Медико-генетичне консультування

Медико-генетичне консультування родин є кінцевим етапом медико-генетичної допомоги населенню, спря­мованим на визначення ризику появи в родині хворо­го зі спадковою патологією, на розробку плану заходів щодо профілактики спадкових порушень в конкретній родині, запобігання народжування хворої дитини, або визначення тактики медичного нагляду за нею та ліку­вання після народження. Під час медико-генетичного консультування лікар-генетик, один або у складі групи висококваліфікованих спеціалістів, повинен пояснити хворому чи його батькам (за їх бажанням) діагноз, тип успадкування, прогноз для життя та здоров'я хво­рого, можливості лікування та попередження патології, ризик появи хворого у тих родинах, кого це цікавить.

Метою медико-генетичного консультування є допо­мога родині в прийнятті правильного рішення щодо подальшого дітонародження або кращого адаптування до життя, коли в родині вже є хворий на спадкову патологію. Успіх медико-генетичного консультування повністю залежить від компетентності, можливостей та моральних якостей лікаря, з одного боку, а з Іншого — від того, наскільки бажаючі одержати консультацію зрозуміли лікаря і з ним погодились. Остаточне рішення — мати дитину, чи не мати (не вагітнити, перервати вагітність, віддати дитину в іншу сім'ю, державну ус­танову або позбутися іншим шляхом) — приймає под­ружжя.

У наш час можливості вибору для родини значно розширені завдяки існуванню репродуктивних техно-

логій, серед яких: штучне запліднення донорською спер­мою, використання донорських яйцеклітин, запліднен­ня в пробірці з подальшим введенням ембріона в по­рожнину матки спеціально підготовленої жінки тощо.

Перед тим як проводити медико-генетичне консуль­тування, лікар-генетик повинен точно встановити діаг­ноз спадкової хвороби, визначити тип успадкування, розібратися в тому, чи конкретний випадок е наслідком нової мутації чи успадкованої. Вирішальне зна­чення має визначення носіїв мутації серед членів родини, встановлення, за якою лінією успадковується мутація (материнською чи батьківською).

Лікар повинен визначити ризик повторення хворо­би в родині, що консультується, тобто встановити ймовірність появи певної спадкової патології у про-банда або його нащадків на основі генетичних законів або емпіричних даних, спеціальних таблиць та комп'ю­терних програм. Це можливо зробити тільки на основі ретельного клініко-генеалогічного обстеження якомога більшої кількості родичів, аналізу результатів генети-ко-лабораторного дослідження в необхідному обсязі, встановлення наявності кровноспоріднених шлюбів у родині. Ризик до 5% оцінюється генетиками як низь­кий і не вважається таким, що вимагає обмеження діто-народжуванності в родині.

Ризик 6 — 20% вважається середнім. У цьому випад­ку при плануванні вагітності необхідно враховувати тяжкість, перебіг конкретної хвороби, інші медичні та соціальні наслідки спадкової патології, можливості її пренатальної діагностики.

Ризик, вищий за 20%, загалом вважається високим (наприклад, за умови АР- або АД-типу захворювання). Якщо відсутня можливість точного виявлення патології пренатальне (УЗД вагітної, цитогенетична та ДНК-діа-гностика плода поки що недостатньо інформативні при цьому захворюванні), дітонародження в родині не ре­комендується. У цьому випадку необхідно шукати інші

шляхи реабілітації репродуктивної функції — мож­ливе всиновлення або застосування одного з видів реп­родукційної технології.

Головним принципом медико-генетичного консульту­вання, виходячи з погляду медичної етики та клятви Гіппократа, є допомога пацієнтові, пробандові. Навіть у разі проведення пренатальної діагностики необхідно розглядати плід як пробанд і враховувати, насамперед, саме його інтереси. Сім'ї та окремим членам родини треба надавати інформацію у простій зрозумілій формі і в обсязі, що цікавить того, хто консультується. Якщо сім'я про щось не питає, то така інформація буде для неї зай­вою і може призвести до небажаних соціальних усклад­нень. До таких питань відносяться (серед багатьох інших): «Чи хвороба летальна?», «Хто винен?», «Хто з нас носій мутації?». Лікар-генетик для себе повинен мати відповідь на всі можливі питання, але не давати хворо¹ му тих знань, які він не бажає мати.

Розрахунок ризику для членів родин з моногенною патологією відрізняється від того, який проводиться при мультифакторіальних хворобах. Насамперед консуль­тації потребують сім'ї, в яких генотипи батьків відомі або передбачаються з великою ймовірністю.

Якщо моногенна хвороба зустрічається серед членів сім'ї, тобто успадковується, то ризик вираховується відповідно до законів Менделя та типу успадкування. У такому випадку вважається, що пенетрантність цієї мутації повна, а експресивність — достатня.

У випадку нової аутосомно-домінантної мутації у пробанда ризик для його сибсів дорівнює популяцій­ному. Але висновок генетика про те, що мутація нова, може бути хибним, якщо не встановлене біологічне батьківство.

У випадку аутосомно-домінантного типу успадку­вання сибси вважаються генетичне здоровими, якщо вони не захворіли після досягнення віку прояву хво­роби. Тому їх діти будуть здоровими фенотипово та

генотипово. Хворий, що має домінантну мутацію в го­мозиготному складі, передає її всім своїм дітям, а той, що гетерозиготний, у шлюбі зі здоровим може мати тільки 50% хворих нащадків. ДНК-діагностика дозво­ляє у кожного обстеженого пробанда визначити на­явність чи відсутність мутації, що значно спрощує ме-дико-генетичне консультування.

Ускладнює медико-генетичне консультування родин з аутосомно-домінантною патологією неповна пенет-рантність та експресивність синдрому. Щоб це встано­вити, необхідно провести повне цілеспрямоване (по­шук окремих клінічних чи лабораторних ознак цього синдрому) обстеження якомога більшої кількості ро­дичів, переглянути сімейний фотоальбом і т. ін.

При аутосомно-рецесивній патології успадкування виглядає як «горизонтальний родовід», тобто хворі зу­стрічаються в одному поколінні — у гетерозиготних, фенотипово здорових батьків народжується 25% хво­рих, гомозиготних дітей. Наявність в родині кровно-споріднених шлюбів підвищує ризик проявлення ауто-сомно-рецесивної патології. Ймовірність кровного спо­ріднення підвищується відповідно до зменшення гене­тичної відстані між батьками (з одного села, району, області, однієї чи різних національностей). Усі ці дані збирає та оцінює генетик, користуючись відповідними таблицями, він визначає генетичний ризик, враховуючі коефіцієнт інбридингу.

Х-зчеплена рецесивна патологія успадковується від діда через фенотипово здорову матір (яка є гетерозиготним носієм мутації) до онука. 50% онучок будуть носіями цієї мутації, а 50% онуків — хворими. Жінки можуть хворі­ти на цю патологію тільки тоді, коли отримують мутацію і від батька (хворого), і від матері (носія) і будуть мати обидві Х-хромосоми з відповідною ізолокусною мутацієй. В переважній більшості це трапляється у випадках кров­ної спорідненості батьків хворої жінки.

Розрахунок генетичного ризику може бути значно складнішим, особливо коли не встановлені генотипи

батьків і є необхідним використання відповідних мате-матичних обчислень, що засновані на теорії ймовірності. Якщо генотипи батьків відомі, на величину ризику появи спадкової хвороби у дитини не впливає кіль­кість народжених здорових дітей (у разі АР-патології), або синів (у разі ХР-захворювання). Але якщо геноти­пи батьків невідомі, то ризик ХР-патології для наступ­ного сина знижується залежно від того, скільки попе­редньо народилося здорових синів при відсутності в сім'ї хворого сибса. Це пов'язано з тим, що народження у жінки тільки здорових синів зменшує ймовірність її носійства мутантної Х-хромосоми.

Принципи та формули розрахунку генетичного ризику в складних ситуаціях наведені у відповідних монографіях, таблицях, комп'ютеризованих програмах. Ними і користуються лікарі-генетики. Особливо важ­ко встановити ризик за наявності в родині однієї ди­тини (спорадичний випадок), хворої на гетерогенну спадкову патологію (описані різні типи успадкування, різні мутантні гени). При цьому необхідно враховува­ти всі можливі ситуації, визначати загальну ймовірність як добуток від множення апріорної ймовірності та по­вторного ризику, а потім додавати одержані величини.

При хромосомних хворобах в родині визначення ризику повторного народження ураженої дитини про­водиться в трьох випадках: 1) повторення анеуплоїдії, якщо каріотипи батьків нормальні; при цьому врахо­вується розповсюдження певної анеуплоїдії в популяції та вік матері; 2) в одного з батьків пробанда має місце мозаїцизм лімфоцитів периферійної крові. У цьому ви­падку ризик для сибсів визначається за формулою: (X/ (2 - X)) • К, де X — частка ушкодженого клону, К — коефіцієнт зниження життєздатності незбалансованих зигот (для синдрому Дауна К=0,5); 3) визначення ри­зику при носійстві членами родини певної структур­ної аномалії хромосом. У такій ситуації результати ци-тогенетичного обстеження батьків дозволяють теоретично

визначити відносну кількість аномальних гамет та зи­гот. Практично ж ризик буде нижчим в зв'язку з селек­тивною перевагою нормальних гамет та зигот в ембріоге­незі. При носійстві перебудови хромосом матір'ю ризик вище (дозріває тільки 1 яйцеклітина і немає вибору), ніж у випадку носійства аномалії батьком. За умови найбільш розповсюджених транслокацій і материнсько­го носійства ризик складає 10%, а у разі носійства бать­ком — 2%. При носійстві батьками центричної транс-локації гомологічних хромосом, наприклад t(21q21q), і теоретично, і фактично неможливе утворення нормаль­них гамет та зигот (будуть трисомії або нулісомії). У цьому випадку ризик для нащадків — 100-відсотковий.

Розрахунок емпіричного ризику при хромосомних хворобах визначають, користуючись відповідними таб­лицями (С.І.Козлова та співавт., 1996).

Таблиці емпіричного ризику використовують також у разі медико-генетичного консультування родин з муль-тифакторіальною патологією. Пропонуються комп'ютерні програми для розрахунку ризику при атеросклерозі, цукровому діабеті та інших мультифакторіальних зах­ворюваннях, які враховують як клінічні, так і лабора­торні дані. Значно розширили можливості медико-гене­тичного консультування методи ДНК-діагностики: ПДРФ — за зчепленням мутації з певним маркером та ПЛР — пряме виявлення мутації в генотипі обстежено­го. У цих випадках медико-генетичне консультування закінчиться не встановленням ризику, а діагностикою характеру генетичного ушкодження (здоровий, носій, хворий, гомозигота, гетерозигота) у обстеженої людини.

Сучасні можливості медико-генетичного консульту­вання з використанням результатів ДНК-діагностикй, молекулярної цитогенетики тощо дозволяють значно точніше встановити ризик виникнення хвороби. Але треба нагадати ще раз: хворому можна нада­вати тільку ту інформацію, про яку він запитує.