глутаминовая кислота. У больного серповидно-клеточной анемией состав аминокислот четвертого полипептида гемоглобина следующий: валин – гистидин – лейцин – треонин – проли – валин – глутаминовая кислота. Определить изменения после мутации, произошедшие в ДНК, кодирующей четвертый полипептид гемоглобина.

ОСНОВЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

 

Основные методы исследования генетики человека

Генеалогический методпредложен в 1883 г. Ф. Гальтоном. Это метод анализа родословных (прослеживание наследования нормального или патологического… Суть метода: выявление родственных связей и прослеживание изучаемого признака… Этапы метода:

Наследственные болезни

Наследственные болезни – это патологические состояния, в основе которых лежит изменение наследственного материала (мутация). В развитии таких…

Хромосомные болезни

Таблица 4 Частота встречаемости заболеваний, вызванных различными типами анеуплоидии у человека

Моногенные болезни

  Рис. 21. Метаболические сдвиги при мутационной блокаде превращения одного вещества (Б) в другое (В)   Выпадение одного единственного метаболического звена приводит к серьезным вторичным расстройствам обмена веществ и к…

Синдром Ваарденбурга

Телекант в сочетании с широкой и приподнятой спинкой носа и сросшимися бровями создает весьма своеобразный облик пораженных – «греческий профиль».… Кроме указанных признаков, у больных иногда есть участки гипер– и… Таблица 5

Галактоземия

В выраженных случаях клинические проявления отмечаются уже с первых дней жизни ребенка в виде расстройств пищеварения и признаков интоксикации… При некоторых моносимптомных формах эти проявления выражены нерезко,… Диагностируют галактоземию с использованием комплекса диагностических средств (в настоящее время создана система ее…

Синдром Ушера

Потеря зрения выявляется обычно в возрасте около 10 лет. Нарушение зрения медленно прогрессирует. Полная слепота может наступить в 50–60 лет.… Выявляется врожденная нейросенсорная потеря слуха от умеренной до резко… Обнаруживаются дефекты вестибулярной системы, которые выражаются в нарушении равновесия при ходьбе. Нарушение…

Синдром Мартина – Белла

Интеллектуальный дефект выявляется не только у лиц мужского пола, но и у 1/3 гетерозиготных носительниц женщин. Гетерозиготность по ломкой… Масса и длина тела при рождении у пораженных мальчиков обычно нормальные или… К неврологической симптоматике относится нерезко выраженная мышечная гипотония, легкое нарушение координации движений,…

Синдром Дюшенна

Основная симптоматика заболевания — прогрессирующее нарастание дистрофических изменений мышц с постепенным обездвиживанием больного. У детей до… В развитой стадии болезни имеются такие характерные симптомы, как «утиная»…  

ЛИТЕРАТУРА

 

1. Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика: в 3-х томах, М., 1987.

2. Алиханян С.И., Акифьев А.П., Чернин Л.С. Общая генетика. М., 1985.

3. Асанов А.Ю., Демикова Н.С., Морозов С.А. Основы генетики и наследственные нарушения развития у детей. М., 2003.

4. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М., 2002.

5. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. М., 1984.

6. Гайнутдинов И.К., Рубан Э.Д. Медицинская генетика. Ростов-на-Дону. «Феникс». 2007.

7. Генетика и наследственность: Сб. статей: Г. 34: Пер. с фр., М., 1987.

8. Гершензон С.М. Основы современной генетики. Киев, 1983.

9. Дубинин Н.П. Новое в современной генетике. М., 1986.

10. Заяц Р.Г., Рачковская И.В. Основы общей и медицинской генетики. Минск, «Вышэйшая школа», 2003

11. Каминская Э.А. Общая генетика. Мн., 1992.

12. Картель Н.А., Макеева Е.Н., Мезенко А.М. Генетика. Энциклопедический словарь. Мн., «Тэхналогія», 1999.

13. Козлова С.И., Семанова Е., Демикова Н.С., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы множественных врожденных пороков развития. М., 1983.

14. Корочкин Л.И., Михайлов А.Т. Введение в нейрогенетику. М., «Наука», 2000.

15. Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных врожденных пороков развития. М., 1983.

16. Ленц В. Медицинская генетика. М., 1984.

17. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман–Кадошников П.Б. Генетика для врачей. М., 1987.

18. Мак–Кьюсик М. Генетика человека. М., 1967.

19. Маринчева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных болезнях. М., 1989.

20. Мастюкова Е.М., Московкина А.Г. Основы генетики. Клинико-генетические основы коррекционной педагогики и социальной психологии. М., 2001.

21. Наследственные синдромы множественных врожденных пороков развития / С.И. Козлова, Е. Семанова, Н.С. Демикова, О.Е. Блинникова. М., 1983.

22. Приходченко Н.Н., Шкурат Т.П. Основы генетики человека. Ростов на Дону, 1997.

23. Равич-Щербо И.В., Марютина Т.М., Григоренко Е.М. Психогенетика. М., 2001.

24. Современные подходы к болезни Дауна / Под ред. Дэвида Лейна и Бриайна Стрэтфорда / МС., 1991.

25. Тератология человека. Руководство / Под ред. Г.И. Лазюка. М., 1991.

26. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3-х томах. М., 1990.

27. Шевченко В.А., Топорнина Н.А., Стволинская Н.С. Генетика человека. М., 2004.