Кислородсодержащие гетероциклы. Производные фурана - амиодарон, гризеофульвин, фурацилин, фурадонин, фурагин, фуразолидон

1 лекция по фармхимии 4 курс, 7 семестр доцент Чупак В. В.

Кислородсодержащие гетероциклы. Производные фурана - амиодарон, гризеофульвин, фурацилин, фурадонин, фурагин, фуразолидон.

 

Общая характеристика гетероциклических соединений

Циклы таких соединений содержат в своём составе кроме углерода так называемые гетероатомы – кислород, азот или серу ( возможно присутствие и других гетероатомов ). Соединения такого рода широко представлены в природе и используются в медицине. На основе таких гетероциклов синтезированы многие лекарственные препараты, количество которых растёт с каждым годом. Строение их разнообразно. Их классифицируют по общему количеству атомов в цикле, по природе гетероатомов, и по их количеству в цикле.

По числу всех атомов в цикле их делят на трёх-, четырёх-, пяти-, шести- и семичленные. По характеру гетероатома – на содержащие кислород, серу и азот. Их также можно классифицировать на содержащие один, два или три гетероатома. При этом по своей природе гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, известно много природных и синтетических соединений, которые являются конденсированными системами гетероциклов с гетероциклами или с ароматическими циклами на основе атома углерода. Наличие гетероатома в цикле ведёт к изменению его свойств – такие соединения более лабильны и реакционноспособны, что может быть усилено наличием различных заместителей и ведёт к таутомеризации. Получают гетероциклические соединения как из природного сырья ( каменноугольная смола ), так и синтетически.

Производные фурана

На настоящий момент продолжают оставаться востребованными в медицинской практике некоторые производные 5-нитрофурана, большое количество которых было синтезировано в АН Латвийской ССР в пятидесятые годы XX века.

Имеются групповые и индивидуальные реакции подлинности. Групповые – это реакция с растворами щелочи, при этом образуется окрашенная ацисоль. Характер окраски зависит от строения заместителя в положении 2. Другая групповая реакция – это выделение аммиака после воздействия щелочных растворов с цинковой пылью при нагревании:

Специфические реакции связаны со способностью препаратов группы образовывать окрашенные комплексы с солями тяжёлых металлов. Также препараты можно отличить по окраске при взаимодействии спиртового раствора гидроксида калия в смеси с ацетоном. Из методов количественного определения используется фотоколориметрия, базирующаяся на реакции образования окрашенной ацисоли. Для препаратов, имеющих в своём составе гидразиновую группировку, способную к окислению, рекомендуется йодометрия.

 

Furacilinum ( Nitrofural ). Фурацилин ( Нитрофурал )фармакопейный препарат

5-Нитрофурфурола семикарбазон

Получение: из фурфурола в несколько стадий. Последняя стадия у препаратов группы различна:

 

В данном случае последнюю стадию реакции проводят с гидрохлоридом семикарбазида:

Описание: жёлтый или зеленовато-жёлтый мелкокристаллический порошок без запаха, горького вкуса.

Растворимость: очень мало растворим в воде, мало растворим в этаноле, практически нерастворим в эфире, растворим в щелочах.

Подлинность: по ГФX 0,01 г препарата растворяют в смеси 5 мл воды и 5 мл раствора гидроксида натрия; появляется оранжево-красное окрашивание ( образуется ацисоль ):

При нагревании полученного раствора выделяется аммиак, обнаруживаемый по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумажки при внесении в пары кипящей жидкости ( разрыв фуранового цикла ):

 

Препарат даёт все групповые реакции. Предложена нефармакопейная реакция для отличия от других препаратов группы – взаимодействие с резорцином в среде хлороводородной кислоты; при нагревании реакционной смеси с последующим подщелачиванием наблюдается флуоресценция. Для отличия от других производных 5-нитрофурана используется реактив – спиртовый раствор гидроксида калия с ацетоном. Препарат даёт тёмно-красное окрашивание.

По ФС подлинность устанавливается по ИК-спектру после прессования с калия бромидом. Снятый спектр должен полностью совпадать со спектром ГСО. Также можно использовать УФ-спектры препарата в смеси ДМФА-вода (1:50). Максимум поглощения в этом случае находится при 260 и 375 нм, а минимум при 306 нм.

Допустимые примеси: по ГФX допустимы хлориды, сульфаты, тяжёлые металлы и мышьяк в пределах эталона.

Недопустимая примесь: семикарбазид. Определяется по реакции с реактивом Фелинга.

По ФС определение на чистоту проводят методом ТСХ на пластинках “Силуфол УФ-254” восходящей хроматографией в различных системах растворителей. Проявителем служит УФ-свет с длиной волны 254 нм или фенилгидразина гидрохлорид. Сравнение проводят с веществами-свидетелями. Количество примесей не должно превышать 0,4%-1%.

Имеется нефармакопейная общая реакция на фурацилин, фурадонин и фуразолидон с 2,4-динитрофенилгидразином в среде ДМФА. При кипячении выпадает 2,4-динитрофенилгидразон препарата, имеющий определённую температуру плавления.

Количественное определение: по ГФX – йодометрически. В раствор добавляют хлорид натрия для улучшения растворимости и смесь подогревают. Происходит окисление препарата образовавшимся в щелочной среде гипойодитом:

I₂ + 2NaOH à NaI + NaIO + H₂O

После окончания процесса окисления препарата раствор подкисляют и выделившийся избыток йода титруют тиосульфатом натрия ( индикатор – крахмал ):

Параллельно проводят контрольный опыт.

Возможно спектрофотометрическое определение препарата при длине волны 375 нм в сравнении со стандартным образцом фурацилина.

Хранение: список Б; в хорошо укупоренных банках тёмного стекла, в прохладном, защищённом от света месте.

Применение: антибактериальное средство; для обработки гнойных ран, для полоскания горла при ангине, иногда при бактериальной дизентерии.

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0,1 г для приёма внутрь и по 0,02 г для приготовления растворов для наружного применения.

 

Furadoninum ( Nitrofurantoin ). Фурадонин ( Нитрофурантоин ) фармакопейный препарат

N^/-( 5^/-Нитро-2^/-фурфурилиден )-1-аминогидантоин

Получение: по общей схеме синтеза препаратов группы. На последней стадии происходит конденсация с 1-аминогидантоином:

Описание: жёлтый или зеленовато-жёлтый мелкокристаллический порошок без запаха, горького вкуса.

Растворимость: очень мало растворим в воде и этаноле, мало растворим в ацетоне.

Подлинность: по ГФX 1) 0,01 г препарата растворяют в смеси 5 мл воды и 5 мл раствора 30% гидроксида натрия; появляется тёмно-красное окрашивание ( образуется ацисоль ) – реакция протекает как у препарата фурацилин:

 

2) препарат растворяют в предварительно перегнанном ДМФА, появляется жёлтое окрашивание, которое превращается в коричнево-жёлтое от прибавления двух капель 1 N раствора гидроксида калия в 50% спирте.

Нефармакопейно препарат даёт обе групповые реакции, взаимодействует с солями тяжёлых металлов с образованием нерастворимых комплексов. Для отличия от других производных 5-нитрофурана используется реактив – спиртовый раствор гидроксида калия с ацетоном. Препарат даёт зеленовато-жёлтое окрашивание с последующим выпадением бурого осадка.

По ФС подлинность устанавливается по ИК-спектру после прессования с калия бромидом. Снятый спектр должен полностью совпадать со спектром ГСО. Также подлинность может быть установлена по УФ-спектру препарата, после его растворения в смеси ДМФА-вода в области 240-450 нм. Максимумы наблюдается при 266 и 367 нм.

Допустимые примеси: по ГФX допустимы хлориды, сульфаты, тяжёлые металлы и мышьяк в пределах эталона.

По ФС определение на чистоту проводят методом ТСХ на пластинках “Силуфол УФ-254” восходящей хроматографией в различных системах растворителей. Проявителем служит УФ-свет с длиной волны 254 нм или фенилгидразина гидрохлорид. Сравнение проводят с веществами-свидетелями. Количество примесей не должно превышать 0,4%-1%.

Количественное определение: по ГФX – фотоэлектроколориметрически ( стр. 322 ) на основе реакции образования окрашенной ацисоли. Содержание в процентах вычисляют по формуле:

D х 100 х 100

X=--------------------------- , где

E^1%_1см х а х 0,6

D – оптическая плотность испытуемого раствора;

E^1%_1см - удельный показатель поглощения стандартного образца фурадонина, определённый в тех же условиях;

а – навеска препарата в граммах. Кювета с толщиной рабочего слоя 1 см, фиолетовый светофильтр.

По ФС препарат, проявляющий слабые кислотные свойства за счёт кето-енольной и лактим-лактамной таутомерии в гидантоиновом фрагменте, количественно определяют методом неводного титрования в среде ДМФА ( который усиливает кислотные свойства, принимая протон ). Титрант – 0,1 М раствор метилата натрия, индикатор – тимоловый синий.

Содержание препарата в пересчёте на сухое вещество должно быть не менее 98,0% и не более 102,0%.

Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Применение: антибактериальное средство; в урологической практике.

Форма выпуска: порошок и таблетки по 0,01 и 0,05 г.

 

Furazolidonum ( Furazolidone ). Фуразолидонфармакопейный препарат

N-( 5-нитро-2-фурфурилиден )-3-аминооксазолидон-2

Получение: в последней стадии конденсируют с 3-амино-1,3-оксазолидоном-2:

Описание: жёлтый или зеленовато-жёлтый порошок без запаха, слабо горького вкуса.

Растворимость: практически нерастворим в воде и эфире, очень мало растворим в 95% спирте.

Подлинность: по ГФX 1) 0,05 г смешивают с 20 мл воды и 5 мл 30% раствора гидроксида натрия и нагревают; появляется бурое окрашивание:

2) препарат растворяют в предварительно перегнанном ДМФА, появляется жёлтое окрашивание, которое превращается в фиолетовое от прибавления двух капель 1 N раствора гидроксида калия в 50% спирте, но на смоченных этим раствором стенках пробирки окраска раствора синяя. 1 мл фиолетового раствора разбавляют до 10 мл; появляется жёлтое окрашивание. После прибавления двух капель 1 N раствора гидроксида калия в 50% спирте цвет раствора не меняется.

Нефармакопейно препарат даёт обе групповые реакции, взаимодействует с солями тяжёлых металлов с образованием нерастворимых комплексов. Для отличия от других производных 5-нитрофурана используется реактив – спиртовый раствор гидроксида калия с ацетоном. Постепенно появляется красное окрашивание, переходящее в бурое.

По ФС подлинность устанавливается по ИК-спектру после прессования с калия бромидом. Снятый спектр должен полностью совпадать со спектром ГСО. Также подлинность может быть установлена по УФ-спектру препарата, после его растворения в смеси ДМФА-вода в области 240-450 нм. Максимумы наблюдается при 260 и 367 нм.

Допустимые примеси: по ГФX допустимы хлориды, сульфаты, тяжёлые металлы и мышьяк в пределах эталона.

По ФС определение на чистоту проводят методом ТСХ на пластинках “Силуфол УФ-254” восходящей хроматографией в различных системах растворителей. Проявителем служит УФ-свет с длиной волны 254 нм или фенилгидразина гидрохлорид. Сравнение проводят с веществами-свидетелями. Количество примесей не должно превышать 0,4%-1%.

Количественное определение: по ГФX – фотоэлектроколориметрически ( стр. 324 ) на основе реакции образования окрашенной ацисоли в среде ДМФА. Кювета с толщиной рабочего слоя 0,5 см ( см. в формуле 0,5 ), фиолетовый светофильтр. Содержание в процентах вычисляют по формуле:

D х 50 х 100

X=---------------------------------- , где

E^1%_1см х а х 0,6 х 0,5

D – оптическая плотность испытуемого раствора;

E^1%_1см - удельный показатель поглощения стандартного образца фуразолидона, определённый в тех же условиях;

а – навеска препарата в граммах.

Содержание препарата в пересчёте на сухое вещество должно быть не менее 98,0% и не более 102,0%.

Возможно спектрофотометрическое определение препарата при длине волны 367 нм при растворении в системе растворителей ДМФА-вода (1-50) в сравнении со стандартным образцом фуразолидона.

Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение: антибактериальное средство; эффективен против кишечных инфекций – дизентерия, брюшной тиф и паратиф.

Форма выпуска: таблетки по 0,05 г.

 

Furaginum ( Furazidin ). Фурагин ( Фуразидин ) нефармакопейный препарат

1-[3-( 5-нитро-2-фурил )-аллилиденамино]-гидантоин

Описание: порошок жёлтого или оранжевого цвета без запаха.

Растворимость: очень мало растворим в воде и этаноле, мало растворим в ДМФА, мало растворим в ацетоне.

Подлинность: препарат даёт обе групповые реакции ( при нагревании с 30% щелочью образуется коричневое окрашивание ), взаимодействует с солями тяжёлых металлов с образованием нерастворимых окрашенных комплексов. Для отличия от других производных 5-нитрофурана используется реактив – спиртовый раствор гидроксида калия с ацетоном – с препаратом раствор приобретает красное окрашивание, затем выпадает объёмный красный осадок. Подлинность может быть установлена по УФ-спектру препарата, после его растворения в смеси ДМФА-вода в области 240-450 нм. Максимумы наблюдается при 292 и 396 нм. По ФС подлинность устанавливается по ИК-спектру после прессования с калия бромидом. Снятый спектр должен полностью совпадать со спектром ГСО.

Чистота: По ФС определение на чистоту проводят методом ТСХ на пластинках “Силуфол УФ-254” восходящей хроматографией в различных системах растворителей. Проявителем служит УФ-свет с длиной волны 254 нм или фенилгидразина гидрохлорид. Сравнение проводят с веществами-свидетелями. Количество примесей не должно превышать 0,4%-1%.

Количественное определение: по ФС спектрофотометрическое определение препарата при длине волны 396 нм при растворении в системе растворителей ДМФА-вода (1-50) в сравнении со стандартным образцом препарата.

Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение: антибактериальное средство; внутрь при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, местно – для промывания ран, ожогов и свищей; в офтальмологии при кератитах в виде глазных капель.

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0,05 г.

 

Производные бензофурана

Бензофуран представляет собой конденсированную систему из бензола и фурана:

Amiodarone ( Cordaron ). Амиодарон ( Кордарон ) нефармакопейный препарат

[2-бутил-3-бензофуранил]-[4-(2-диэтиламиноэтокси )-3,5-дийодфенил]кетона гидрохлорид

Описание: белый кристаллический порошок.

Растворимость: очень мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, легко растворим в метиленхлориде.

Подлинность: определяется методами ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии, ТСХ и ВЭЖХ. При хроматографировании используют пластинки силикагеля F-254. Также используются цветные реакции. Препарат даёт реакцию на хлорид-ион. В пробирку с амиодароном добавляют концентрированную серную кислоту и бихромат калия, закрывают пробирку фильтровальной бумагой, смоченной раствором дифенилкарбазида в уксусной кислоте, бумага окрасится в фиолетово-красный цвет.

Чистота: йодиды определяют фотоколориметрически при длине волны 420 нм, после добавления к препарату йодата калия, в сравнении со стандартным раствором препарата. Примеси родственных соединений определяют методом ТСХ. Остаточные растворители – ацетон ( не более 0,5% ) и метиленхлорид определяют методом ГЖХ.

Количественное определение: по НД – метод нейтрализации. Навеску растворяют в смеси этанола и 0,01 М раствора хлороводородной кислоты. Титруют гидроксидом натрия, точку эквивалентности устанавливают потенциометрически по потенциометрической кривой, она находится между двумя токами перегиба.

Можно проводить количественное определение методом ВЭЖХ.

Хранение: список Б; в сухом, защищённом отсвета месте, в хорошо укупоренной таре.

Применение: внутрь при стенокардии и нарушении сердечного ритма.

Форма выпуска: таблетки по 0,2 г или ампулы 5% раствора.

 

Griseofulvinum ( Griseofulvin ). Гризеофульвин фармакопейный препарат

7-хлор-2^/,4,6-триметокси-6^/-метилгризен-2^/-дион-3,4^/

Получение: из культуральной жидкости грибка Penicillium nigricans griseofulvum извлекается хлороформом и подвергается очистке в несколько стадий.

Описание: белый наимельчайший кристаллический порошок со слабым специфическим запахом.

Растворимость: практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте, ацетоне, бутилацетате, легко растворим в ДМФА и метиленхлориде.

Подлинность: по ГФX 1) 1 каплю 1% раствора препарата в ацетоне наносят на фильтровальную бумагу и высушивают. При облучении её ртутно-кварцевой лампой наблюдается голубовато-сиреневое свечение; 2) 5 мг препарата растворяют в 1 мл концентрированной серной кислоты и прибавляют 5 мг бихромата калия; раствор окрашивается в тёмно-красный цвет.

По ФС определяется методами ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии, ТСХ и ВЭЖХ. Растворы в этаноле должны иметь максимумы при 231 и 291 нм. При хроматографировании используют пластинки силикагеля F-254.

Чистота: по ГФX – определяют прозрачность и цветность раствора, кислотность, потерю веса при высушивании, испытывают на токсичность.

По ФС методом ВЭЖХ на хроматографе с УФ-детектором устанавливают наличие в препарате специфических примесей. Детектируют при длине волны 291 нм. В сумме примеси не должны превышать 2%.ТакжеФС и ГФX требуют проведения испытаний на дисперсность, ибо от этого зависит активность препарата. Это испытание проводят с помощью окуляр-микрометра.

Количественное определение: по ГФX – спектрофотометрически, растворив в абсолютном спирте, при длине волны 291 нм, используя в расчётах удельный показатель поглощения ( при 291 нм = 686 ). Этот же метод предлагает МФ. Определение можно провести методом ВЭЖХ. Имеются другие методы – фотоколориметрия на основе цветной реакции с солью диазония, люминесцентный метод.

Хранение: список Б; в сухом, защищённом отсвета месте, в хорошо укупоренной таре.

Применение: внутрь или наружно при грибковых заболеваниях.

Форма выпуска: таблетки по 0,125 г внутрь, наружно 2,5% линимент.