АНОМАЛІЇ ТА ДЕФЕКТИ РОЗВИТКУ

Значні генетичні дефекти геномної природи над­звичайно сильно порушують процес ембріонального розвитку і найчастіше виявляються летальними. Збіль­шення кількості хромосом, кратне гаплоїдному набору (різні види поліплоїдії), знаходять здебільшого в ма­теріалі спонтанних абортів. У науковій літературі опи­сані поодинокі випадки народження мертвих або ран­ньої постнатальної смерті дітей з триплоїдією, тобто коли кількість хромосом — 69 замість 46. На ранніх стадіях

ембріонального розвитку летальні також аномалії кількості окремих хромосом — моносомія та трисомія.

Завершити ембріональний розвиток і народитися жи­вими (у разі геномного рівня ушкодження) можуть діти зі зміненою кількістю статевих хромосом — синдром Шерешевського —Тернера (45, ХО); полісемія X (47,XXX; 48ДХХХ і подібні), синдром Клайнфельтера (47, XXY; 48, XXYY; 48, XXXY тощо), трисомний варі­ант хвороби Дауна (47, XX (XY) + 21).

Синдром Шерешевського—Тернера і хвороба Дау­на проявляються вже у ранньому дитинстві характер­ним набором численних вад розвитку. Синдром Клайн­фельтера найчастіше діагностують у пубертатний пері­од, а полісемію X виявляють здебільшого випадково, і на фенотипі жінок вона позначається далеко не завж­ди. Зміну кількості хромосом довго вважали новим процесом — наслідком випадкового порушення мейо­зу в одного з батьків. Такі випадки використовували для моніторингу за темпом мутаційного процесу. Про­те є дані, що підтверджують успадкованість факторів, котрі зумовлюють нерозходження хромосом у мейозі. Можлива роль транспозонів (у тому числі інтегрова­них у генотип клітин людини вірусних ДНК) як та­ких, що спричинюють негомологічну кон'югацію, яка призводить до анеуштоїдії (порушення кількості хро­мосом, некратної гаплоїдному набору) у плода. Серед регулярних трисомій, котрі проявляються від народ­ження, слід зазначити синдром Едвардса (47,XX (XY) +18), синдром Патау (47,XX (XY)+13), трисомію за хро­мосомою 8 (47,XX (XY) +8).

До хромосомних хвороб, зумовлених порушенням структури хромосом, належать численні природжені вади розвитку, оскільки ця патологія також пов'язана з великими дефектами генетичного апарату, його пе­ребудовами. Перевести деякі вади до цієї групи хво­роб з групи синдромів із нез'ясованою етіологією дало

змогу вдосконалити методи цитогенетичного обстежен­ня. На цей час описані синдроми цілковитої трисомії за групами G, Е, Д, часткової трисомії та часткової мо-носомії за всіма хромосомами людини. Для них харак­терні аномалії розвитку черепа, кінцівок, дефекти роз­витку очей, вух, твердого і м'якого піднебень, часто — заяча губа, відставання в розумовому й фізичному роз­витку, недоношеність і гіпотрофія при народженні. Поєднання названих аномалій характерні для різних синдромів. Зазначена патологія, що наявна в дитини від перших хвилин життя, а за допомогою пренатальної діагностики реєструється навіть у плода, є показанням до цитогенетичного обстеження. Серед хромосомних аберацій найвідоміші такі: синдром крику кицьки (46, 5р-) та синдром Вольфа —Хіршхорна (46, 4р-). Синд­роми котяче око (46, +22q або 47,+ der 22) та Праде-ра —Віллі (46, 15q-) також, за останніми даними, є хро­мосомною патологією, в етіології якої має значення ге-номний імпринтинг (розділ «Хвороби геномного імпри-тингу»).

Патологія розвитку дитини може мати моно- та полігенну природу. Множинні вади розвитку, успад­ковувані за АД-типом, наводимо нижче.

Ахондроплазія — карликовість (у зв'язку з укоро­ченням кінцівок) з великим черепом і характерними рентгенологічними ознаками у вигляді вкорочення основи черепа, зменшення потиличного отвору, укоро­чення та потовщення трубчастих кісток.

Синдром Трічера —Коллінза —Франческетті (манди-булофаціальний дизостоз) характеризується антимон-голоїдним розрізом очей, колобомою, гіпоплазією верх­ньої та нижньої щелеп, частковою відсутністю вій на нижній повіці, диспластичними вухами, іноді відсутні­стю зовнішніх слухових ходів, глухотою, щілиною верх­нього піднебіння. Тип успадкування — аутосомно-домі-нантний з варіювальною експресивністю.

Синдром Фрімана —Шелдона (обличчя людини, яка свистить) також у більшості випадків успадковується за аутосомно-домінантним типом і відзначається бле-фарофімозом, косоокістю, довгим фільтром (збільшен­ням відстані між носом і верхньою губою), маленьким ротом з підібраними губами, камптодактилією, клишо­ногістю.

За аутосомно-домінантним типом успадковується і синдром Крузона, що проявляється гіпертелоризмом, екзофтальмом, розхідною косоокістю, формою носа «дзьоб папуги», короткою верхньою губою, гіпоплазією верхньої щелепи й прогнатизмом нижньої. Іноді відзна­чається синдактилія, катаракта, застійний сосок зоро­вого нерва, атрофія зорових нервів. Гострота зору зви­чайно знижується в перші роки життя, потім стабілі­зується. Нерідко трапляються щілина піднебіння, вади серця.

Синдром Рубінштейна — Тейбі (синдром широких перших пальців) проявляється симптомокомплексом: затримка росту, розумова відсталість, розширені кінцеві фаланги перших пальців рук та ступнів, черепно-лицьо­ві дизморфії, гримаса, що нагадує усмішку, крипторхізм, вади розвитку мозку та внутрішніх органів.

Можливим є різний тип успадкування як АР, так і АД з неповною пенетрантністю і експресивністю (рис. 8, 10).

Синдром Опітца (типи І та II) характеризується гіпертелоризмом, щілинами обличчя, вадами розвитку вух, серця; у чоловіків — гіпоспадією, крипторхізмом, паховими грижами.

Синдром Поланда — однобічний дефект великого грудного м'яза з відсутністю соска і дефектами ребер на тому самому боці, а також синдактилія.

Полікістоз нирок (дорослий тип) частіше прояв­ляється після ЗО років. Відзначаються біль у животі, двобічне збільшення нирок, протеїнурія, гематурія. У 50 — 60% хворих спостерігаються артеріальна гіпертен-

 

Рис. 10. Синдром Рубінштейна — Тейбі (пробанд 0.2 у родоводі, що на рис. 8). Дівчинка К., 12 років:

а — антимонголоїдний розріз очей, гіпоплазія крил носа, загнутий донизу кінчик носа, гримаса, що нагадує посмішку;

б — широкі кінцеві фаланги пальців рук; . в — широкі кінцеві фаланги першого пальця ніг

зія, прогресуюча ниркова недостатність. Інколи це зах­ворювання виявляють у дітей віком до 10 років.

Синдром Ван дер Вуда окреслений такими ознака­ми, як щілина губи або піднебіння, ямки на слизовій оболонці нижньої губи.

Синдром Аарськога в осіб чоловічої статі проявляєть­ся коротким тулубом, круглим обличчям, гіпертелориз-мом, брахідактилією, шалеподібною калиткою. Вторинні статеві ознаки розвиваються нормально. У жінок відзна­чаються стерті риси захворювання, у зв'язку з чим нині припускають ХД-тип успадкування цієї патології (жінки-гетерозиготи).

ХД-тип успадкування характерний для синдрому Айкарді, якому властиві одностороння мікроцефалія, асиметричне обличчя, низько розташовані вуха, судо­ми, специфічна хоріоретинопатія. Шляхом патоморфо-логічного дослідження виявляють агенезію мозоляс­того тіла.

Серед синдромів чисельних вад розвитку, успадко­вуваних, за припущенням, аутосомно-рецесивно, необхід­но згадати такі.

Синдром Боуена — характеризується черепно-ли­цьовими й скелетними аномаліями, вродженою глау­комою, вадами серця, відсутністю утворення жиру, аге­незією мозолястого тіла, смертю в ранньому віці.

Синдром Сміта —Лемлі —Опітца проявляється гіпотрофією при народженні, мікроцефалією, птозом, епікантом, косоокістю, вивернутими назовні ніздрями, мікрогнатієго, синдактилією, полідактилією, вадами серця, аномаліями нирок і легенів, пілоростенозом, розумовою відсталістю. Нині причиною цього синдро­му вважається мутація в одному з генів, порушення функції якого- пов'язане з обміном холестеролу (ме­таболічна хвороба).

Синдром Гольденгара, якому властива окуло-аури-куло-вертебральна дисплазія, що проявляється від мо­менту народження однобічною гіпоплазією обличчя, ліпо-дермоїдами очей, колобомою верхніх повік, аномалія­ми вушних раковин і хребта.

Синдром Жена характеризується асфіксичною дист­рофією грудної клітки, зміненою кількістю ребер, відста­ванням у рості, укороченням кінцівок, нирковою недо­статністю, природженою вадою серця.

Мозково-очне-лицево-скелетний синдром прояв­ляється різкою пренатальною гіпоплазією, мікроцефа­лією, мікрофтальмією, кіфосколіозом, флексорними контрактурами суглобів.

ХР-тип успадкування властивий стенозу сільвієво-го водопроводу, що супроводжується гідроцефалією та

відповідними клінічними симптомами. До синдромів множинних вад розвитку такого типу зарахований і синдром Ленца, що проявляється мікрофтальмією, ано­малією пальців, мікроцефалією, деформацією вушних ра­ковин, астенічною ті лобу добою. Успадкування синдро­му — Х-зчеплене рецесивне; гетерозиготні жінки ма­ють мінімальні ознаки патології у вигляді вузького обличчя, дефектів зубів і рудиментарної полісиндак-тилії.

Спорадичні випадки множинних вад розвитку на­лежать до патології, пов'язаної з новими мутаціями, оскільки їх успадкування простежити не вдається у зв'язку із значною летальністю. До таких вроджених вад зараховують комплекси амніотичних деформацій (Адам-комплекс, або вроджені ампутації), асоціацію вад VATER: V (vertebrae) — дефекти хребта, A (anal atresia) — неперфорований анус, ТЕ (tracheo-esophageal) — трахеостравоходові фістули, R (radial and renal) — дисплазії променевої кістки й вади нирок. Спорадично трапляється також синдром Кор-нелії де Ланге (мікроцефалія, гіпертрихоз, довгі заг­нуті вії, брови, що зрослися, довгий фільтр, вивернуті назовні ніздрі, відставання в розумовому і фізично­му розвитку, вади внутрішніх органів). У деяких випадках при цьому синдромі описана структурна перебудова хромосоми 3. Можливо, синдром Корнелії де Ланге теж буде включений у групу хромосомних аномалій.

Як спорадичні явища спостерігаються деякі АД-син-дроми (нові мутації), наприклад, ахондроплазія (80% — поодинокі випадки у родині). Ймовірно, що цей відсоток зменшиться, якщо в кожному випадку буде визначатися біологічний батько хворої дитини.

Полігенне мультифакторне успадкування описане для синдрому Поланда (разом з АД-успадкуванням у деяких родинах); при аненцефалії, що супроводжується

гіпоплазією наднирникових залоз і нейрогіпофіза; при атрезії піхви у жінок з нормальним каріотипом (46,ХХ).

Множинні природжені вади розвитку слід відрізня­ти від аномаладів — комплексів вад, котрі виникають у зв'язку із вторинним проявом головного ураження — первинного дефекту певної тканини або органу, що у процесі ембріонального розвитку спричинює формування решти вад.

У міжнародній програмі моніторингу за вродже­ними вадами розвитку в теперішній час відсутній по­казник множинних вад розвитку, бо сучасні, методи дослідження дають можливість ставити діагноз пев­ного синдрому з визначенням хромосомного чи ген­ного дефектів та типу успадкування у кожному роз­глянутому випадку.

Спадкові вади розвитку мутаційної природи необ­хідно розрізняти з наслідками тератогенезу, подовже­ними модифікаціями, що не успадковуються і не пере­даються наступним поколінням.

Природжені вади розвитку окремих органів і сис­тем належать до складу синдромів або успадковують­ся самостійно за одним із зазначених типів: АД, ХД, АР, ХР і полігенно. Причиною генетично зумовлених численних природжених вад розвитку і природжених вад окремих органів і систем вважається система Homeobox генів, що їх мутації ведуть до певного пору­шення ембріогенезу. У наш час ця система всебічно вивчається з метою розробки ефективних методів діаг­ностики даної патології.

Лікування аномалій та дефектів розвитку — хірур­гічне. Воно дуже ефективне. Деякі дефекти (наприк­лад, діафрагмальна грижа) можна усунути ще в прена­тальний період. Частота виявлення і реєстрації вад роз­витку значною мірою залежить від кваліфікації медич­них працівників, використовуваних форм статистичне-

го обліку і звітності. Саме повнота реєстрації природ­жених вад розвитку, а не генетичні ефекти забруднен­ня навколишнього середовища, пояснює різницю їх ча­стоти в різних країнах. Так, частота такої патології на 1000 новонароджених становить: в Угорщині близько 60, у США — 90, а в Україні, за нашими даними, цей показник впродовж 20 років був наближений до 50 із незначними коливаннями по роках.